药物研发中的非临床安全性研究—廖明阳2011518
廖明阳简历
廖明阳简历廖明阳，男，1950年12月生，湖南衡山人，医学硕士。
军事医学科学院毒物药物研究所研究员，博士生导师。
军事医学科学院药物安全评价研究中心首席专家，国家药品监督管理局新药审评专家和国家药品监督管理局GLP认证专家，享受国务院特殊津贴待遇。
1975年8月毕业于天津医学院（现天津医科大学）医学系，1987年7月于军事医学科学院卫生毒理学专业硕士研究生毕业。
1996年赴美国印地安那大学药理毒理系和美国礼来制药公司药物安全评价中心（GLP）高级访问学者。
主要学术兼职：中国毒理学会副理事长；中国药理学会药物毒理专业委员主任委员；中国环境诱变剂学会致突变专业委员会主任委员；全国实验动物标准化技术委员会委员；全国危险化学品管理标准化技术委员会化学品毒性检测技术委员会委员；毒理学杂志》副主编；中国新药杂志等国内多家学术刊物编委。
学科专业：药物毒理学；研究方向：新药临床前安全性评价；新药早期毒性优化筛选；药物毒理机制与再评价。
承担了多项国家863 、973和军队基金课题。
主编或参编专著8部，公开发表学术论文近150篇。
共获得军队科技进步二等奖四项。
近期发表的文章：Wang Q, Jiang Y, Wu C, Zhao J, Yu S, Yuan B, Yan X, Liao M. Study of a novel indolin-2-ketone compound Z24 induced hepatotoxicity by NMR-spectroscopy-based metabonomics of rat urine, blood plasma, and liver extracts. Toxicology and Applied Pharmacology 2006 (215) 71–82 Shichang,wu chunqi liao mingyang.NMR-spectroscopy-based metabonomic approach to the analysis of Bay41-4109, a novel anti-HBV compound, induced hepatotoxicity in rats，Toxicology Letters， 2007,173:161-167Ronghui Lei，Chunqi Wu，Baohua Yang，Huazhi Ma, Chang Shi, Quanjun Wang, Qiuxiu Wang,Ye Yuan,Mingyang Liao. Integrated metabolic analysis of nano-sized copper paticle-induced hepatotoxicity and nephrotoxicity in rats:A rapid in vivo screening method for nanotoxicity. Toxicl Appl Pharmol. 2008, 232,(2), 292-301。
新药的非临床药效学研究与评价课件
动脉条试验 体外抗菌试验
……
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一、非临床药效学研究概述
实验模型： 体内试验（整体动物模型） 模型选择——考虑与临床的相关性：
敏感动物 发病机制 致伤因素 损伤程度 其他考虑：模型的可获得性、成熟度及公认性
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一、非临床药效学研究概述
新药非临床药效学研究——主要药效学试验： 研究与新药防治作用有关的药理效应，是新药
非临床评价的主要内容之一。 目的：确定受试药物有无疗效
阐明受试药物的作用特点 支持拟定适应症 揭示可能的作用机制
发现可能对疾病有效的药物。
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4
一、非临床药效学研究概述
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二、抗感染药物的药效学研究
（一）抗菌药物 2、体外试验 2.1 体外抑菌试验——抗菌谱和抗菌活性测定 方法：肉汤稀释法、琼脂稀释法 菌株：国内近期(2年)临床分离致病菌、标准质控菌 评价指标：最低抑菌浓度（MIC，minimal inhibitory concentration）：抑制细菌生长的最低浓度
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一、ห้องสมุดไป่ตู้临床药效学研究概述
药效学研究与其他研究的关系： ——药效学研究与毒理研究
•试验设计上互相参考:动物种属、剂量、观察指标… •提供治疗窗或安全范围 •评价新药在同类药中的地位 •预测临床价值及开发前景
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一、非临床药效学研究概述
药效学研究与其他研究的关系： ——药效学研究与临床研究
•预测临床治疗价值和开发前景 •提示临床试验拟定适应症范围 •提示可能的患者人群 •估算临床试验剂量 •预计临床试验给药时间/间隔
新药的非临床药效学研究与评价
头孢哌酮钠他唑巴坦钠 阿莫西林钠舒巴坦钠 头孢曲松钠舒巴坦钠 头孢曲松钠他唑巴坦钠
美洛西林钠舒巴坦钠 哌拉西林钠舒巴坦钠 头孢噻肟钠舒巴坦钠 头孢他啶他唑巴坦钠
