抗慢性心功能不全

第二十章抗慢性心功能不全药
内容提要
●慢性心功能不全
●强心苷
●其他抗慢性心功能不全药（自学）
第一节慢性心功能不全
●定义：是由多种病因所致的心脏泵血功能下降，以致在安
静或一般轻微活动的情况下，不能有效地将静脉回流的血液充分排出，以满足全身组织代谢需要的一种病理生理状态及临床综合症。

●Congestive heart failure, CHF
●充血性心力衰竭
病因
心肌收缩力↓心肌病变（风湿性、病毒性）
心肌病（克山病）
心肌缺血或梗死（冠心病）
心肌代谢障碍（V it B1缺乏）
心肌肥厚
心脏负荷加重 前负荷↑（主（肺）动脉瓣狭窄、高血压、肺动脉高压）
后负荷↑（主动脉（二尖）瓣关闭不全、全身血容量↑ ）
心收缩力↓
心内残余血量↑ 左心瘀血↑ 肺循环瘀血↑ 回心血量↓ 静脉压↑
肾血流量↓→尿量↓ 水钠潴留↑
水钠潴留↑
右心瘀血↑
体循环瘀血↑
（静脉怒张、肝脾肿大、 下肢水肿、腹水）
（咳嗽、咳血、 呼吸困难）
●症状
●CHF治疗
治疗演变心脏模式（洋地黄，20世纪20年代）
心肾模式（洋地黄+利尿药，40~60年代）
心循环模式（强心+利尿+扩血管药，70~80年代）
神经内分泌综合调控模式（β受体阻断药，ACE抑制药，A T1拮抗药，醛固
酮拮抗药，90年代）
治疗原则增强心肌收缩力；
舒张静脉血管及排钠利尿减少血容量，减轻心脏前负荷；
舒张阻力血管，降低外周阻力，以减轻心脏后负荷。

●治疗CHF药物
强心苷类地高辛等
利尿药与血管扩张药噻嗪类、硝普钠等
血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药卡托普利等
β受体阻断药卡维地洛等
其他治疗CHF药磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂：氨力农、米力农
钙增敏剂：匹莫苯
钙通道阻滞药：氨氯地平
β受体激动药：多巴酚丁胺
第二节强心苷
●来源于玄参科和夹竹桃科植物如紫花洋地黄，毛花洋地黄，黄花夹竹桃等，故又称
洋地黄类(digitalis)药物。

临床常用的有地高辛(digoxin),洋地黄毒苷(digitoxin)及毛花苷C(cedilanide)。

●动物药如蟾蜍
[构效关系]（见课件）
药动学
1. 吸收口服吸收显著差异；
•地高辛的生物利用度个体差异大；
•毒毛花苷K由肠道吸收少；
2. 分布与血浆蛋白结合的程度不同。

地高辛对心肌有高度亲和性，分布于左心室和传导系统的浓度较高。

此药易通过胎盘，胎儿的血药浓度几乎与母体相等。

强心苷也可分布到乳汁中。

3. 代谢洋地黄毒苷：肾排泄（代谢产物的形式）；
胆汁排泄和肠肝循环。

•地高辛：肾小球滤过和肾小管分泌，约60%～90%以原形从尿液中排出。

•毒毛花苷K和毛花苷丙：几乎全部以原形经肾排出。

4. 排泄洋地黄毒苷肝代谢；
•经氧化脱糖(P-450)，C12羟化，结合代谢。

•肝药酶诱导和抑制现象。

•地高辛：体内代谢较少，与葡萄糖醛酸结合而失效。

•毒毛花苷K和毛花苷丙：体内代谢最少。

[药理活性及作用机制]
1、正性肌力作用
✓心肌收缩时最高张力和最大缩短速率提高(机理??)；
✓不是通过神经调节；（？？）
✓心室舒张末期压力及容积下降；
✓增加心功能不全患者的心输出量，降低正常人的心输出量。

（？？）
原因：
心功能不全者心肌收缩力↓心输出量↓交感神经张力↑心率↑外周阻力↑心输出量↓
使用强心苷后
心功能不全者心肌收缩力↑心输出量↑
正常人缩血管外周阻力↑心输出量↓
2、负性心率作用
✓特点：只减慢CHF心脏窦性频率
✓机制：治疗量心输出量（CO）↑→敏化颈A窦、主A弓→（+）迷走N；增敏窦弓感受器，直接兴奋迷走和结状N节及窦房结对ACh敏感性；大量直接抑制窦房结。

✓意义：负性频率→心动周期↑→舒张期↑→心室充盈好，利于CO；心肌自身供血↑；心肌获充分休息，耗氧量↓→心功能改善。

3、↓CHF心脏耗氧量：↑正常心脏耗氧。

（1）对CHF心脏→收缩力↑→耗氧量↑;
（2）心输出量（Cardiac output，CO ）↑→心室内残余血量↓→心室容积↓→室壁张力↓→耗氧量↓;
（3）负性频率→耗氧量↓
（1）+（2）+（3）→总耗氧量↓；
4、对心肌电生理特性的影响
✓↓窦房结自律性（+）迷走N→K+↓→最大舒张电位远离阈电位→自律性↓✓↓房室传导（+）迷走N→Ca2+ ↑→膜反应性↓→传导↓
✓↓心房有效不应期
心肌动作电位（APD）形成机制：
心肌细胞工作细胞：收缩性、兴奋性、传导性、无自律性
自律细胞：有兴奋性、自律性、传导性、无收缩性
自律性：心肌细胞自动除极化，发生兴奋的特性。

