化学原料药的制备工艺研究
原料药合成工艺
原料药合成工艺
药物的制造过程包括化学合成、发酵、提取和制剂等环节。
其中，化学合成是最常用的方法，也是制造药物的核心环节之一。
以下是一般药物化学合成的基本流程：
1.原料采购：药物合成所使用的原料通常是有机物或无机物，包括化学试剂、催化剂等。
原料必须选择优质、纯度高的品种。
2.反应物合成：将合成原料按照需要的比例和操作条件经过化学反应生成所需的化合物。
3.中间体制备：化合物可能经过多步化学反应才能得到目标物，其中产生的中间体应该经过分离和纯化处理。
4.最终产物提取：目标物提取、浓缩和分离是制剂的关键步骤，可以采用天然提取和人造分离两个方法。
5.结晶和干燥：结晶和干燥是制剂的最后两个步骤，可以使药物纯度更高、更易于储存且更易于配制。
药物的合成过程涉及化学试剂的使用，因此有害气体和废水的处理也是制剂必须面对的问题。
在化学合成过程中，也需要严格控制条件如反应温度、pH、反应时间和搅拌速度等，以确保产品质量符合标准。
化学药物原料药制备工艺
申办者的（“公开”） 部分 + + + + + + +
“保密”部 分
+
+ + +
DMF公开部分 生产方法概要
合成路线概述（流程图） 包括纯化方法在内的简要描述 潜在杂质一览表（有关杂质和残留溶剂） 未使用动物源或人源材料的声明（如适用）
DMF保密部分
生产方法的详细描述
合成路线或生产工艺的详细流程图。 详细描述生产工艺过程，包括所有使用的反 应物和溶剂、原材料数量、设备及操作条件 和一批有代表性的工业化生产批量收率。 应解释替代工艺/重新加工。 生产工艺中使用的所有原材料质量标准。 每一生产阶段进行的质量控制检查（反应结 束、干燥结束、合并馏分）和中间体质量标 准。 研磨设备详细情况及工艺参数。
对用于解析和确证原料药结构的方法的讨论
清晰、放射标记和解析的UV、NMR、IR和MS 如果有药典标准品，应同时获得API与药典参比 标准品的UV和IR光谱图。
理化性质
粒度分布 对于水溶性差的药物
粒度分布结果 使用质量标准中的适当限度进行粒度分布检查
多晶型
应考察是否存在不同的结晶形式（如在不同溶剂中） 质量标准应包括一项确保可获得首选多晶型的检查
Module 4
4.1 M4目录
编号系统
1.0 区域管理信息 1.1 M1目录或总目录
Module 1 1.0 2.1 Module 2 2.2 2.4 2.3 2.6 Module 3 Module 4 非临床研究 报告 2.7 Module 5 临床研究 报告 2.5
化学原料药制备的生产工艺分析
化学原料药制备的生产工艺分析摘要：化学原料的制备对化学生产及正常生活影响重大，且对后续药品生产有诸多影响。
原料药的生产是医药产业的根源，在医药产业中地位重要。
对原料药的生产采取审批制度支持，原料药物须有批文才可生产。
虽然我国化学原料药制备工艺较为成熟，但是和国际发达国家还不能相提并论。
故以下对化学原料药制备生产工艺分析，以此为推动国家化学原料生产行业进一步发展提供一定支持。
关键词：化学；原料；制备；生产；工艺化学原料药是医学药品发挥药理作用的主要活性成分，其在辅料配合下，用于临床治疗[1]。
在国家原料药注册审批制度支持下，原料药需和制剂经重返的临床前研究后才可投入使用。
国家高度重视化学原料药制备及生产，构建《化学用药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》，积极推动国家原料药生产向国际化方向发展[2]。
但在原料药物的研究及评价中仍然需要了解生产工艺的细节，便于后续对化学原料药制备进行创新分析。
1.研究背景伴随国家经济水平不断提高，相关医学也得到新的发展[3]。
与此同时，引进西药是医疗系统的重要基础，国家积极研制各项新药品、试剂。
新药研发中需要用到各式各样的化学原料药，但随着制药企业增多，相关制药硬件及软件技术也需要不断完善。
