第3章 安全无毒化学品的设计原理和方法资料

影响吸收和膜渗透的物理化学和生物化学因素
▲物理化学因素：分子大小、分子量、水溶性、油溶性、
状态（气液固）、分解常数、粒子大小等 ▲生物化学因素 接触途径 表面积/m2 吸收壁垒厚/m 皮肤 肠胃 肺 1.8 200 140 100~1000 8~12 0.2~0.4 血液流动速度/ (L/min) 0.5 1.4 5.8
度。
C、减少皮肤吸收：
① 尽可能使用固体物质；
② 增大极性或水溶性，降低油溶性；
③ 增大颗粒度或分子量。
（3）依据毒性机理设计更安全的化学品
A、含有亲电试剂物质的毒性机理
亲电性物质会与生物大分子的亲核部分（巯基、 硫原子、氨基等）发生共价相互结合而中毒，导致 癌症、肝、血液、肾、生殖和发育系统中毒等。 哺乳动物的自我防御系统：分泌“自我牺牲” 的亲核试剂，主要是各种转化酶（主要位于肝等器 官）。
H2C C C OH H H2 ALDH 肝细胞 亲 核剂 肝中毒 H2C C C O H H
环烯醇：代谢产物同样有毒
OH ALDH O OH ALDH O
OH H
ALDH
O
▲烯醇化合物的代谢
醇羟基C原子上有芳香环取代的烯醇，代谢产物毒性更大。
OH C C CH2 H H ALDH O C CH2 H
（1）外部效应原则-1
• 与物质在环境中的分布相关的物理化学性质 尽可能减少在环境中的扩散和分布 ♥挥发性，小/密度，大/熔点，高； ♥水溶性，小/脂溶性，大； ♥残留性，小/生物降解性，大； 氧化/水解/光解/微生物降解 ♥有毒转化－转化为具有生物活性（毒性）物 质的可能性，尽量避免。 ♥无毒转化－转化为无生物活性物质的可能性， 越大越好。
1、毒理学分析及相关分子设计
（1）化学品的毒性 三种致毒途径： a) 接触（Exposure）致毒； b) 生物吸收致毒； c) 物质的固有毒性致毒。 产生毒性的根源： 分子中的部分结构（基团）－毒性载体 （Toxicophore）－与细胞生物分子活性位的 相互作用。
化学品毒性的发生过程
吸收、分散、 与目标组织 接触 代谢、排泄 中的生物分 毒效 子相互作用 接触相 毒性动力学相 毒性动态学相
B、分散：有毒物质吸收进入人体后在体内的
扩散过程。
决定于血液流动速度和从毛细血管向器
官的扩散速度。通常很快。
有毒物质吸收后主要集中于心脏、肝、
肾、大脑等器官。
C、代谢
排泄：人体有区分有营养价值的食物和无营养价
值的物质（包括有害物质）的功能。无营养价值
的物质会以尽可能大的速度释放出来。 代谢：人体把吸收的物质转化为水溶性更大、更 容易排泄的物质的酶催化过程（Metabolism或 Biotransformation）。代谢是人体固有的把有潜 在的毒性的物质转化为排泄物质的防御机制。
构效关系
物质的化学结构与效能的关系（StructureActivity Relationships, 简称SAR） 效（Activity）：化学物质对生命机体造成 的生物化学影响或称毒性。 物质的构效关系是安全有效的分子设计 的基石。
复合型绿色化学人才的培养模式
化学品的工业 工业合成 化学人才 和商业功效
CH3 H2C C COOCH2CH3 H H2C COOCH2CH3
B. 设计更安全的亲电性物质2 ▲掩蔽法：把亲电基团掩蔽起来，使用时再去掉掩蔽剂，
减少生产、运输和保存过程的危险性 例子1：异氰酸酯，形成酮亏，使用时加热生成异氰酸 酯
RNHCOON=C(CH3)CH2CH2CH2CH3 Heat RNHCOOCH3
O SO3 II reaction C C CH2 H H
+ CH C CH2 H