二、抗感染药物的药效学研究
（二）含β-内酰胺酶抑制剂抗生素新复方 国外抗生素复方开发特点： •一般一种组方只由一家公司开发（知识产权） •一般在一定区域、一段时期内仅有一种配比上市应用 •多配比中，酶抑制剂的量不变，增加抗生素含量 国外开发多配比的考虑因素： •需要更高的抗菌活性 •防止耐药性产生
阿米卡星
阿奇霉素
1
64
2
>256
0.5-4Байду номын сангаас
0.25->256
二、抗感染药物的药效学研究
抗菌活性判断标准： 按美国临床与实验室标准研究所（ CLSI，Clinical and Laboratory Standards Institute） 推荐标准 判断敏感与耐药 CLSI未推荐的，可参考同类药物标准 创新药应进行敏感与耐药折点的研究
（一）抗菌药物 2.2 体外杀菌试验： 最低杀菌浓度（MBC，minimal bactericidal concentration) :杀灭接种菌量的99%或以上所需的最低药物浓度。 时间-杀菌曲线（KCs, killing curces) :评价药物的动态杀菌速率或多种药物的联合杀菌活性。
例：
美罗培南
9 8 7
Log CFU/ml
6 5 4 3 2 1 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Time (h)
1 MIC(0.062mg/l) 64 MIC(4mg/l) 4 MIC(0.25mg/l) Control 16 MIC(1mg/l)
新药的非临床安全性评价
新药的非临床安全性评价新药的非临床安全性评价是指在临床试验前对新药进行一系列的实验和评估，以验证其在体内体外的药物代谢、药动学、毒理学以及药效学等方面的特性和安全性。
这些评价主要包括体外实验、动物试验和研究人自愿参与的初步试验等。
下面将详细介绍新药的非临床安全性评价的内容和意义。
一、体外实验体外实验是在人体外部进行的药物评价实验，其目的是评估药物的药理学和药代动力学特性，包括药物在体外的稳定性、溶解度、吸收性、代谢稳定性以及药物与细胞或蛋白结合的能力等。
同时，体外实验还可以评估药物的亲水性、脂溶性和分布系数，以及药物与受体结合的亲和力等指标。
通过体外实验的结果，可以初步判断药物的可行性和安全性，为后续的动物试验提供参考依据。
二、动物试验动物试验是对新药进行非临床安全性评价的重要环节。
常用的实验动物包括小鼠、大鼠、猴子等。
动物试验主要包括急性毒性试验、慢性毒性试验、生殖毒性试验、致突变性试验等。
1.急性毒性试验急性毒性试验主要用于评估药物的一次性剂量对动物的中毒程度。
通过给实验动物以高剂量的药物进行短期观察，以评估药物对生物系统的毒性程度。
常用的指标包括动物的致死剂量（LD50）和半致死剂量（LD50/2）等。
2.慢性毒性试验慢性毒性试验主要用于评估长期使用药物对动物体内器官和系统的慢性毒性作用。
通过给实验动物长期和连续地服用药物，观察其对动物的影响。
常用的观察指标包括动物的体重变化、血液生化指标、器官病理学变化等。
3.生殖毒性试验生殖毒性试验主要用于评估药物对动物繁殖功能和胚胎发育的影响。
通过给雌性动物和雄性动物进行交配和交配后的胚胎发育观察，以确定药物对动物生殖系统和胚胎发育的毒性作用。
4.致突变性试验致突变性试验主要用于评估药物对生物基因的损害作用。
通过给细菌或哺乳动物进行基因突变试验，评估药物是否对基因产生突变效应。
常用的试验包括细菌试验系统、哺乳动物试验系统和细胞培养试验系统等。
三、研究人自愿参与的初步试验研究人自愿参与的初步试验是在新药进入临床试验前的最后一步非临床安全性评价。
新药的非临床药效学研究和客观评价
新药的非临床药效学研究和客观评价近年来，随着医学科学的不断发展，新药的研发成为了许多科学家和医药企业的关注焦点。
然而，仅仅通过临床试验来评估新药的疗效是不够全面和准确的。
因此，非临床药效学研究显得尤为重要。
本文将介绍新药的非临床药效学研究的重要性以及客观评价的方法。
首先，我们需要理解什么是非临床药效学研究。
非临床药效学研究是指在动物模型中对新药进行测试和评估，以研究其药物作用和药理特性。
这些模型可以是小鼠、大鼠、猴子等动物，通过观察其生理和行为反应来评估新药的效力和安全性。
通过非临床药效学研究，可以在临床试验之前发现潜在的问题，减少不必要的临床试验失败率。
非临床药效学研究的一个重要目标是了解新药的药理特性。
药理学是研究药物和生物体之间相互作用的学科，通过研究药物的药代动力学和药效学来揭示药物的作用机制和效果。
药代动力学研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，而药效学研究药物对生物体的效应。
除了了解药物的药理特性，非临床药效学研究还可以评估新药的安全性和毒副作用。
在进行非临床药效学研究时，科学家会对动物进行细致观察，评估新药引起的任何不良反应或毒副作用。
这些观察和评价的结果可以帮助科学家确定新药的安全使用剂量范围，并识别潜在的有害效果。
通过及早发现和评估药物的毒副作用，可以有效避免潜在的危险，保护患者的健康和安全。
为了客观评价新药的疗效，非临床药效学研究还需要使用适当的方法和指标。
其中，最常用的方法之一是构建合适的动物模型。
动物模型需要具备与人类疾病相似的特征和生理反应，以确保研究结果的可靠性和推广性。
在建立动物模型时，科学家会尽可能地模拟人类疾病的病理过程，并使用相关的生物标志物来监测和评估新药的疗效。
