阿托伐他汀对急性脑出血患者的脑保护作用

阿托伐他汀对急性脑出血患者的脑保护作用
李程;李杰;刘孝芬;游忠岚;李荣军
【摘要】Objective To observe the effects of atorvastatin on serum C - reactive protein( CRP ),interleukin - 1 β( IL - 1 β ),tumor necrosis factor -
α( TNF - α ), nitric oxide( NO ), superoxide dismutase( SOD )and malondialdehyde( MDA )levels in patients with acute cerebral hemorrhage( ACH ),and to explore the cerebral protective roles of atorvastatin in these patients. Methods All of 51 patients with ACH received conventional therapies. Among them, 27 cases additionally treated with atorvastatin were served as atorvastatin group,and the other 24 cases were served as conventional therapy group. Serum CRP,IL -
1β ,TNF - α,NO,MDA contents and SOD activity in the two groups were assayed 5,10,15 and 20 d after treatment. Meanwhile,the National Institute of Health Stroke Scale( NIHSS )score of each patient was evaluated and compared. Results 5 and 10 d after treatment,serum CRP,IL - 1 β,TNF - α,NO and MDA contents were lower( P ＜ 0.05 ), and SOD activity was higher( P ＜ 0.05 )in atorvastatin group than those in conventional therapy group. 15 and 20 d after treatment, there were no significant differences in above indexes between the two groups( P ＞ 0.05 ).The NIHSS score in atorvastatin group was lower than that in conventional therapy group on day 20 of treatment( P ＜ 0.05 ). Conclusion Atorvastatin can play a cerebral protective role in patients with ACH through inhibiting the inflammatory response and lipid peroxidation.%目的观察阿托伐他汀对急性
脑出血患者血清C-反应蛋白(CRP)、IL-1β、肿瘤坏死因子-α(T NF-α)、一氧化氮(NO)、超氧化物歧化酶(SOD)及丙二醛(MDA)水平的影响,探讨阿托伐他汀对急性
脑出血患者的脑保护作用.方法 51例急性脑出血患者均进行常规临床治疗,其中27例在常规治疗基础上,加用阿托伐他汀治疗(阿托伐他汀组),余24例为常规治疗组,
比较两组治疗后5、10、15和20 d时血清CRP、IL-1β、TNF-α、NO、MDA含量及SOD活性,并进行神经功能缺损评分(NIHSS).结果治疗后第5、10 d,阿托伐
他汀组CRP、IL-1β、TNF-α、NO、MDA含量低于常规治疗组(P＜0.05),SOD活性高于常规治疗组(P＜0.05);第15、20 d时,两组患者血清CRP、IL-1β、TNF-α、MDA、NO含量及SOD活性无显著差异(P＞0.05);第20 d时,阿托伐他汀组NIHSS评分低于常规治疗组(P＜0.05).结论阿托伐他汀早期可通过抑制炎症反应
和脂质过氧化反应对急性脑出血起保护作用.
【期刊名称】《西南国防医药》
【年(卷),期】2011(021)003
【总页数】4页(P271-274)
【关键词】急性脑出血;阿托伐他汀;炎性因子;脂质过氧化反应
【作者】李程;李杰;刘孝芬;游忠岚;李荣军
【作者单位】646106,四川,泸县,四川省泸县人民医院;646106,四川,泸县,四川省泸县人民医院;646106,四川,泸县,四川省泸县人民医院;第三军医大学西南医院全军感染病研究所;第三军医大学西南医院全军感染病研究所
【正文语种】中文
【中图分类】R743.34
脑血管疾病严重威胁人类健康，尤其是急性脑出血，是一种发病率和致死率都非常高的疾病〔1〕。

目前认为出血性脑损伤是一个多因素、多机制、多环节的恶性级联过程，自由基反应、炎症发生和细胞凋亡坏死是造成出血性脑损伤的中心环节。

C反应蛋白(CRP)是炎症反应的标志物之一,与多种疾病的严重程度和预后直接关联〔2〕；肿瘤坏死因子 - α(TNF - α)是与急性损伤早期炎症反应最为密切的细胞因子之一〔3〕；NO是氧自由基之一〔4〕，这些因子与急性脑出血损伤均有重要
的关系。

阿托伐他汀是一种强效降胆固醇药物，除具有强力的调节血脂作用外，阿托伐他汀还具有抗炎、抗氧化及抗凝等生物学作用〔5〕。

本研究观察阿托伐他汀对急性脑出血患者血清CRP、IL - 1β、TNF - α、NO、超氧化物歧化酶(SOD)及
丙二醛(MDA)水平的影响，探讨阿托伐他汀对急性脑出血的脑保护作用机制。

1 资料与方法
1.1 病例资料收集2008年1月～2009年12月泸县人民医院住院治疗的急性脑
出血51例，均符合1995年全国第四次脑血管病学术会议关于脑出血的诊断标准〔6〕。