1位烯基、芳香取代的醇与硫酸发生II相反应生成非常活泼 的亲电物种，会发生SN1生物亲核反应，毒性很大。
烯醇化合物的结构设计原则
♥避免让不饱和的C＝C双键与OH基相连，且又与至少连有一 个H原子的C原子相连； ♥避免芳环结构与烯醇羟基碳原子相连。
生物活化（Bioactivation），代谢过程中把无毒的
物质转化为有毒的物质。注意!!!
D、毒性动态学
毒性动态学：有毒化学物质分子与生物分
子特定部位的相互作用过程及其引发的生
物化学事件和生物物理事件（细胞的正常
生物化学功能的破坏）。
不可逆中毒：毒物分子与细胞大分子形成
共价键。
可逆中ioaccumulation） 某些化学品在某些生物体内会聚集和积累，造成 累计性中毒。 例如：水生生物和鱼类体内累积铅、铬、镉、汞 等有毒重金属，含量是水体中浓度的100~10000倍。 生物放大（Bio-magnification) 生物体内的有毒转化和食物链的延伸使化学品的 毒性放大，10~10000倍。
吸收途径不同，吸收速度和吸收量不同 吸收途径越多，吸收越快，吸收量越大，越容易 中毒
例1：NaCN和HCN
NaCN 固体或液体，不容易扩散
接触吸收－皮肤、眼睛、消化道
剧毒化学品，可以运输 HCN 气体，非常容易扩散 非接触吸收－皮肤、眼睛、呼吸和消化系统 剧毒化学品，严禁运输
例2：Na2S和H2S Na2S 固体（无水） ，不容易扩散 接触吸收－皮肤、眼睛、消化道 剧毒化学品，可以运输 H2S 气体，非常容易扩散 非接触吸收－皮肤、眼睛、呼吸和消化系统
方法：
▼用其它基团取代醇羟基C原子上的H原子；
▼用体积大的烷基取代不饱和烷基。 炔丙基醇：与烯丙基醇的代谢作用相似。
▲烯烃和炔烃
末端含有不饱和键的烯烃和炔烃，经细胞色素P450催化氧化 生成有毒代谢物，引发肝中毒、变种、癌症等。
O R C CH2 H P450 R R1CH2 R OH R1 C C CH2 H H
接触动力学（ Exposure-kinetics)：有毒化学品在环境中的输运 过程。 毒性动态学（Toxicokinetics）：有毒化学品在细胞膜或器官膜 中的输运过程。
（1）化学品的毒性
A、吸收：化学品从接触处进入血液的过程。 ▲肠胃系统吸收； ▲肺吸收；
▲皮肤吸收。
人体的细胞膜－脂类物质； 人体的血液－水性溶液。 有毒化学品易吸收的条件：良好的水溶性和脂 溶性。
III. 其他分子结构特征。
对可生物活化的结构进行结构屏蔽。
2、建立设计安全有效化学品的基石
加大宣传力度，使安全有效的化学品的思想深 入人心； 确立安全有效化学品设计的科学性、技术经济 可行能； 对风险化学品的仔细研究和分析； 毒理学研究中强化机理研究和构效关系研究； 改革化学教育体系和内容，培养复合型绿色化 学人才； 化学界和工业界的相互结合与参与。
P450
细胞 色素亲 核试剂
肝中毒
C R1 H R2
C R1 H R2
R1 R2
亲 核试 剂
原则： ♥尽量避免使用取代基处于OH对位的取代酚；2-甲基酚和 3-甲基酚的毒性是对甲基酚的0.1和0.02倍。 ♥取代基与苯环相连的C上无氢原子。
▲烯醇化合物的代谢
烯醇结构（C＝C－C－OH）可以在醇脱氢酶作用下生成 ,-不饱和羰基代谢物，从而产生毒性。
3、避免物质的直接毒性
尽可能降低本征毒性 ♥选择一类无毒的物质 ♥选择功能团：
避免使用有毒功能团；
让有毒结构在生物化学过程中消去；
对有毒功能团进行结构屏蔽；
改变有毒基团的位置。
4、避免生物活化
尽可能避免生物代谢和转化的增毒效应 不使用已知生物活化途径的分子；
I.
强亲电性或亲核性基团；
II. 不饱和键；
亲电物质的致毒过程
亲电化学物质 非亲电化学物质