此外，非临床药效学研究还可以利用先进的分子生物学和遗传学技术，来探索新药的作用机制。
通过研究新药对细胞信号传导途径的影响或对特定基因的调控，可以深入了解新药的药理作用和治疗机制。
这种深入研究提供了更准确的数据和信息，为新药的疗效评价提供了更坚实的依据。
药研发非临床毒理学评价
案例三：某抗病毒药物的毒理学评价
总结词
该抗病毒药物的毒理学评价结果显示，该药物在实验条 件下对动物模型表现出轻微的毒性作用，主要集中在神 经系统和生殖系统。
详细描述
该抗病毒药物在抗病毒作用的同时，对动物模型产生了 一定程度的毒性作用。在长期毒性试验中，动物出现神 经行为异常、生育能力下降等不良反应。此外，该药物 还表现出一定的致畸性，需要在临床应用中密切监测不 良反应的发生。
谢谢
THANKS
替代动物实验
随着科学技术的进步，一些新的技术手段如体外实验、计算机模拟和组织工程等逐渐应用于药物毒理学 评价。这些方法可以替代部分动物实验，减少实验动物的使用，同时提高实验的准确性和可靠性。
实验动物年龄选择
年轻动物
成年动物
老年动物
在药研发非临床毒理学评价中，通常 选择年轻的动物进行实验，以避免老 年动物由于器官功能衰退和慢性疾病 等因素对实验结果的影响。年轻动物 的生理功能旺盛，对药物的反应敏感 ，能够更好地模拟人类对药物的反应 。
详细描述
通过检测药物对DNA损伤、染色体畸变和基因突变等指标的影响，评估药物潜 在的致癌性和遗传毒性。
免疫毒性评价
总结词
免疫毒性评价是评估药物对免疫系统的 影响，包括对免疫器官、免疫细胞和免 疫功能的影响。
VS
详细描述
通过观察实验动物在给药后的免疫器官指 数、免疫细胞数量和功能以及抗体产生情 况，评估药物对免疫系统的影响和潜在的 免疫毒性。
替代方法
寻找替代传统动物实验的方法，如利用细胞、组 织工程和计算模型等手段，以减少实验动物的使 用。
伦理审查
建立严格的伦理审查机制，确保实验动物的权益 得到保障，同时对实验过程进行监督和评估。
新药的非临床安全性评价
详细描述
生殖毒性实验包括一般生殖毒性实验、致畸 敏感期毒性实验和围产期毒性实验。这些实 验通过观察药物对生殖器官发育、生殖功能 以及后代健康的影响，对新药的生殖安全性 进行全面评估。
免疫毒性实验
总结词
免疫毒性实验用于检测新药对免疫系统的影响，了解药物是否具有免疫抑制或免疫刺激作用。
要点二
数据整理与核对
对收集到的数据进行整理、核对和标准化处理，确保数据 的准确性和可靠性。
结果分析与解释
统计分析
01
运用统计学方法对新药的安全性数据进行统计分析，评估新药
对实验动物和体外实验的影响程度。
因果关系分析
02
分析新药与不良事件之间的因果关系，确定新药是否存在潜在
的安全风险。
风险评估
03
根据分析结果，对新药的安全性进行风险评估，为新药进一步
详细描述
急性毒性实验通常采用最大耐受剂量（MTD）或半数致死剂量（LD50）来评估新药的 毒性程度。实验中，动物在单次给药后观察其毒性反应和死亡情况，以确定药物的安全
范围。
长期毒性实验
总结词
长期毒性实验旨在评估新药在多次给药后的长期毒性反应，以全面了解药物的 潜在风险。
详细描述
长期毒性实验通常分为四个阶段，包括急性毒性、亚急性毒性、亚慢性毒性和 慢性毒性。实验中，动物接受不同剂量的药物，持续观察一段时间，以评估药 物对各器官系统的毒性作用和潜在的致癌性。
详细描述
免疫毒性实验包括体液免疫和细胞免疫的检测。通过评估药物对免疫细胞数量、功能以及抗体产生的 影响，了解新药对免疫系统的潜在作用，从而预测其可能引发的感染、过敏反应等免疫相关风险。
药物非临床安全性评价
药物非临床安全性评价药物的非临床安全性评价是指在药物研发的早期阶段，通过实验室、动物模型和体外试验等手段，对药物的毒理学、药理学、药代动力学等方面进行评估，以评估药物的潜在毒副作用和安全性。
非临床安全性评价主要包括以下几个方面的内容：1.毒性研究：毒性研究是药物非临床安全性评价的核心内容之一、通过短期和长期毒性研究，评估药物对动物体内器官、组织和生理功能的潜在毒副作用。
短期毒性研究主要包括急性毒性研究和亚慢性毒性研究，长期毒性研究则针对药物长期应用可能引发的慢性毒性效应进行评估。
2.药代动力学研究：药代动力学研究旨在确定药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等药代动力学过程，从而评估药物在体内的药代动力学特征和可能的药物相互作用。
药代动力学研究对于确定药物剂量、给药途径和给药频次等方面具有重要意义。
3.药物相互作用研究：药物相互作用研究用于评估药物与其他药物、食物、饮料等物质之间的相互作用。
通过体外和体内试验，评估药物的相互作用对药物疗效和安全性的影响，以指导合理用药和避免药物相互作用带来的潜在风险。
4.基因毒性研究：基因毒性研究目的是评估药物对基因组的潜在致突变作用和基因毒性效应，以评估药物的遗传毒性风险。
基因毒性研究主要包括细菌突变试验、小鼠骨髓细胞染色体畸变试验和小鼠微核试验等。
5.安全药理学研究：通过对药物的作用靶点、药效学特征和药理学安全性进行研究，评估药物对生理功能的影响和可能引发的不良反应。
安全药理学研究有助于确定药物的靶向性和选择性，避免对非靶向组织和靶向器官的潜在毒副作用。
总之，药物的非临床安全性评价是药物研发的重要环节之一、通过毒性研究、药代动力学研究、药物相互作用研究、基因毒性研究和安全药理学研究等手段，可以全面评估药物的潜在毒副作用和安全性，为药物的临床应用提供科学依据。