制药工艺技术要求高、操作复杂，若生产工艺稍有不慎，就会威胁工作人员生命健康、安全[4]。
国家出台《化学用药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》，为化学原料制备工艺提供技术指导规范支持，可供研发人员参考、借鉴，提高药品研发效率，促进制药企业长久发展。
2.化学原料药制备生产过程化学原料药制备的生产过程如表1所示。
上述几阶段可代表化学原料药制备一般过程，但由于化学原料不同、生产药物不同等，其对应的生产阶段也有所差异，实际制备生产中，需结合实际情况反复调整，甚至需要推倒全过程实现目的[5]。
故在设计初期，应及时评价后续各阶段的工作难度，分析各阶段的可行性，避免生产进行到一半无法继续向前[6]。
化学药物原料药制备工艺
IV类：药品
还包括药品中间体
精品医学ppt
211
药品主控文件内容
I类活性原料药（公开和保密部分）
原料药
题目
申办者的（“公开”） “保密”部
部分
分
+
+
3.2.S.1一般信息（名称、结构、性
+
质）
3.2.S.2生产
+
+
3.2.S.2.1生产商
+
3.2.S.2.2生产工艺及质量控制描述 流程图和简要描述
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204
《药品注册管理办法》第九十五条:“申请 进口药品制剂，…… 原料药和辅料尚未取得 国家食品药品监督管理局批准的，则应当报 送有关生产工艺、质量指标和检验方法等规 范的研究资料。”
精品医学ppt
205
❖ 附件2规定----
申请制剂的，应提供原料药的合法来源证 明文件，包括：
---原料药的批准证明文件 ---药品质量标准 ---检验报告 ---原料药生产企业的三证（营业执照、《药品生 产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书） --- 销售发票 --- 供货协议
精品医学ppt
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国外(欧美、加拿大等)--· 一般无批准文号，随制剂管理申报
－ 制剂厂自产的原料药：与制剂资料一并申报 － 制剂厂外购的原料药：采用药品主卷（DMF， Drug Master File）模式
· 欧洲药典收载的原料药，审评通过后有批准文号 --“欧洲药典适用性证书”(Certificate of Suitability to Monographs of the European Pharmacopoeia，COS，或称CEP)
化学药物原料药制备技术指导原则-笔记
化学药物原料药制备研究的技术指导原则A.起始原料和试剂的要求原料药制备研究工作的基础/终产品的质量和工艺的稳定/质量研究提供有关的杂质信息/工业生产中的劳动保护和安全生产问题。
1.起始原料的选择原则：①质量稳定、可控②有来源、标准和供货商的检验报告③必要时应根据制备工艺的要求建立内控标准④由起始原料引入的杂质、异构体，必要时应进行相关的研究并提供质量控制方法⑤具有手性的起始原料，应制订作为杂质的对映异构体或非对映异构体的限度⑥应对该起始原料在制备过程中可能引入的杂质有一定的了解2 试剂和溶剂的选择：①一般应选择毒性较低的试剂②避免使用一类溶剂③控制使用二类溶剂④同时应对所用试剂、溶剂的毒性进行说明⑤以利于在生产过程中对其进行控制⑥有利于劳动保护《化学药物有机溶剂残留量研究的技术指导原则》3 内控标准：可能存在某些杂质在反应过程中无法将其去除或者参与了反应，对终产品的质量有一定的影响。
对产品质量有一定影响的起始原料、试剂应制订内控标准，同时还应注意在工艺优化和中试过程中起始原料和重要试剂规格的改变对产品质量的影响。