与自然防御系统提供的亲核物 质作用
非毒性、水溶性物质
排泄

代谢
亲电化学物质
————————————
与非“牺牲性”亲核大分子作用
中毒


一些商用化学物质的亲核反应及相应毒效
亲电试剂 卤化烃 ,-不饱和羰 基化合物及相 关化合物 -二酮 环氧化合物 异氰酸酯 一般结构 亲核反应 取代反应 毒效 癌症 癌症，变种，肝、 肾、血液、神经中 毒等 神经中毒 变种，睾丸损伤 癌症，变种，免疫 系统中都
一、设计安全无毒化学品的一般原则 1、设计安全无毒化学品的一般原则 2、建立设计安全有效化学品的基石
1、设计安全无毒化学品的一般原则
（1）具有所要求的使用功能，对人类和环境无害。
▲不能进入机体；
▲对机体的生物化学和生理过程不产生有害的影响。 （2）分子释放于环境后的行为或释放后结构的变化。 在空气、水、油中的分散性和在环境中可能引发的直接 和间接的有害效应。
（2）通过分子修饰减少吸收
A、减少肠胃吸收：
① 增大颗粒度或保持非离子化形式； ② 增大油溶性，降低水溶性； ③ 设计成分子量>500，熔点>150C的物质或处 于固态；
④ 调变取代基，使分子在pH<2时强离子化；
⑤ 使用含硫酸根的分子。
B、减少肺吸收：
① 降低挥发性，高沸点，低蒸气压；
② 低水溶性，高油溶性，高熔点，大颗粒
第三章 安全无毒化学品的设 计原理和方法
内容
一、设计安全无毒化学品的一般原则 二、设计安全有效化学品的方法
▲毒理学分析及相关分子设计
▲利用构效关系设计安全的化学品 ▲利用基团贡献法构筑构效关系 ▲利用等电排置换设计更加安全的化学品 ▲用有相同功效而无毒的物质替代有毒有害物质 ▲消除有毒辅助物质的使用
（3）2个关系：分子结构与功能的关系；
分子的结构与生物效能的关系。
外部和内部效应原则
（1）外部（External）效应原则－物质分子与人、 动物、生物和植物机体减少接触的可能性。 （2）内部（Internal）效应原则－物质分子对人、
动物、生物和植物机体产生和预防中毒的可能
性。 化学品安全无毒的保障： 自身无毒（原始、转化和代谢毒性） 不容易接触和吸收
（1）外部效应原则
1、消除或减少不纯物
尽可能减少杂质造成的毒性 I. 不同化学类别的不纯物； II. 有毒或更毒的同系物； III. 有毒或更毒的几何异构体、构象异构体和 立体异构体。
2、增大解毒性能
尽可能提高在生物体内的无毒代谢和转化
增大排泄的可能性；
I. 选择亲水性化合物； II. 增大物质分子与葡萄糖醛酸、硫酸盐、氨 基酸结合的可能性，或使分子易于乙酰化； III. 其他相关考虑。 增大可生物降解性； 氧化/还原/水解

传统的工业化学人才 培养模式
医药和杀虫 药理学、生物 化学、毒理学 剂化学人才
化学品的工业 复合型绿色 药理学、生物 和商业功效 化学人才 化学、毒理学

传统的医药和杀虫剂 化学人才培养模式
二、设计安全有效化学品的方法
1、毒理学分析及相关分子设计
借助药学原理，应用于非医用化学品： ① 减少吸收，利用致毒机理消除毒性； ② 利用构效关系消除毒性； ③ 利用后代谢原理消除毒性； ④ 利用等效的无毒物质代替有毒物质。
R－ X X＝Cl, Br, I, F
C=C－C=O C≡C－C=O C=C－C≡N C=C－S－ R1COCH2CH2CO R2
H H C C O
Michael加成 反应
生成Schift碱 加成反应 加成反应
－N＝C＝O －N＝C＝S
B. 设计更安全的亲电性物质1 ▲降低分子的亲电性 例子： 丙烯酸乙酯，,-不饱和羰基，易发生Michael 加成反应 甲基丙烯酸乙酯，位引入甲基，亲电性降低， 不发生Michael加成反应
例子2：乙烯砜，纤维活性染料，以硫酸酯形式出售
R SO2CH2CH2OH H2SO4 R SO2CH2CH2OSO3H 硫酸酯 强碱 R SO2CHCH2 乙 烯砜
C. 生物活化引发亲电性的毒性机理及设计
生物活化代谢反应－细胞色素P450催化的氧化反应 ▲4-烷基酚的生物活化：对甲基化醌的生成
OH O OH
（1）外部效应原则-2
• 与机体吸收有关的物理化学性质 尽可能降低机体吸收的可能性 ♥挥发性，小；
♥油溶性，大；
♥分子大小，大； ♥降解性质，大； 水解，容易 pH值的影响，大
对消化酶的敏感性，大
（1）外部效应原则-3
• 对人、动物和水生生物吸收途径的考虑 尽可能减少生物体吸收的可能性 ♥皮肤吸收； ♥眼睛吸收； ♥肺吸收； ♥肠胃系统吸收； ♥呼吸系统吸收； ♥其他特定生物的吸收途径。