新药研发中的非临床安全评价
新药研发中的非临床安全评价非临床安全评价是新药研发过程中的重要环节，其中包括体外毒理学评价、体内毒理学评价、药物相互作用评价以及致畸胚胎毒性评价等多个方面。
这些评价试验旨在评估新药的安全性，为其进一步的临床试验和上市提供科学依据。
体外毒理学评价是非临床安全评价的第一步，主要是通过体外实验方法来评价新药对细胞、组织、器官和系统的毒性作用。
体外毒理学评价通常包括细胞毒性实验、基因毒性实验和致突变性实验等。
细胞毒性实验可以通过测定新药对体外培养细胞的毒性作用，评估其对细胞的损伤程度。
基因毒性实验则可以评估新药对细胞遗传物质的影响，了解其可能的致突变性。
这些实验结果能提供初步的安全性信息，有助于筛选出潜在安全问题的新药。
体内毒理学评价是在体内动物模型上对新药进行毒性评价，以更真实地反映其在生物体内的毒性效应。
体内毒理学评价通常包括急性毒性实验、亚急性/慢性毒性实验和种系繁殖毒性实验等。
急性毒性实验可以评估新药在一定剂量下对动物的急性毒性作用，确定其毒性剂量和毒性症状。
亚急性/慢性毒性实验则可评估长期暴露下新药对动物健康的影响，了解其剂量依赖性和时间依赖性的毒性效应。
种系繁殖毒性实验可评估新药对动物生殖系统的影响，了解其对动物繁殖能力和后代的影响。
药物相互作用评价是评估新药与其他药物、食物、酶和转运体等相互作用的重要环节。
药物相互作用评价通常包括药物代谢酶互作实验、药物转运体互作实验和饮食相互作用实验等。
药物代谢酶互作实验可以评估新药对体内药物代谢酶的诱导或抑制作用，了解其可能的药代动力学相互作用。
药物转运体互作实验则可评估新药对体内药物转运体的诱导或抑制作用，了解其可能的药动学相互作用。
饮食相互作用实验则可以评估新药与食物的相互作用，了解其可能的食物效应。
致畸胚胎毒性评价是评估新药对胚胎发育的影响及其致畸作用的重要手段。
致畸胚胎毒性评价通常包括胚胎毒性实验、胚胎发育毒性实验和胚胎胎盘转移毒性实验等。
胚胎毒性实验可以评估新药对胚胎发育的影响，了解其毒性作用与剂量关系。
中药外用制剂新药非临床安全性评价中应关注的问题
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与动物 选择 的合 理性 、 受试 物 的形 式 、 确保 药 物充 分
暴 露 的方法 、 给药 局部 （ 包 括 破 损皮 肤 ） 的处 理 及局 部 毒性 观察 等方 面 ， 也存 在 诸 多 的难 点 。业 内专 家
也 试 图寻找 方案 解 决 这些 问题 ， 并 试 图达 成 一 些共
药物研发中的非临床安全性研究—廖明阳2011.5.18
全程式新药安全性评价研究新模式内容之四
药物的毒副作用与从市场撤出举例 （1990-）
年份 1991 1992 1998 1999 药 Enkald恩卡尼 物 上市４年 适应症/分类 抗心律失常药物 抗菌类药 降血压药/钙通道抑制剂 止痛药 抗生素 喹诺酮抗生素 抗组胺药 轮状病毒疫苗 副作用 作用于心血管，突然死亡 肾损伤 致死性相互作用（抑制肝酶） 肝损伤 肝/肾损伤 QT间期延长（致死） 药物相互作用 肠梗阻 Temafloxacin替马沙星 Poslcor(mibefradll) Duract(bronfenac sodium) Tronan严格限制使用 Raxar Hismanal息斯敏 Rotashield
2007年10大药物不良反应事件回顾?头孢曲松钠的安全使用问题与钙使用婴儿死亡?静脉输注人免疫球蛋白引起丙肝抗体阳性率增加?甲磺酸培高利特撤市心脏瓣膜病马来酸替加色罗撤市心肌梗死脑卒中全程式新药安全性评价研究新模式内容之三?马来酸替加色罗撤市心肌梗死脑卒中?含钆造影剂的安全问题肾源性纤维化病?罗格列酮的安全性受质疑心梗和心源性死亡?注射用甲氨蝶呤阿糖胞苷中混入长春新碱n受损?感冒药禁用于2岁或以下儿童死亡?哺乳妇女服用可待因可能导致婴儿发生严重不良反应?硫酸普罗宁与胸腺肽注射剂可引起严重不良反应药物临床安全性再评价主要内容?药物毒性作用靶器官药物毒性作用模型的研究解决由于模型不合适而发生的不良反应重新设计动物模型评价药物的毒性作用?药物毒性作用机制?药物毒性作用机制解决小概率毒性作用药物的不良反应评价没有动物模型不良反应药物的毒性作用全程式新药安全性评价研究新模式内容之三?联合用药的作用机制筛选研究解决临床上由于联合用药而发生的不良反应?根据新药特点可在临床阶段提供新药安全性资料致突变试验致癌性试验和iii段生殖试验一般可以在申报nda时提供其研究资料新药临床阶段安全性评价利弊权衡?评估临床已出现的毒性和毒性特点以及监测防治措施
姓 名 廖明阳 民 - 中国毒理学会
姓名 出生年月
廖明阳 1951.12
民族
汉
性别
男
籍贯
湖南
专 业 药物毒理
职务
职 称 研究员 党 派 中共党员
工作单位 军事医学科学院毒物药物研究所
1975.09-1987.05：，军事医学科学院毒物药物研究所， 实研
主
1987.06-1992.02： 军事医学科学院毒物药物研究所， 助研
要
1992.02-1998.02： 军事医学科学院毒物药物研究所， 副研，室副主任
2、 负责完成了近 100 项新药临床前安全性评价研究。先后主持或参加了多项国家自 然基金、863、973、国家科技支撑计划、国家重大新药创制专项和军队基金课题。 共获得四项军队科技进步二等奖。 主编或参编专著 11 部，公开发表论文 180 多 篇。培养研究生 33 名（其中博士 14 名）。享受国务院特殊津贴待遇。