一般内控标准应重点考虑以下几个方面：①对名称、化学结构、理化性质要有清楚的描述；②要有具体的来源，包括生产厂家和简单的制备工艺；③提供证明其含量的数据，对所含杂质情况（包含有毒溶剂）进行定量或定性的描述；④如果需要采用起始原料或试剂进行特殊反应，对其质量应有特别的要求，如对于必须在干燥条件下进行的反应，需要对起始原料或试剂中的水分含量进行严格的要求和控制；若起始原料为手性化合物，需要对对映异构体或非对映异构体的限度有一定的要求；⑤对于不符合内控标准的起始原料或试剂，应对其精制方法进行研究，以利于对工艺和终产品的质量进行控制。
通常，在工艺稳定的条件下，所采用的起始原料、试剂的质量也应相对稳定。
B.中间体的研究及质量控制对原料药制备工艺、质量研究、结构确证研究提供重要依据《原料药结构确证研究的技术指导原则》①关键中间体对终产品的质量和安全性有一定的影响，因此对其质量进行控制十分重要。
原料药制备工艺研究指导原则
原料药制备工艺研究指导原则（讨论稿）原料药的制备工艺：试制路线、反应条件、精制方法、化学原料的来源及质量标准（讨论稿）原料药制备工艺的研究资料及文献资料是向SDA申报新药时提交的第5号申报资料（原料药部分），包括试制路线、反应条件、工艺流程图、化学原料的来源及质量标准、主要中间体，产品的精制及质量控制方法等。
该研究资料是生产单位制订生产工艺规程、岗位操作法或标准操作规程的依据。
1．申报新药的原料药，包括用化学合成、半合成以及由天然物中提取的单体或组分等，都要说明其研究背景，制备工艺、路线的依据并附参考文献。
1.1若有几种不同路线，应分别写出化学反应式，简述未采用的路线，详述采用的路线和理由：应说明所用工艺与文献方法有无区别，诺有改进应作出说明。
1.2对所采用工艺路线，写出详细的化学反应式（包括立体化学）、反应条件和操作步骤，注明投料量（并注明摩尔数）、收得率、原料[1]的来源及规格标准，并提供工艺流程图。
1.3详细说明各步反应的终点控制方法，主要中间体和成品的精制及质量控制方法，并提供相应的数据或图谱，以保证最终产品的质量。
对工艺过程中可能产生或夹杂的有关物质或其它中间产物，应说明其检测方法和控制限度。
1.4说明在制备过程中所使用的溶媒回收利用的情况。
在所采用的制备工艺中应避免使用ICH分类[2]中的第一类溶剂，限制使用第二类溶剂。
如果制备工艺中使用了这些溶剂则要对其在成品中的残留量进行检查并规定其限度。
1.5申报生产时，应提供中试规模的生产工艺，包括设备、生产控制参数等，提供连续生产至少三批的各步工艺的相应数据（和相应批号[3]的批记录[4]备查），以证明该工艺的生产可行性与稳定性。
中试放大的具体投料量应结合该药的制剂规格、剂型及临床使用情况而定，一般每批号原料药的得量应达到制剂规格量的1万倍以上。
1.6说明制备工艺中的三废处理方案1.7从天然产物中提取的单体或组分应写出原料来源、学名、提取部分及工艺收率等。
“药学研究系列”之化学药品原料药生产工艺验证内容及要求
“药学研究系列”之化学药品原料药生产工艺验证内容及要求化学药品原料药生产工艺验证是确保药品生产工艺的合理性和可靠性的重要环节，其内容和要求主要包括以下几个方面：1.工艺流程验证工艺流程验证是验证工艺流程的合理性和可行性，确保药品原料药的生产流程符合药品质量标准和法规要求。
该验证内容包括原料的采购、配料、反应、分离、纯化、干燥、成品收集等各个环节，验证形式可以是实验室小试验证、中试验证和工厂试生产验证。
2.反应条件验证反应条件验证是验证反应条件对原料药品质量的影响，包括温度、时间、pH值、溶剂选择等方面。
通过对不同反应条件下的产物进行分析和评估，确定最佳的反应条件，保证产品质量的稳定性和可再现性。
3.原料药纯度和杂质控制验证原料药的纯度和杂质控制是确保药品质量的关键环节。
验证内容包括原料药的物化性质、杂质含量、杂质结构鉴定等方面。
通过对原料药生产工艺中各个步骤的原料、中间体和成品进行分析，确定原料药的纯度和杂质控制的要求，确保产品质量符合药典标准。
