药疹的发病机理

药疹的发病机理和防治方法

按照WHO国际药物监测合作中心的规定，药物不良反应（adverse drug reaction,ADR）是指在疾病的预防、诊断、治疗或功能恢复期，所用药物在正常用量情况下引起的一种有害且非预期的反应。由用药不当所引起的反应，如用错药物及剂量、滥用药物、自杀性过量服药等不包括在内。我国所制定的《药品不良反应监察报告制度》（草案）中明确规定不良反应的具体范围为：①所有危及生命、致残直至丧失劳动能力或死亡的不良反应；②新药投产使用后所发生的各种不良反应；③疑为药品所引致的畸形、突变、癌变；④各种类型的过敏反应；⑤非麻醉药品产生的药物依赖性；⑥疑为药品间互相作用导致的不良反应；⑦其他一切意外的不良反应。

药疹（drug eruption）则是主要发生在皮肤及（或）黏膜上的药物不良反应，故亦称药物性皮炎(dermatitis medicamentosa) 或称为皮肤药物反应(cutaneous drug reactions,CDR)，即药物通过内服、注射、吸入、灌肠、栓剂使用，甚至通过破损皮肤等途径进入人体后，在皮肤粘膜上引起的炎症性皮疹，严重者尚可累及机体的其他系统。据统计，药疹占ADR的1/4-1/3，新加坡卫生部药物警戒权威机构统计2003年药疹占ADR中46﹪。药物不良反应由来已久，但在20世纪后期以来，医药学高度发达，表现得更为突出。不但发病率逐渐增多，新型的药物反应也在不断的出现。因此，ADR是一类不断发展的疾病，需要我们更多的去认识。

皮肤是ADR中最常累及的器官，药疹在ADR中最为常见，波士顿药物监测协作组在37000名住院患者中统计医院常用药物的药疹发生率为2%。Hunziker等(1997)报告了瑞士3家医院1974-1993年20年中药疹患者数，在48005住院患者中有1317人（%）发生过药疹。最常见的致病药物为青霉素及磺胺类，最常见的反应类型为斑丘疹形皮疹（%）及荨麻疹形皮疹，与上述波士顿调查结果相似。而在法国，一项大规模研究报告在住院病人中，药疹发病率约﹪，外科病人中则为﹪。但仅有约55﹪患者可确定药疹的发生与一种特别的药物有关。在临床表现中，主要为单纯的发疹型（75-95﹪）及荨麻疹型（5-6﹪）。

严重的药疹比较少见，Roujeau等（1990）及Schof等（1991）分别报告了在法国和德国所作的5年基于人口调查的回顾性研究，表明中毒性表皮坏死松解症（toxic epidermal necrolysis,TEN）发生率在法国为100万，在德国为100万。Rzany等（1996）通过前瞻性研究，发现Stevens-Johnson综合症(SJS)、TEN、SJS/TEN重叠）发生率在德国为100万。

Chan等（1990）报告了美国部分城市1972—1986年严重药疹发生率，在20~64岁组为100万，而20及65岁组则分别为7/100万及9/100万，最常见的致病药物为苯巴比妥、呋喃妥英、复方磺胺甲恶唑、氨苄西林及羟氨苄西林等。

上海市几所大医院皮肤科协作先后对1949-1954年的20万、1955-1958年的28万及1982-1986年的38万门诊初诊患者皮肤情况进行统计分析，其中药疹在初诊患者中的比数分别占%、%及%。