排除标准：已形成脑疝或有中度/深度昏迷；合并严重心、肺、肝、肾疾病；合并血液病、肿瘤及过敏体质。

按患者入院时间编号，采用随机表法分组，将患者分为常规治疗组和阿托伐他汀组。

常规治疗组24例，男15例，女9例，年
龄46～77(63.1±9.1)岁；阿托伐他汀组27例，男16例，女11例，年龄42～
75(62.1±8.8)岁。

两组均按急性脑出血常规内科治疗，其中阿托伐他汀组加用阿托伐他汀。

两组间性别、年龄、出血部位及治疗前神经功能缺损评分等无统计学差异。

1.2 治疗方法观察时间及观察指标 51例入院后均给予脱水、止血、血压、血糖监控、脑细胞活化剂、对症支持治疗。

阿托伐他汀组加用阿托伐他汀片10 mg/d口服治疗。

以患者入院治第5、10、15、20 d为观察点，分别检测患者血清CRP、IL - 1β、TNF - α、NO、MDA含量和SOD活性，同时进行NIHSS评分(治疗前
及治疗后20 d)。

1.3 检测方法分别抽取急性脑出血患者第5、10、15、20 d清晨空腹静脉血，室温放置2 h，2000 r/min离心10 min，提取血清，置于-70 ℃低温冰箱保存，用同一批号试剂，检测血清CRP、IL - 1β、TNF - α、NO、MDA含量和SOD活性。

1.3.1 TNF - α、IL - 1β和CRP含量检测采用放射免疫法测定TNF - α含量，试
剂盒购自北京普尔伟业生物科技有限公司；双抗体夹心酶联免疫法(ELISA)测定血
清CRP和IL - 1β含量，检测试剂盒购自深圳晶美生物工程有限公司，严格按测定盒使用说明书操作并计算结果。

1.3.2 SOD活性、MDA含量和NO水平检测采用黄嘌呤氧化法测定血清中SOD
活性，550 nm波长条件下测定吸光度；采用硫代巴比妥酸比色法测定血清中MDA含量，532 nm波长测定吸光度；利用硝酸还原酶比色法测定血清中NO水平。

检测试剂盒均购自南京建成生物工程研究所。

1.3.3 NIHSS评分依据美国国立卫生院神经功能缺损评分量表(National lnstitute of Health Stroke Scale，NIHSS)的评分标准〔7〕，详细记录患者意识水平、颅
神经、肢体运动、感觉以及语言等指标，于治疗前及治疗后第20 d时进行评分，检测临床治疗效果。

1.4 统计学方法使用SPSS 14.0 统计软件处理，计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验；相关分析采用两组变量间相关分析，P<0.05为差异有统计学
意义。

2 结果
2.1 血清CRP、IL - 1β和TNF - α含量检测结果治疗后第5 d和10 d，阿托伐他汀组CRP、IL - 1β、TNF - α含量低于常规治疗组(P<0.05)，第15 d和20 d时，两组患者血清CRP、IL - 1β、TNF - α含量无显著差异(P>0.05，表1)。

2.2 血清SOD活性和MDA及NO含量检测结果治疗后第5 d和10 d，阿托伐
他汀组NO、MDA含量低于常规治疗组(P<0.05)，SOD活性高于常规治疗组(P<0.05)；第15 d和20 d时，两组患者血清MDA、NO含量及SOD活性无显著差异(P>0.05，表2)。

表1 两组患者不同时间血清CRP、IL - 1β和TNF - α含量变化组别检测项目n5 d10 d15 d20 d常规治疗组阿托伐他汀组CRP(mg/L)2410.56±1.23 7.12±0.88 4.56±0.333.88±0.32279.02±0.78①6.24±0.61①4.47±0.323.85±0.31常规治疗组阿托伐他汀组IL - 1β(ng/L)249.51±1.04 7.23±0.98
5.45±0.584.92±0.45278.23±0.89①
6.29±0.56①5.27±0.564.88±0.41常规治疗组阿托伐他汀组TNF - α(μg/L)2443.80±5.20 32.60±3.20
22.90±2.4017.50±1.502739.60±3.70①28.50±2.80①21.30±2.2017.30±1.40注：与常规治疗组比较，①P<0.05
表2 两组患者血清SOD活性和MDA、NO含量变化组别检测项目n5 d10 d15 d20 d常规治疗组阿托伐他汀组SOD(U/ml)2488.60±8.50 124.80±12.90 144.20±12.30156.70±15.402795.80±9.50①131.50±13.40①141.70±12.4015 4.50±14.70常规治疗组阿托伐他汀组MDA(μmol/L)2416.30±1.50 11.50±1.20 7.60±0.70 6.50±0.502714.10±1.30① 9.50±1.10① 7.40±0.60 6.40±0.40常规治疗组阿托伐他汀组NO(ng/L)246.84±0.66 4.75±0.48 3.26±0.33
3.11±0.29276.12±0.54①
4.23±0.41① 3.21±0.32 3.08±0.26
注：与常规治疗组比较，①P<0.05
2.3 NIHSS评分结果及相关性分析两组患者在治疗后第 20 d时，阿托伐他汀组NIHSS评分显著低于常规治疗组(P<0.05，表3)，说明其功能恢复优于常规治疗组。

