阿尔茨海默病发病机制概述

老年医学与保健2020年第26卷第6期Geriatr Health Care,2020,Vol.26.No.6
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（收稿日期：2020-06-22）
（本文编辑：邓春光）
阿尔茨海默病发病机制概述
刘慧瑛，夏兆云，施扬，刘旺，张弘菁，赵虹，陆征宇
上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院神经内科，上海200437
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease,AD ）又称老年性痴呆，约占老年期痴呆的50%~70%[1]，是老年人群中最常见的一种痴呆类型。

AD 临床主要表现为记忆力减退、认知功能障碍、焦虑及抑郁等神经精神症状。

随着患病人群不断增多，AD 已成为当今社会的主要医疗卫生问题之一。

流行病学资料显示，截至2014年全世界约有4400万人患有AD ，而到2050年这一数字将增加3倍以上[2]。

迄今为止，AD 的发病机制还未明确，尚无延缓AD 病情进展的有效药物。

为了提升AD 的临床疗效，延缓疾病的发展，改善其预后，现对AD 的发病机制进行概述，以期对未来的研究提供一定的帮助。

淀粉样蛋白瀑布假说
淀粉样蛋白（
amyloid -protein ，A ）瀑布假说是目前影响最大的假说。

其发生机理是淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein,APP
）在和2种分泌酶的作用下被连续水解产生不溶性的
A 原纤维，继而在细胞基质内沉淀和聚积形成神经炎斑（neuritic plaque,NP ），引起神经元变性，
最终导致AD 的发生[3]。

有学者指出
A 的生成与清除失衡
是导致一系列致病事件的起始因子，包括神经炎症、神经
原纤维缠结（neurofibrillary tangles,NFT ）和突触功能障碍等[4]。

研究发现，
A 的这种不溶性聚集体可引起周围小胶质细胞（microglia,MG ）浸润，激活MG 可产生炎症因子，从而诱导慢性炎症反应[5]。

此外，
A 还能加快激
酶作用于蛋白，
导致蛋白磷酸化，形成NFT 。

一旦
A 扩散至突触间隙，可干扰突触信号的传导，导致突触功能丧失等[6]。

虽然目前尚无一种以
A 为靶点的药物通过临床试验验证，但
A 瀑布假说在AD 发病机制中的地位不容忽视，仍需深入探索可行的治疗方法[7]。

蛋白假说
NFT 是AD 的主要病理表现之一，而蛋白是构成神经原纤维的重要组成成分[1]。

蛋白是分布于中枢神经系统神经元中的一种微管相关蛋白质，可调节微管蛋白的稳定性。

当蛋白被过度磷酸化后，可导致微管受损，在神经元内形成成对的螺旋丝，影响正常的生理功能。

同时磷酸化的蛋白通过与丝状的肌动蛋白相结合还会导致突触损伤和线粒体功能障碍，影响细胞信号传导系统、运输系统等，最终引起神经元变性或死亡。

有学者提出
A 和蛋白存在相互作用，协同导致AD 的发生。

A 可通过激活相关激酶引起蛋白磷酸化[8]，磷酸化的蛋白又会促进
A 的聚集，进一步加剧
A 导致的神经元毒性和炎症反应等致病效应，从而加重认知功能的损伤[9]。

目前蛋白已经成为AD 治疗的重要靶
基金项目：
国家自然科学基金（81973803）；上海中医药大学杏林中青年人才培养项目（RY411.14.08）；上海中医药大学高峰高原学科临床人才专项（KY111.20.83）
通信作者：
陆征宇，电子信箱：*********************.cn
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点，针对蛋白的免疫疗法受到了广泛
关注。

炎性反应
近年来的研究表明炎性反应可能不是NP 触发的被动反应，而是与NP 同样重要的致病因素[10]。

在炎性反应中起主要作用的是MG 。

MG 是中枢神经系统固有的免疫细胞，能够检测出周围环境中的病原体或坏死细胞，并通过分泌细胞因子来维持组织环境的稳定[11]。

研究发现MG 可直接吞噬可溶性
A ，还可通过细胞外蛋白酶溶解不可溶性寡聚体状态的
A [10]。

当
A 不断聚集，导致炎症因子持续分泌，最终可发生慢性炎症反应，加重神经元变性损伤[12]，同时大量分泌的炎症因子可使细胞表面的A 吞噬受体表达下调，从而影响MG 的吞噬功能。

也有大量数据表明，MG 可以通过补体依赖机制来介导突触吞噬，导致突触功能丧失；也
可以加剧蛋白的过度磷酸化，
并能直接分泌具有神经毒性作用的促炎症蛋白质等，对神经元产生毒性作用，从而导
致AD 的发生[13-14]。

在AD 患者不同疾病阶段MG 的变化是多样复杂的，目前尚无临床试验提示早期使用非甾体抗炎药可改善AD 患者的症状，仍需更多研究来深入了解炎性反应在AD 中的作用机制，为AD 的预防及临床诊治提供新的研究靶点[10]。

氧化应激
研究发现AD 患者体内均表现出广泛的氧化应激反应，在尸检中发现的各种氧化应激标记物可证实这一观点[15]。

氧化应激是指体内活性氧（reactive oxygen species,ROS ）的产生超过细胞抗氧化防御水平，导致机体内氧化还原水平失衡，从而引起细胞功能丧失或凋亡。