4.工艺参数控制验证工艺参数控制验证是验证工艺参数对原料药品质量的影响，包括反应温度、反应时间、搅拌速度、加料速度等方面。
通过对不同工艺参数下的产物进行分析和评估，确定最佳的工艺参数范围，以确保产品质量符合要求。
5.工艺的可行性验证工艺的可行性验证是通过工艺实施来验证工艺的可靠性和可行性，包括工艺的稳定性、工艺的可重复性、工艺的产能等方面。
通过在实际生产中进行工艺验证，评估工艺的可行性和可靠性，确认工艺的合理性和可用性。
总之，化学药品原料药生产工艺验证的内容和要求主要包括工艺流程验证、反应条件验证、原料药纯度和杂质控制验证、工艺参数控制验证和工艺的可行性验证等方面。
通过对这些内容的验证，可以确保药品质量的稳定性和可靠性，保证生产过程的合理性和可持续性。
化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则
化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则
本文旨在提供化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导
原则，主要包括以下几个方面的内容：
1. 原料药的制备方法和参数控制：介绍原料药制备的常用方法和关键的参数控制，如温度、反应时间、反应物比例等，以保证产率和纯度的高效控制。
2. 原料药的分离和纯化方法：介绍原料药的分离和纯化方法，如萃取、结晶、过滤等，以保证原料药的高纯度。
3. 原料药的结构确定方法：介绍化学药物原料药结构确定的常用方法，如质谱、核磁共振、红外光谱等，以确保原料药的结构正确性。
4. 原料药的质量控制：介绍原料药质量控制的方法和标准，如进料检验、过程监控、成品检验等，以保证原料药的质量符合标准。
5. 原料药的安全性和环保要求：介绍原料药制备过程中的安全隐患和环保要求，如废水排放控制、安全操作规程等，以确保制备过程中的安全和环保。
本文旨在为化学药物原料药制备和结构确定提供技术指导原则，帮助研究人员掌握原料药制备和质量控制的技术，提高原料药的纯度和质量，以确保化学药物的安全性和有效性。
- 1 -。
原料药制备工艺研究及中试放大PPT
优化原料药的制备工艺可以降低生产成本，提高经 济效益。
促进新药研发
原料药制备工艺的研究对于新药的研发具有重要意 义，是药物从实验室走向产业化的重要步骤。
原料药制备工艺的基本流程
01
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化学合成
通过化学反应将原料转化为目 标药物分子。
分离纯化
采用各种分离技术将目标药物 与其他杂质分离，得到纯度较 高的原料药。
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原料药制备工艺的经济性分析
原料药制备工艺的成本分析
02
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直接成本
原材料、设备、能源、人力等直接投入的成本。
间接成本
研发、管理、销售等环节产生的成本。
成本核算方法
作业成本法、直接成本法、完全成本法等。
原料药制备工艺的经济效益分析
市场前景
分析市场需求、竞争状况，预 测产品的市场潜力。
投资回报率
反应温度
根据原料药合成反应的特性，选择合 适的反应温度，以保证反应的顺利进 行和产品的质量。
反应时间
根据原料药合成反应的特性，确定合 理的反应时间，以保证反应的充分进 行和产品的收率。
投料比
根据原料药合成反应的特性，选择合 适的投料比，以保证反应的效率和产 品的收率。
压力
根据原料药合成反应的特性，选择合 适的气相压力或液相压力，以保证反 应的顺利进行和产品的质量。