简
1996.01 1996.10： 美国伯明翰大学药理毒理系
高级访问学者
历
1998.02-2004.02： 军事医学科学院毒物药物研究所， 研究员，室主任
2004.02-现在： 军事医学科学院毒物药物研究所， 研究员 ，首席专家
对我国毒 理学学科 发展的主
要贡献
1、 从事药物毒理学和药物非临床安全性评价研究 30 多年。较早参加了在国内宣传和 实施 GLP 管理规范；率先在国内提出了“创新药物全程式安全性评价研究”思路； 最早在国内建立了创新药物早期毒性优化筛选系统，并采用毒理组学技术开展药 物毒作用机理研究；
X4 廖明阳-2014-10-29昆明-新药研发中的风险管理-廖明阳
靶
新基因/新功能
设计
标
新靶标
制备/分离
研
筛选模型
筛选样品库
药
究
物
发 现
筛选 先导物
研 发
研
究
临床前候选物
临 质药药 安制工
阶 段
床 前 研
量效代 控评评 制价价
全剂艺 评研研 价究究
的
究
临床候选新药
风
临床研究
险
产
业
化
研
究
临床研究 新药证书 产业化/GMP论证 新药上市
多阶段性 多因素性 不确定性 无预测性 易突发性
风险识别：用感知、判断或归类的方式对现实的和潜在的风险 性质进行鉴别的过程。
发现和甄别阶段的决策风险。如市场需求、项目可行性研究与论证、计划制
定等方面。
临床前研究阶段的技术风险和药物本身固有的风险。如技术不成熟、技术
难度大、复杂等方面；药物本身风险表现在初筛后安全系数低、稳定性不好等 方面。
问题查询 必要时，对药品进行安全风险的再评价 制定并实施风险最小化计划，分析已知人群的风险/效益比 必要时，召开相关专家咨询会议，综合所有资料、信息和专
家意见，提出风险管控方案。
建立我国药品风险管理的新模式
风险管理融入药品研发、生产、流通和使用全过程， 体现风险管理的控制职能，
---预先控制： 建立各项必要准入制度 建立药品审批上市技术规范标准和药品 上市前检验标准
新药研发过程中的风险管理（3）
风险应对：是指采取各种措施和方法,减少或消灭风险事件发 生的各种可能性,或减少风险事件发生时造成的损失。
首先分析风险的要素： 然后采取风险应对措施
新药的非临床药效学研究和客观评价
新药的非临床药效学研究和客观评价随着药物研发技术的不断进步，新药研究成为各制药公司争相追求的目标。
然而，在新药上市前必须经历严格的非临床药效学研究和客观评价过程，以确保药物的安全性和有效性。
本文将详细介绍新药的非临床药效学研究和客观评价的重要性以及常见方法和技术。
一、非临床药效学研究的重要性非临床药效学研究是新药研发过程中不可或缺的环节。
其主要目的是评估新药在体外和动物体内的药物代谢、药理学效应和安全性，为进一步的临床试验提供可靠的数据支持。
通过非临床药效学研究，可以预测新药的疗效和毒性，从而筛选出有潜力和安全的药物候选者，减少临床试验的风险和成本。
二、非临床药效学研究的常见方法和技术1. 体外试验：体外试验是指在离体环境中对新药进行评估，主要通过细胞培养和体外药物代谢实验进行。
其中，细胞培养实验可以评估新药对靶细胞的效应，包括细胞毒性、增殖抑制等。
体外药物代谢实验则可以评估新药在体外的代谢动力学和代谢产物。
2. 动物试验：动物试验是非临床药效学研究的重要环节，主要通过动物模型对新药的药理学效应和毒性进行评估。
常用的动物试验包括小鼠、大鼠、狗等动物模型。
通过观察新药在动物体内的吸收、分布、代谢和排泄等生物药剂学特性，评估其安全性和有效性。
3. 客观评价指标：客观评价指标是非临床药效学研究中用于判断药效和药物安全性的量化指标。
常见的客观评价指标包括生物活性测定、药物浓度测定、组织学检查等。
这些指标可以帮助研究人员快速准确地评估新药的作用和反应。
三、客观评价的重要性客观评价是非临床药效学研究的核心环节之一，其目的是量化和判断新药的药效和安全性。
客观评价可以排除主观因素的干扰，提供客观可靠的数据依据，为决策和进一步研究提供参考。
同时，客观评价还可以加快药物研发的进程，减少不必要的资源和时间浪费。
四、总结新药的非临床药效学研究和客观评价是药物研发不可或缺的环节，它们可以评估新药在体外和体内的药物代谢、效应和安全性，为进一步的临床试验提供可靠的数据支持。
药物非临床研究
药物非临床研究药物非临床研究是指在动物实验、细胞实验、体外靶点筛选等研究方法之外，对药物潜在的药理学、药代动力学、安全性以及药效学进行的一系列研究。
这些研究为药物的进一步研发和临床试验提供了重要的依据，有助于评估药物的有效性和安全性。
本文将介绍药物非临床研究的重要性、常用研究方法以及其在药物研发中的应用。
一、药物非临床研究的重要性药物的非临床研究是新药研发过程中不可或缺的一环。
首先，药物非临床研究可以评估药物潜在的药理学作用及机制，帮助研究人员了解药物在体内的作用途径和目标。
此外，药物非临床研究还可以评估药物的药代动力学特性，包括药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程，从而为药物剂型的选择和给药方案的制定提供依据。
最重要的是，药物非临床研究对药物的安全性评价至关重要，可以揭示药物的毒理学特性和潜在的副作用，为进一步进行临床试验提供安全性保障。
二、药物非临床研究的常用方法1. 动物实验：动物实验是药物非临床研究中最常见的方法之一。
通过在动物模型中进行药物的给药和观察，可以评估药物的药效学、药代动力学和安全性，了解药物在不同动物体内的行为表现。