由于线粒体功能丧失或体内氧化还原金属（例如铜和铁等）平衡改变等因素导致体内ROS 产生过多，可直接影响突触活动和神经递质的传递，并加重线粒体功能的丧失，同时细胞核、脂质及蛋白质等也会受到ROS 的影响[16]。

有学者指出，细胞代谢异常还会加速
A 的生成和累积[17]。

越来越多的证据表明ROS 与AD 的病因有关，因此在临床治疗上可通过抗氧化剂调节体内氧化还原水平，减少氧化应激损伤，某些药用植物如高良姜、人参和芦荟等已被证实可降低AD 的氧化应激。

也可通过金属螯合剂调节体内氧化还原金属的平衡来减少氧化应激反应的发生[18]。

这些治疗靶点亟待更多的
大规模临床试验去
证实。

线粒体功能障碍
线粒体是一种细胞器，也被定义为细胞的动力源。

人体中的每个细胞都依赖于线粒体提供的能量来维持正常的生理功能。

研究发现，AD 患者与非AD 患者体内的线粒体在数量、结构和酶活性方面均存在差异[19]。

目前，线粒体功能障碍已被确认为AD 发病的早期事件，主要表现为脑代谢降低、Ca 2+稳态破坏和ROS 水平升高等。

最新研究证实电压依赖性阴离子通道1（voltage-dependent anion channel 1,VDAC1）在调节线粒体能量代谢和线粒体介导的细胞凋亡中发挥重要作用，并且在AD 的发生和发展过程中出现
了表达上的改变[20]。

同时，VDAC1可以与
A 以及磷酸化
的蛋白相互作用，介导线粒体功能发生紊乱[21]。

因此VDAC1的表达与功能调节在AD 中发挥重要作用，但VDAC1是否可作为AD 治疗的新靶点仍需更深入
的研究。

胰岛素抵抗
胰岛素抵抗是2型糖尿病的主要特征，但近年来的国内外研究发现胰岛素抵抗与AD 的发生也存在一定的联系。

胰岛素受体在大脑中的所有细胞类型中均有表达，具有调节全身代谢、改善认知和情绪等作用。

研究发现，AD 患者脑内的胰岛素受体表达下降
[22]。

当大脑中胰岛素受体表达
下降，即脑细胞对胰岛素的分子信号传导反应降低时，就会出现代谢能力、认知和情绪等方面受损，针对这一现象，有学者提出“脑胰岛素抵抗”这一概念。

当发生脑胰岛素抵抗时，大脑胰岛素受体的敏感性会发生改变，通过影响代谢降解，导致
A 沉积[23]。

另一方面，胰岛素还会竞争性抑制胰岛素降解酶，使其降解聚集
A 的功能下降，减缓了脑内的
A 清除，也会导致
A 沉积，引起神经元变性[24]。

同时，脑胰岛素抵抗会活化糖原合成酶激酶
3（glycogen synthase
kinase-3,GSK-3），而
GSK-3是蛋白磷酸化的重要激酶之一，会导致蛋白过度磷酸化，进一步加重神经毒性[25]。

临床实验证实通过鼻内给药常规胰岛素可改善AD 患者的认知障碍，且不会引起全身性低血糖[26]
，这一发现
为AD 的临床诊疗提供了新的可能
性。

菌群肠脑轴失调
菌群-肠-脑轴是指介导于肠道微生物、肠道和大脑之间的双向通讯系统，这种交流机制涉及神经、内分泌、免疫和代谢等信号传导。

肠道菌群通过释放神经递质或内毒素刺激促炎性细胞因子的分泌，激活中枢神经系统的免疫活性或肠迷走神经，从而影响中枢神经系统。

反之，中枢神经系统可通过压力或消极情绪等刺激下丘脑-垂体-肾上腺轴，释放神经递质或兴奋交感神经来影响肠道微生物[27-28]。

研究显示与非AD 者相比，
AD 患者体内的肠道微生物丰富度降低、多样性下降，且二者组成上存在差异，这些变化会引起肠道屏障的通透性增加和免疫激活，导致全身炎症，
继而可能损害血脑屏障，促进神经炎症，引起神经损伤，最终导致神经变性。

且肠道微生物还可以通过诱导
A 聚集来促进AD 的发生[29]。

此外最新的研究发现，微生物的代谢副产物短链脂肪酸等也可参与AD 的发生[30]。

越来越多的证据表明肠道菌群与AD 的发生发展存在相关性，未来的研究还应不断加深对肠道菌群在AD 发病机理中的作用理解，为潜在的治疗性干预创造机会。

AD 是一种复杂的多因素作用疾病，除了上述提到的发病机制外，还有其他可以导致AD 的途径，如突触功能障碍、基因突变和胆碱能学说等。

不同的发病机制之间存在相互的作用，任何途径都不能独立地导致AD 的发生。

在今后的研究中，应根据整体观念更深入地探索AD 不同发病机制之间的联系，构建完整的发病机制体系，为AD 的
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防治提供更多的可能性。

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(收稿日期：2020-07-06）
（本文编辑：朱音）。