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原料药制备工艺的工业化生产
工业化生产设备与装置
反应釜
用于进行化学反应，是工业化 生产中最重要的设备之一。
离心机
用于分离固体和液体，提高产 品纯度。
过滤器
用于去除杂质和颗粒物，保证 产品质量。
干燥机
化学原料药生产工艺变更研究及案例分析
化学原料药生产工艺变更研究及案例分析随着科学技术的进步，经济的发展和市场需求的变化，化学原料药的生产工艺也需要进行不断的变更和研究。
本文将从研究方法和案例分析两个方面介绍化学原料药生产工艺变更的研究及其重要性。
一、研究方法1.实验室研究：通过实验室的小规模试验，探索新工艺的可行性和优劣势。
这类研究可以降低风险、提高效能和寻找新原料，为后续的中试研究提供基础数据。
2.中试研究：基于实验室研究的结果，将工艺扩大到中试规模进行验证。
中试过程中需要注意工艺的安全性、稳定性和成本效益，并做好数据的记录和分析，为后续的工业化研究提供依据。
3.工业化研究：在中试研究的基础上，将工艺进一步扩大到工业化规模。
这需要综合考虑工艺的安全性、稳定性、成本、质量和环保等因素，以确保工艺的可行性和可持续发展。
二、案例分析1.变更反应路径：以化学原料药A为例，传统的生产工艺使用反应路径1，但该工艺存在原料成本高、废液排放难以处理等问题。
通过实验室研究，发现使用反应路径2可以降低成本和废液排放，提高产率。
然后进行中试研究，验证反应路径2的可行性和稳定性。
最后，将工艺放大到工业化规模，实现工艺变更并取得了良好的经济和环境效益。
2.变更催化剂：化学原料药B的传统生产工艺使用昂贵且不环保的催化剂C。
通过实验室研究，发现催化剂D具有相似的催化性能，但成本更低、环保性更好。
在中试研究和工业化研究中，验证了催化剂D的可行性和稳定性，并成功地实现了工艺变更。
该变更不仅降低了成本，还减少了对环境的污染。
3.变更反应条件：化学原料药C的传统生产工艺需要高压和高温条件下反应，但这种工艺存在安全隐患和能源浪费。
通过实验室研究，发现在低温、低压条件下也能够实现该反应，且反应效率更高。
在中试研究和工业化研究中，验证了低温、低压条件下反应的可行性和稳定性，并成功地实现了工艺变更。
这不仅提高了安全性，还减少了能源消耗和碳排放。
总之，化学原料药生产工艺变更的研究对于降低成本、提高产能、改善产品质量和实现可持续发展具有重要意义。
“药学研究系列”之化学药品原料药生产工艺验证内容及要求
“药学研究系列”之化学药品原料药生产工艺验证内容及要求化学药品原料药生产工艺验证是指对化学药品原料药的生产工艺进行验证，以确保其在批生产中能够稳定、可控地达到预期的质量要求。
下面将介绍化学药品原料药生产工艺验证的内容和要求。
一、内容：1.工艺参数验证：验证工艺参数的准确性和有效性，包括反应温度、反应时间、搅拌速度等工艺参数的合理性和稳定性。
通过试验验证，确保工艺参数能够稳定地实现对原料药的合成过程。
2.原料验证：验证原料药的质量符合要求，包括原料的纯度、杂质限度等。
通过对原料进行分析检测，确保原料的质量符合生产工艺的要求。
3.中间体验证：验证中间体的产率和纯度，包括中间体的合成反应、结晶、吸附、洗涤等步骤。
通过分析检测和产率计算，确定中间体的产率和纯度符合工艺要求。
4.反应过程验证：验证反应过程中的工艺控制点和关键过程参数的准确性和稳定性，包括反应物的投加方式、控制工艺温度、采用合适的溶剂体系等。
通过对反应物和产物的分析检测，确保反应过程中的工艺控制点和关键参数能够稳定控制。
5.反应物消耗验证：验证反应物的消耗量和产物的产率符合工艺要求。
通过对反应物的投加量和产物的产率进行计算和分析检测，确保反应物的消耗量和产物的产率在工艺范围内。
6.产品质量验证：验证产品的质量符合要求，包括产品的纯度、杂质限度、含量及关键质量指标等。