NIHSS评分与MDA、NO、CRP、TNF - α、IL - 1β呈显著正相关性，相关系数分别为0.569、0.512、0.615、0.578、0.445(P<0.01)，与SOD活性呈显著负相关性，相关系数为-0.495(P<0.01)。

表3 两组患者NIHSS评分结果组别n治疗前治疗后20 d常规治疗组
2415.88±1.587.54±0.55 阿托伐他汀组2715.84±1.616.08±0.44①
注：与常规治疗组比较，①P<0.05
3 讨论
脑出血是指非外伤性脑实质内出血，炎症反应和氧化应激是出血性脑损伤的重要原因之一。

CRP是目前临床反映炎症状态的较好指标之一，它参与局部或全身的炎症反应，是动脉粥样化硬化、冠心病病变程度的预测因子之一。

CRP是由肝细胞合成并介导机体炎性反应的一种急性期反应蛋白，出血性脑血管病发生时，由于机体免疫损害刺激机体分泌大量细胞因子，引起CRP含量增高，促进了脑组织损害发生。

白细胞介素是非常重要的细胞因子家族，在免疫细胞成熟、活化、增殖和免疫调节等一系列过程中均发挥重要作用，还参与机体多种生理及病理反应〔8〕。

白细胞介素 - 1有 IL - 1α和IL - 1β两种不同的分子形式，二者由不同的基因分别编码，IL - 1β结合于相同的细胞表面受体，发挥其生物学作用。

TNF - α是一种最重要的促炎性细胞因子，具有广泛的生物学活性，在机体的细胞功能调节、免疫和炎症反应等过程中起重要作用，正常情况下具有抗肿瘤、感染和促进组织修复等重要作用，若持续释放，则会引起机体发热、休克、恶病质和组织损伤。

脑出血或脑梗死急性期由于血管内皮细胞损伤，脑组织破坏，聚集于内皮下活化的单核巨噬细胞以及胶质细胞和神经元均可表达和合成TNF - α、IL - 1，致使其在血液中的表达大量增加〔9〕。

本研究结果显示，两组患者在治疗后第 20 d时，阿托伐他汀组NIHSS评分显著低于常规治疗组，说明其功能恢复优于常规治疗组；治疗后第5 d和10 d，阿托伐他汀组CRP、IL - 1β、TNF - α含量低于常规治疗组，推测其机制与他汀类药物抗炎作用有关，这是其发挥神经保护作用，改善急性脑出血患者NIHSS评分的重要基础。

第15和20 d时，两组患者血清CRP、IL - 1β、TNF - α水平无显著
差异，进一步证实了阿托伐他汀通过早期抑制急性脑出血炎症反应而发挥脑保护作用。

他汀类药物除有调节血脂作用外，还具有抗炎、改善血管内皮细胞功能、稳定动脉粥样硬化斑块，从而减少致死性和非致死性心脑血管事件发生的作用。

他汀类药物抗炎症作用机制与其减弱炎症细胞向斑块内趋化和聚集，抑制巨噬细胞可溶性细胞间黏附分子及金属蛋白酶的表达等有关。

急性脑出血后脑水肿及继发脑损伤是多种因素的综合作用，而氧自由基损害在其中扮演了重要角色，自由基水平增加可促使脑水肿加重，进一步加重神经功能障碍〔10〕。

NO由内皮细胞产生，是重要的氧自由基之一；MDA是脂质过氧化反应重要产物，其含量可直接反映受损脑组织中脂质过氧化程度，间接反映自由基对组织的损伤程度；SOD作为抗氧化酶，可通过催化超氧阴离子自由基的自身氧化还原反应有效清除自由基，维持体内自由基的动态平衡，以避免损伤机体组织细胞。

脑出血后机体氧化应激增强，抗氧化防御系统相对薄弱，清除自由基能力下降，受损脑组织局部、脑脊液及血中MDA含量增加〔11〕。

本研究显示，急性脑出血患者治疗后第5 d和10 d，阿托伐他汀组NO、MDA含量低于常规治疗组
(P<0.05)，SOD活性高于常规治疗组(P<0.05)；第15和20 d时，两组患者血清MDA、NO含量及SOD活性无显著差异(P>0.05)。

提示阿托伐他汀具有早期清除氧自由基、提高脑组织SOD活性的作用。

推测其作用机制与通过抗自由基损害，调节血清CRP水平及抑制TNF - α、IL - 1β的产生，减轻炎性反应，进而达到保护神经细胞的目的有密切关系。

本研究相关分析结果证实了以上推论，NIHSS评分与MDA、NO、CRP、TNF - α、IL - 1β呈显著正相关性，与SOD活性呈显著负相关性，由于NIHSS评分低说明功能恢复好，因此，急性脑出血短期疗效与MDA、NO、CRP、TNF - α、IL - 1β水平呈显著负相关，与SOD活性呈显著正相关。

综上所述，CRP、IL - 1β等炎性因子及脂质过氧化反应参与了急性脑出血后的病
理生理过程，阿托伐他汀可降低急性脑出血患者血清炎性因子水平，通过抑制炎症反应和氧化应激发挥急性脑出血的脑保护作用。

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