2. 细胞实验：细胞实验是研究药物与细胞相互作用的重要手段。
通过体外细胞培养，可以研究药物对细胞的毒性及作用机制，筛选药物的靶点和信号通路，辅助药物研发的进程。
3. 体外靶点筛选：体外靶点筛选是一种高通量筛选技术，可以在大规模的样本中寻找潜在的药物靶点。
通过对药物与蛋白质、受体等靶点的结合和激活情况进行定量分析，可以筛选出具有潜在疗效的化合物，为药物研发提供方向。
4. 其他辅助技术：除了上述常用方法外，药物非临床研究还可以借助计算机模拟、分子建模、高通量筛选等技术手段，进行快速和有效的实验设计和数据分析，提高研究效率和预测准确度。
三、药物非临床研究在药物研发中的应用药物非临床研究在药物研发中起着关键的作用。
首先，药物非临床研究可以为新药的靶点筛选和优选提供依据。
非临床实验研究设计及监管
非临床实验研究设计及监管在药物研发和医学领域中，非临床实验起着至关重要的作用。
这些实验的设计和监管对于确保药物的安全性和有效性具有关键意义。
本文将探讨非临床实验研究设计及监管的重要性，并介绍一些常见的设计和监管原则。
一、研究设计的重要性非临床实验的研究设计对于提供关键的数据和信息至关重要。
良好的研究设计可以确保实验的可靠性和可重复性，为后续的临床实验奠定基础。
以下是一些常见的研究设计原则：1. 随机化和对照组设计：随机化是一种将受试者随机分配到不同组别的方法，对照组设计可以比较新药物与已有药物或安慰剂的效果。
这样的设计可以降低实验结果的偏差，并提高数据的可信度。
2. 样本量计算：合理的样本量计算可以确保实验具有足够的统计学能力来检测预期的效果。
过小的样本量可能导致显著性测试的误差。
3. 方法学的仪器验证：在实验开始之前，对使用的方法和仪器进行验证和标准化是非常重要的。
这可以确保实验的准确性和一致性。
二、监管框架为了确保非临床实验的质量和安全性，各国都建立了相应的监管框架。
以下是一些常见的监管原则：1. GLP要求： GLP（Good Laboratory Practice）是一套指导非临床实验研究的国际标准。
它旨在确保实验室遵循一致的工作流程和质量控制标准，以保证实验结果的可靠性和可重复性。
2. 实验动物福利：为了保护实验动物的福利，各国制定了一系列法规和指导方针。
这些规定包括动物的正确使用和养育条件，以及伦理委员会的审查和监督。
3. 毒理学评估：非临床实验的目的之一是评估潜在药物的毒性。
各国监管机构制定了一系列指南和标准，以确保药物在使用前经过有效的毒性评估。
三、挑战和追求尽管非临床实验研究设计和监管框架的存在，但仍然面临一些挑战和改进的追求：1. 国际标准的统一：目前，各国的监管标准存在一定的差异，这给跨国研究和开发带来了一定的挑战。
努力实现国际标准的统一将有助于促进国际合作和知识共享。
2. 替代方法的发展：近年来，一些替代方法，如体外模型和计算机模拟，已经发展起来。
中药新药非临床安全性研究和评价的思考
中药新药非临床安全性研究和评价的思考岑小波;韩玲【期刊名称】《中国药理学与毒理学杂志》【年(卷),期】2016(30)12【摘要】Safety,efficacy and quality control are the three essential elements for drugs,including traditional Chinese medicine(TCM). Currently,rapid development of life sciences,medicine and phar⁃macy provides new prospects for TCM. Considering the long history of TCMapplication,modern phar⁃ macology and toxicology, global standards and expectations on the safety of TCM, how to evaluate the safety of TCM scientifically has become a key to the research and development of TCM. This review aims to discuss current technical requirements of non-clinical safety study of TCM as well as the challenges.%安全、有效和质量可控是药物的三大基本要求，中药也不例外。
在当前生命科学、医学和药学迅猛发展的时代，中药也迎来发展的崭新时代。
面对中药悠久的文化沉淀、现代药理毒理学、当代相关国际技术法规以及人们对药物安全性的期待，如何科学合理地研究评价中药尤其是复方中药，已成为中药研发的一个关键。
本文主要阐述当前中药非临床安全性研究的技术要求，重点分析复方中药非临床安全性研究的技术难点与特点。
化学药口服改静脉注射给药非临床安全性研究评价要点
化学药口服改静脉注射给药非临床安全性研究评价要点
孙涛;王庆利;廖明阳
【期刊名称】《中国新药杂志》
【年(卷),期】2008(17)3
【摘要】化学药口服制剂改为静脉注射制剂的非临床安全性研究中,如何利用已有的口服制剂的临床前和临床安全性资料,通过适当的非临床研究提示新途径下药物的安全性,是该类药物开发的重点.现结合审评经验和多次会议讨论情况,提出主要从活性物质改变、制剂改变和暴露量改变的角度考虑由口服改为注射带来的安全性担忧,并由此设计该类药物非临床安全性研究评价的思路.