通过对产品进行分析检测，确保产品的质量符合规定的质量标准。
二、要求：1.数据可靠性：验证过程中所使用的数据必须是可靠、准确的，符合科学原理和实验规范。
并且需要保留验证的原始记录，以便审查和备案。
2.可重复性：验证实验应具有可重复性，能够在不同的实验条件下得到相似的结果。
至少需要进行3次独立重复的实验，验证结果应具有一致性。
3.工艺合理性：工艺验证需要考虑工艺参数的合理性和稳定性，确保工艺能够在批生产中稳定控制。
需要根据实验结果调整和优化工艺参数，提高工艺的合理性。
4.特殊条件验证：对于存在特殊条件的工艺步骤，如高温高压反应、危险品操作等，需要进行特殊条件验证，确保特殊条件下的工艺能够安全可控。
化学原料药生产工艺变更研究常见问题分析
化学原料药生产工艺变更研究常见问题分析摘要：化学原料药出现生产工艺变更后会导致原料药的质量难以控制，出现不同种类、数量的杂质，因此需要对原料药的生产工艺变更进行有效管理和控制，减少生产工艺变更对原料药的影响。
本文分析原料药生产工艺变更常见的问题，对各类问题的出现原因、影响进行总结，针对问题分析解决措施，有效控制有效性、安全性、质量控制等不同方面的影响，给企业、有关部门提供参考和建议。
关键词：化学原料药；生产工艺；变更；常见问题引言：化学原料药生产是药物研究、生产活动中的重要部分，原料药制备的质量、效率在药品质量控制、生产效率中都发挥着巨大的作用。
为了优化生产方式、控制药品生产成本，原料药生产可能会出现工艺变更的情况，如果缺少控制，将会引发药品质量、有效性和安全性等控制风险，必须对变更前后的产品结构、生产工艺、生产方式、稳定性等质量方面的因素进行全面合理的分析，加强对药品生产各方面评估，并指定合理措施保证原料药的生产方式合理，强化对变更后的生产工艺控制，满足生产质量要求。
1外购中间体缺少制备工艺和过程资料工艺路线缩短变更是目前原料药的主要变更方式，由于多方面原因，原料药生产厂会将之前批准工艺步骤转移到联营企业，或者委托其他企业进行中间体的生产，之后经过申报单位按照后续步骤完成原料药的制备工作[1]。
缩短原料药的生产工艺的补充申请中，一般仅仅提供外购中间体的简单合成路线，不会提供详细的制作工艺和生产中的控制过程等资料。
但是在实际生产中，控制过程对生产极为重要，外购中间体如果不提供详细生产工艺、过程控制标准和控制方法，仅仅提供简单的合成路线，那么将会很难进行质量控制工作。
比如拉莫三嗪制备中，变更前的工艺流程要经过 2 , 3-二氯苯甲酸、酰氯化、氰化、缩合、环合、精制、结晶、干燥，其中化学反应总共四步，最后获得目标产物。
工艺流程变更后，工艺转变为：2-(2,3-二氯苯基)-2-胍亚胺基乙腈、环合、精制、结晶、干燥。
化学原料药的合成工艺分析
化学原料药的合成工艺分析摘要：化学原料药是通过合成和生物分离提纯所形成的一类药物，合成药的产品质量安全性对于患者来讲是极其重要的，它是治疗患者疾病的保障。
但是在实际工作中，有关人员对化学原料药制作生产环节的重视度不够，相关控制工作也做的不足，因而难以保证化学合成药的产品质量。
所以，在生产化学原料药的过程当中，一定要强化原料药的研究和有关生产制造的全过程，同时还要重视原料药合成中的重要操作环节，做好相应的流程分析和控制工作，从而确保产品质量的提升。
化学原料药探究的关键部分就是合成工艺，所以本文主要针对化学原料药的合成要点和合成设计加以分析，并提出了合成工艺的相应优化策略，旨在促进化学合成药产品质量的提升。
关键词：化学原料药；研究分析；合成工艺现阶段，随着科学技术的不断发展，化学原料药的有关生产制造工艺也在不断增加，因而对其产品的研究制造速度也逐渐加快。
在当下，多数企业在化学原料药制作当中，不管是大量的还是少量的产品制作，其自主功能相对丰富，在一定程度上满足了市场的需求。