兴奋性：心肌细胞受刺激（ST）后发生兴奋的特性，其形成和传导的基础是心肌细胞的膜电位。

Ca2+
内流平衡
0 期—Na+快速内流
5、对心电图（ECG）的影响
1、P波：两心房去极化
2、QRS波：两心室去极化
3、T波：两心室复极化
4、P-R间期：房开始（+）~室开始（+）
5、Q-T间期：室开始（+）~复极结束
6、S-T段：两心室均处于（+）状态
6．其他
✓ 抑制交感N 活性，降低NA 水平，下调β受体； ✓ 降低血浆肾素活性，减少血管紧张素Ⅱ分泌，降低醛
固酮分泌；
✓ 引起血管平滑肌收缩。

●
慢性心功能不全 ●
● 某些心律失常
[
临床应用]
心瓣膜病（后负荷）、先天性心脏病、动脉硬化及高血压（后负荷）引起的心力衰竭
心房颤动或心率过快
心房微颤（→心率加快） 心房扑动（ →心率加快） 阵发性室上心动过速
[不良反应]
●胃肠道反应
●厌食、恶心、呕吐、腹泻（CTZ）
●中枢神经系统反应
●眩晕、头痛、失眠、疲倦，视觉障碍（黄视、绿视、复视等，停药指
征）。

●心脏反应（安全范围小，个体差异大）
●快速型心律失常
●房室传导阻滞
●窦性心动过缓
诱发因素:低血钾、高血钙、低血镁、心肌缺氧
[中毒的处理]
●补钾：快速型心律失常。

●苯妥英钠：强心苷引起的室性心动过速。

●利多卡因：室性心动过速和室颤。

●阿托品：房室传导阻滞、窦性心动过缓。

●地高辛抗体：对抗极严重的中毒。

[中毒的预防]
1.明确中毒症状，停药指征;（心电图监测）
2.血药浓度监测:地高辛>3ng/ml,洋地黄毒甙>45ng/ml--停药；
3.注意药物相互作用：
奎尼丁：血药浓度提高一倍(合用时减少地高辛用量30-50%)。

排钾利尿药：低血钾(加重毒性，注意补钾)。

钙阻滞剂：维拉帕米(抑制地高辛经肾小管分泌—减量50%)。

肝药酶诱导剂：消胆胺类树脂--吸附剂--血药浓度↓。

第三节其他抗慢性心功能不全药
●非强心苷类正性肌力药
●作用于β受体的药
●减负荷药
肾素-血管紧张素系统抑制药
利尿药
血管舒张药
一、非强心甙类正性肌力药
氨力农amrinone、米力农,milrinone
●磷酸二酯酶抑制剂
●选择性地抑制心肌细胞膜上的磷酸二酯酶，使心肌细胞内cAMP增加，心肌收缩力
加强、心输出量增加。

●对心率和动脉压等影响很小。

●主要用于顽固性慢性心功能不全。

尤其是应用强心甙无效的病例。

●米力农的作用比氨力农强。

口服有效。

多巴酚丁胺(dobutimine)
●β受体激动药。

●主要兴奋β1受体，增强心肌收缩性，增加心输出量，但对心率改变不大，
对血管β2受体有一定作用，可降低外周阻力，减轻心脏后负荷，对多巴
胺受体无影响。

●适用于对强心苷反应不佳的慢性心功能不全患者。

二、减负荷药
1、利尿药
●机理：
降低前负荷：促进体内潴留水、钠的排出
减轻后负荷：增加Na+的排出，降低心功能不全时血管壁Na+的含量，减弱血管壁上的Na+/Ca2+交换，降低血管张力，改善心脏泵血。

●应用：辅助用药，用于轻度或中度心功能不全患者，尤其是前负荷升高易
发生强心苷中毒的病例。

2、血管扩张药
降低后负荷：外周阻力升高时扩张小动脉，如肼屈嗪等。

减轻前负荷：对静脉血压明显升高，肺淤血的患者扩张小静脉，如硝酸酯类。

降低后负荷和减轻前负荷：静脉血压和外周阻力均升高时，扩张小动脉和小静脉，如卡脱普利等。

从而减轻心脏负担，增加心输出量，缩小心室容积，左室壁肌张力下降，心肌耗氧量减少，使心功能不全得到改善。

主要用于顽固性心功能不全，即对正性肌力药和利尿药无效的病例。

3、血管紧张素转化酶Ⅰ抑制药（ACEI
[抗CHF的作用机制]
A.抑制血管紧张素I转化酶的活性：
AngII生成↓
降低儿茶酚胺、加压素、ET1含量,恢复下调β1
缓激肽（可促NO及PGI2产生）降解↓
醛固酮生成↓；恢复心钠肽含量及清除自由基
B.改善血流动力学：↓全身血管阻力，↑CO，↓室壁张力，↑肾血流等。

C.抑制并逆转心肌肥厚及心室重构
需要掌握的知识点
● 了解慢性心功能不全时心脏的病理生理改变及治疗药物分类。

● 掌握强心苷的药理作用、临床应用、药代动力学特点及不良反应与防治。

● 熟悉血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药和血管紧张素Ⅱ受体拮抗药抗慢性心功能不全的作用及其机制。

● 熟悉血管扩张药、β受体阻断药及非苷类正性肌力强心药的抗慢性心功能不全作用。

血管紧张素原
肾素
AT 1受体 拮抗药
失活肽
ACE。