【总页数】2页(P259-260)
【作者】孙涛;王庆利;廖明阳
【作者单位】国家药品食品监督管理局药品审评中心,北京,100038;国家药品食品监督管理局药品审评中心,北京,100038;国家北京药物安全评价研究中心,北
京,100850
【正文语种】中文
【中图分类】R965.1;R944
【相关文献】
1.在机能实验中使用静脉留置针进行兔耳缘静脉注射给药的方法研究 [J], 崔茜;侯晓莉;马思明;童学红
2.吸入一氧化氮联合西地那非治疗全腔静脉肺动脉连接术后早期肺动脉高压临床安
全性的观察 [J], 李霞;李守军;王旭;闫军;杨菊先;曾敏;李胜利;段雷雷
3.新药用辅料非临床安全性研究考虑要点 [J], 王庆利;彭健
4.药物眼毒性非临床安全性评价的关注要点 [J], 邵雪;刘斌;岑小波;王庆利;黄芳华
5.计算机断层成像（CT）——急性阑尾炎的螺旋CT诊断：口服造影剂聚焦扫描技术与口服和静脉引入造影剂非聚焦扫描技术的对比分析 [J],
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毒理学研究
全身用药毒性
局部用药毒性
----------------------------------------------------------
发现毒理学
一般毒性
特殊毒性
致癌性 遗传毒性 生殖毒性 局部耐受性、过敏、 依赖性、免疫毒性 光敏和其它试验等
目 了解毒性反应剂量、时间、强度、症状、靶器官及可逆性等， 的 为临床方案提供参考、预测出现的毒性反应，制订临床防护
方案 综合比较新药与已上市药物之间毒副作用与安全性之
间的关系，分析与判断该新药上市的可能性。
全程式新药安全性评价研究新模式内容之四
药物上市后再评价的目的
新药上市前安全性评价的局限性 病例太少、研究时间太短、试验对象年龄范围太
窄、用药对象条件控制太严 药物副反应与安全性的关系
副作用、变态反应、特异质反应、药物依赖性、 致癌、致突变、致畸作用 老药的毒、副作用研发成新药的可能性
药品审评
GRP
GMP-Good Manufacturing Practice GLP-Good Laboratary Practice GCP-Good Clinical Practice
全程式新药安全性评价研究新模式内容之四
生态学研究
全程式新药安全性评价研究新模式内容之四
反应停的再评价研究
反应停对胚胎的毒性，有明显的时间性。在不同的孕
服用反应停，可引起不同的畸形
停经后34一38天服药
无耳畸形与颅神经的畸形
停经后36一45天服药
心脏与血管的畸形
停经后38一47天服药
缺臂、短脚
其他的不确定因素
潜在的、未知的风险
缺失信息，如人种、年 龄、性别、药物与药物 之间、药物与疾病之间 的相互作用等。
James Nickas, Pharm.D Genentech
全程式新药安全性评价研究新模式内容之四
药物的毒副作用与从市场撤出举例 （1990-）
年份
药物
适应症/分类
1991 Enkald恩卡尼 上市４年 抗心律失常药物
统计发现，在所有的药物临床试验与应用中，不良反应种 类出现的概率是： 在一般动物毒性试验中只占３５％左右； 在Ⅰ期人体耐受试验中只有２０％； 在Ⅱ、Ⅲ期临床试验的出现率是３５％； 在Ⅳ期临床试验时出现７０％； 到市场销售时全部副作用才陆续出现。
全程式新药安全性评价研究新模式内容之三
死亡2082人
磺 胺 酏： 肝肾损害，
死亡107人
非那西丁： 肾损害、溶血，
死亡500人
碘二乙基锡： 神经毒性、脑炎、失明，死亡110人
反 应 停： 海豹样畸形儿10000多， 死亡5000人
异丙肾气雾剂：严重心律失常、心衰， 死亡3500人
氯碘喹啉： 骨髓变性、失明、受害7856人，死亡5%
早期可预测性 人体相关性：注意量化（毒代暴露量）
利弊权衡－是一个综合性的评价过程（系统工程）
全程式新药安全性评价研究新模式内容之三
新药临床安全性再评价的目的
临床前研究结果并不能完全推测临床研究结果，动物模 型也不能完全复制出人体发生的疾病。
临床中存在联合用药产生药物相互作用问题。 药物在临床使用中发现毒副作用，需进行毒性机制研究
抗生素 喹诺酮抗生素 抗组胺药 轮状病毒疫苗
治疗Ⅱ型糖尿病药 烧心 过敏性胃肠综合症
调节血脂药 降低胆固醇
致死性相互作用（抑制肝酶） 肝损伤
肝/肾损伤 QT间期延长（致死） 药物相互作用 肠梗阻
肝损伤 心律不齐/致死 缺血性结肠炎
出血性休克 横纹肌溶解/致死
安全性因素对药物研发的影响
药物撤出市场的原因 人体药代试验不恰当 临床缺乏疗效 动物毒性试验 人体副作用 经济因素 其他
反应停致畸作用具有明显的种种属差异： 人比小鼠敏感 60倍； 人比大鼠敏感 100倍； 人比狗敏感 200倍； 人比田鼠敏感 700倍。
全程式新药安全性评价研究新模式内容之四
反应停的再评价研究
新的作用机制： 抗血栓生成 抑制NF-kB途径 免疫调节 促进肿瘤细胞凋亡
临床应用 多发性骨髓瘤 恶性淋巴瘤 骨髓增生异常综合症 血液系统肿瘤 恶性黑色素瘤 前列腺癌
2007年10大药物不良反应事件回顾