但同时，由于化学原料药品种逐渐增多，不同的产品合成工艺上存在一定的差异性，所以把设计工作做好是保证原料药产品质量的前提，而且需要提前做好市场调研，记录好市场的需求量，同时与有关的产品制造标准相结合，进而实现合成工艺的相关优化目标，提升化学合成药的产品质量。
一、化学原料药的合成要点针对化学原料药的合成工艺而言，需要先做好目标化合物有关文献资料方面的调查工作，然后通过文献资料的调查结果来开展合成路线设计。
在进行目标化合物有关文献资料的查阅整理工作时，一定要注意强化原料药科学合理性、稳定性和可行性等有关探究点。
在进行化学合成药相关工艺路线的初步规划过程中，需要注意对目标化合物关于国内国外的调研成果和知识产权等方面数据资料的实时掌握度，进而对合成工艺成效进行评估分析，找到有效的数据参考资料来促进化学合成药的生产。
在制定好化学原料药合成工艺有关具体路线之后，还必须注意对合成过程加以反复探究，同时需要做好关于产品工艺有关稳固性的分析工作。
原料药制备工艺研究和常见问题分析
（3）验证小试工艺是否成熟合理，主要经济 指标是否接近生产要求。
工艺的优化、放大
（4）进一步考核和完善工艺条件，对每 一步反应和单元操作均应取得基本稳定的 数据。
（5）根据中试研究资料制订或修订中间 体和成品的质量标准、分析方法。
（6）根据原材料、动力消耗和工时等进 行初步的技术经济指标核算。
起始原料、试剂、有机溶剂的选择
◆ 指导原则的考虑：
强调了起始原料或试剂应有来源、 标准和供货商的检验报告，必要时应 根据合成工艺的要求建立内控标准。
起始原料、试剂、有机溶剂的选择
3、溶剂、试剂的选择
一般来说应选择毒性较低的试剂； 有机溶剂的选择一般避免使用一类溶 剂，控制使用二类溶剂。
起始原料、试剂、有机溶剂的选择
如：盐酸舍曲林的合成：
杂质分析
（3）、溶剂、试剂、中间体残留
（4）痕迹量的催化剂
如：Ag、Hg的使用； Pd－C的使用。
杂质分析
(5)无机杂质
如： 硫酸盐 卤化物
杂质分析
杂质分析
3、技术审评要点：
（1）杂质分析的充分性 （2）对质量研究的提示
七、产品的精制
1、目的、意义 （1）不同的精制方法可能产生
◆ 一般情况下起始原料应质量稳定、 可控，应有来源、标准和供货商的检验报 告，必要时应根据合成工艺的要求建立内 控标准。
◆ 对由起始原料引入的杂质、异构体， 必要时应进行相关的研究并提供质量控制 方法；对具有手性中心的起始原料，应制 订作为杂质的对映体异构体或非对映异构 体的限度，同时应对该起始原料在制备过 程中可能引入的杂质有一定的了解。
杂质分析
（2）、副产物（异构体等） 如：在苯环上的取代反应，不同位置
化学药物原料药制备工艺研究的相关技术要求及案例分析
化学药物原料药制备工艺研究的相关技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺研究的过程中，有一些相关的技术要求需要注意。
首先，需要确保制备工艺的可行性和可重复性，以确保生产过程的稳定性和药物质量的一致性。
其次，需要考虑工艺的经济性和环保性，以减少资源消耗和环境污染。
此外，还需要考虑工艺的安全性，防止意外事件的发生。
以下是一个相关案例分析，以进一步说明这些技术要求。
案例分析：公司正在研究一种化学药物X的原料药制备工艺。
通过对市场需求和现有工艺的分析，他们发现现有工艺存在一些问题，比如低产率、复杂的操作步骤、高能耗和废物排放等。
因此，他们决定对制备工艺进行研究，并进行改进。
1、可行性研究：首先，他们对现有工艺的基本原理和操作步骤进行了深入的了解和分析。
他们通过实验验证，确定了生产过程中关键的反应步骤和控制点，并评估了不同方法对产品质量和产率的影响。
通过计算和模拟，他们确定了不同参数的最佳取值范围，并制定了最佳的工艺条件。
2、可重复性研究：为确保工艺的可重复性，他们进行了多次实验，并对实验结果进行了统计分析。
通过对不同实验条件下产物的分析和比较，他们确定了生产过程中的关键因素和控制方法，并制定了标准操作规程。