【病因及发病机制】

（一）病因

20世纪60年代初，上海华山医院皮肤科统计的致病药物主要有4大类：以磺胺类占首位（%），其余依次为阿司匹林、安乃近为首的解热镇痛剂（%），青霉素为首的抗生素制剂（%）及苯巴比妥为首的镇静安眠剂（11%）。到90年代初统计则以抗生素类占首位（25%），而其中以头孢菌素占多数；抗痛风药（别嘌呤醇）与抗生素类并列（25%），其余依次为解热镇痛剂（%）、镇静抗惊厥剂（%）及磺胺类（%）后者均为复方新诺明SMZ+TMP）。这与60年代初的统计有了较大变化。除上述几大类，报道较多的还有痢特灵、非类固醇抗炎剂、噻嗪类、普鲁卡因、免疫抑制剂、抗癌药及血清生物制品等。中草药制剂诱发的药疹及其他不良反应相对较少。黄进华等选定1991-2002年《中华皮肤科杂志》等专业杂志作为资料来源,在共3 285 例药疹中,致敏药物所占比例如下：抗生素类药物42. 25 %(1 388 例) ,解热镇痛类17. 32 %(569 例) ,磺胺类7. 76 %(255 例) ,镇静安眠及抗癫痫类6. 39 %(210 例) ,异种血清及疫苗类3. 14 %(103 例) ,中药类4. 47 %(147 例) ,别嘌呤醇5. 63 %(185 例) ,喹诺酮类2. 41 %(79 例) ,其它10. 62 %，(349 例) 。常见引起不同类型药疹的药物见表1。

表一：引起药疹的常见药物

药疹类型常见药物

大疱性表皮松解型药疹苯妥英钠、非甾体抗炎药、别嘌呤醇、磺胺、呋喃坦啶、柳氮磺胺吡啶、青霉素、链霉素、阿莫西林、盐酸哌唑嗪、噻苯达唑等

剥脱性皮炎型药疹青霉素、磺胺、对氨基水杨酸、砷剂、金化合物、汞制剂、异烟肼、氯磺丙舒、酚噻嗪等

多形红斑型药疹青霉素、氨苄青霉素、链霉素、磺胺、柳氮磺胺吡啶、四环素、二甲胺四环素、灰黄霉素、酮康唑、苯妥英钠、酚噻嗪、非甾体抗炎药、氨甲喋呤、炔雌醇、可待因、

甲氰咪呱、速尿、别嘌呤醇等

麻疹型、猩红热型药疹青霉素、氨苄青霉素、链霉素、四环素、氯霉素、磺胺、灰黄霉素、氨基水杨酸、抗惊厥药、抗组胺药、氯噻嗪、胰岛素、白消安、酚噻嗪类、砜、硫氧嘧啶、别嘌

呤醇等

荨麻疹型药疹青霉素、氯霉素、链霉素、四环素、磺胺、灰黄霉素、水杨酸盐、酚噻嗪、胰岛素、巴比妥酸盐、吲哚美辛等

固定型药疹四环素、二甲胺四环素、磺胺、三甲氧苄氨嘧啶、甲硝唑、口服避孕药、巴比妥酸盐、水杨酸盐、非那西汀、酚噻嗪、安替比林、奈普生、导眠能、安眠酮、金、奎

尼丁等

湿疹型药疹胂凡纳明、氯丙嗪、异丙嗪、氯噻嗪、水合氯醛、眠尔通、新霉素、青霉素、链霉素、磺胺、庆大霉素、卡那霉素、普鲁卡因、雷锁辛、维生素B1、碘化物、氯磺丙

脲、甲苯磺丁脲、氨茶碱等

紫癜型药疹抗生素类、巴比妥类、非甾体抗炎药、利尿药、奎宁等

痤疮型药疹皮质激素、口服避孕药、雄激素、苯妥英钠、异烟肼、氟哌啶醇等

脓疱型药疹大环内酯抗生素、β－内酰胺抗生素、某些生物制剂如粒细胞、巨噬细胞集刺激因子等

（二）发病机制

药疹的发病机制很复杂，大体可分为免疫性（变态反应性）和非免疫性（非变态反应性）两类，前者为主导。还与很多其他影响因素有关。

1、免疫性反应机制

某些药物如血清、疫苗及其它一些生物制品等，其本身即可作为完全抗原。但更多的药物本身无抗原性（免疫原性），这些小分子物质在体内与大分子物质如蛋白质等以共价键结合后，成为完全抗原，从而引起变态反应。

变态反应性药疹有以下特点：①正常用药情况下，药疹只限于某些有过敏性体质的患者用某一些药物后；②皮疹轻重与药物的药理作用及用量无相关性；③有一定潜伏期，第1次用药后需经过4~25天，已致敏者，再次用药后，多在24小时内发生；④可有交叉过敏及多元过敏现象；⑤抗过敏药物特别是皮质类固醇激素治疗有效。

变态反应型药物过敏反应的临床表现