头孢曲松钠的安全使用问题（与钙使用，婴儿死亡） 静脉输注人免疫球蛋白引起丙肝抗体阳性率增加 甲磺酸培高利特撤市（心脏瓣膜病） 马来酸替加色罗撤市(心肌梗死、脑卒中） 含钆造影剂的安全问题（肾源性纤维化病） 罗格列酮的安全性受质疑（心梗和心源性死亡） 注射用甲氨蝶呤、阿糖胞苷中混入长春新碱（N受损） 感冒药禁用于2岁或以下儿童（死亡） 哺乳妇女服用可待因可能导致婴儿发生严重不良反应 硫酸普罗宁与胸腺肽注射剂可引起严重不良反应
根据新药特点，可在临床阶段提供新药安全性资料 致突变试验、 致癌性试验和III段生殖试验，一般可 以在申报NDA时提供其研究资料
全程式新药安全性评价研究新模式内容之三
新药临床阶段安全性评价利弊权衡
评估临床已出现的毒性，和毒性特点以及监测、防治 措施。
确定进一步临床和剂量选择方案提供重要信息。 综合相关信息进行利弊权衡，判断能否向临床推进。 根据毒理结果调整临床适应症范围、适应人群或给药Leabharlann 副作用 作用于心血管，突然死亡
1992 Temafloxacin替马沙星
抗菌类药
肾损伤
1998 1999
2000 2001
Poslcor(mibefradll) Duract(bronfenac sodium)
Tronan严格限制使用 Raxar Hismanal息斯敏 Rotashield
Renzulin Propulsid Lotonex
总撤出的百分率 39 30 11 10 5 5
内容介绍
新药研发过程中非临床安全性研究的地位 全程式安全性评价在药物研发中的应用 新药非临床安全性评价的基本原则 药物非临床安全性评价研究内容与基本要求 毒代动力学在药物非临床安全性评价中的应用
全程式药物安全性评价新模式介绍
新药发现阶段药物安全性评价 新药临床前阶段安全性评价 新药临床研究阶段安全性再评价 新药上市后安全性再评价
全程式新药安全性评价研究新模式内容之二
药物临床前阶段的安全性评价
GLP－国际上安全性研究实验室共同遵循的规范。
1. 提高药品非临床研究的质量； 2. 确保实验资料的真实性、完整性和可靠性； 3. 提高科学数据的质量和有效性，促进实验数据的国
家间相互认可； 4. 保证人民用药安全，为人类健康服务。
全程式新药安全性评价研究新模式内容之二
停经50天后服药
不会引起畸形
近经研究证实：
反应停的致畸作用仅限于其组分中两种互为对映体的手性
分子中的一种，另一种分子是安全的。
全程式新药安全性评价研究新模式内容之四
反应停的再评价研究
反应停对不同种属动物有不同程度的致畸作用： 小鼠和大鼠的大部分种系不敏感。 家兔的几个种系和绝大部分灵长类动物较敏感，并可观 察到与人相似的缺肢或短肢畸形。 在敏感期给母猴一次剂量反应停，可使其胎儿100%发生 海豹肢畸形儿。
反应停、长春新碱、阿托品、阿斯匹林、 雌激素 药物再评价与药物命运的关系
限制与撤出使用、医疗事故判断的依据
全程式新药安全性评价研究新模式内容之四
药物上市后风险的主要来源
已知风险 无法避免的 可避免的
用药错误
可预防的AEs
药品缺陷 仿冒制品
损伤或死亡
不同的问题，应给予相应的解决方法 －上市后监测与安全性再评价
出血性休克 横纹肌溶解/致死
全程式新药安全性评价研究新模式内容之四
上市药品再评价典范－反应停
1961年，全世界范围内发生了臭名昭著 的“反应停”事件－海豹肢畸形的婴儿。
1962.5－1963.3，海豹肢畸形发生率： 西德：5500多名 英国：8000多名 日本： 300多名
反应停1957年首先在德国作为镇静安眠剂 应用于妇女的妊娠呕吐。
措施、保证受试者用药安全
创新药物的基本要求
稳定
质控 安全 有效
药物的基本属性（安全性、有效性、稳定性、可控性），在一定意 义上，由药物的化学结构所决定 药物分子设计是实现新药创制的主要途 径和手段
20世纪重大药害事件
甘 汞： 汞中毒，
死亡585人
醋 酸 铊： 铊中毒，
死亡1万人
氨基比林： 粒细胞缺乏症，
管理规范）
非临床安全性评价基本原则
① 把握非临床安全性评价的一般考虑 ② 理解法规附件相关要求的科学和管理背景 ③ 理解技术指导原则相关要求的科学背景 ④ 结合品种特点具体分析
非临床安全性评价全过程 质量管理
药物相关的GXP管理
GCP/GLP 药品研制
GMP 药品生产
GSP 药品流通
GUP 药品使用
临床前药物安全性评价的主要内容
单次给药毒性试验（急性毒性试验） 重复给药毒性试验（长期毒性试验） 遗传毒性试验 生殖毒性试验 安全性药理学试验（一般药理学） 致癌性试验 药物依赖性试验 特殊毒性试验（过敏性、局部刺激性、溶血性）等 免疫原性试验 毒代动力学实验
全程式新药安全性评价研究新模式内容之二
新药临床前安全性评价的利弊权衡
临床前研究结果评估：
利－是指药效或疗效，弊－是指毒性或毒副作用 毒性特点：（主要症状、毒性大小、靶器官、可逆性） 安全范围：（LD50/ED50、LOAEL、NOAEL） 同类药比较：了解程度及优势（有效性和安全性） 适应症背景：治疗谱、毒性大小（安全范围）、性质和
心 得 宁： 眼-皮肤-粘膜综合征， 受害2257人