3、经济性和环保性考虑：在考虑工艺的经济性时，他们通过评估工艺改进前后的投资成本和运营费用，以及产品收益，来确定工艺改进对经济效益的影响。
在考虑工艺的环保性时，他们评估了现有工艺对环境的影响，包括能源消耗和废物排放等，并设计了以减少能源消耗和废物排放为目标的工艺改进方案。
4、安全性考虑：为确保工艺的安全性，他们分析了工艺中的危险因素，包括用于反应的化学品的性质和安全操作要求等，并制定了相应的安全操作规程。
此外，他们还对可能发生的事故进行了分析和评估，并设计了相应的应急预案。
通过以上的研究，该公司成功地改进了化学药物X的原料药制备工艺。
新工艺具有高产率、简化的操作步骤、低能耗和废物排放等优点。
工艺改进后，该公司的生产成本大幅降低，产品质量和一致性得到了提高，同时环保效益也得到了显著的提升。
原料药制备工艺研究须关注哪些问题
原料药制备工艺研究须关注哪些问题?1、合成线路的选择与设计要有依据。
在申报的注册资料中要求详细说明研究的背景，制备工艺、路线的依据。
如是创制的全新化学结构的药品,应说明创制的依据和原理,如是仿制的药品，则应提供几种不同的文献路线，进行分析对比，详述所采用路线的理由，并说明是如何改进的和改进的依据。
对合成线路的评价是以保证产品质量稳定为目的，特别要强调工艺路线选择与设计的可行性（例如，原料是否易得，合成步骤的长短，收率的高低，反应条件是否能工业化）、可控性（反应条件是否温和、易控）、稳定性（中间体质量是否可控、终产品质量和收率是否稳定）、先进性（所采用线路与文献路线比较的先进性）以及合理性（成本及原料、试剂、溶剂的价格和毒性等）。
2、起始原料、试剂和有机溶剂要有标准。
在新出台的“化学药物研究技术指导原则”中也指明，原料：包括反应的起始原料、溶剂、催化剂等。
并强调对特殊专用中间体应提供合法来源证明及相关的工艺路线和质量标准，药品生产所用原料应从符合规定的单位购进.在原料药制备工艺的过程中，起始原料、反应试剂和溶剂的质量直接关系到终产品的质量以及工艺路线的稳定。
不同规格的起始原料、反应试剂、溶剂会直接影响工艺过程，不同质量的起始原料、反应试剂、溶剂引入的杂质也不同。
因此，起始原料选择的一般原则应该是：（1）质量稳定、可控，应有来源、标准和供货商的检验报告，必要时应根据合成工艺的要求建立内控标准。
（2）地特殊的专用中间体，更是强调要提供相关的工艺路线和内控质量标准。
（3）对起始原料在制备过程中可能引入的杂质应有一定的了解，特别是由起始原料引入的杂质、异构体，应进行相关的研究并提供质量控制方法;对具有手性中心的起始原料,应制订作为杂质的对映体异构体或非对映异构体的限度。
溶剂、试剂的选择：一般来说，应选择毒性较低的试剂；有机溶剂的选择一般应避免使用一类溶剂，控制使用二类溶剂。
同时应对所用试剂、溶剂的毒性情况进行说明，以便于在生产过程中加以控制。
原料药的生产工艺
原料药的生产工艺原料药的生产工艺是指通过化学合成、发酵、植物提取等方法获得具有一定纯度和质量的药物原料的过程。
首先，化学合成是较常见的生产原料药的工艺方法之一。
化学合成通常分为几个步骤：原料配制、反应条件调控、产物分离纯化、最终产品的检测与包装。
原料配制是指根据反应方程式明确合成的各种原料的种类和比例。
下一步是调控反应条件，包括温度、压力、反应时间等，以控制反应的进程和产物的选择性。
然后，通过物理分离技术如提取、蒸馏、结晶等，将需要的产物从反应混合物中分离出来。
最后，通过检测分析手段，确保药物的质量符合要求，然后进行包装和储存。
其次，发酵是生产某些天然产物的原料药的常用工艺方法。
发酵工艺主要包括菌种的培养、发酵过程的调控、产物的提取与纯化。
首先，在合适的培养基中培养菌种，保证菌株和培养基的适应性。
接着，通过调控发酵条件，如温度、pH、氧气供应等，保证细菌或真菌在发酵过程中产生所需产物。
然后，通过物理分离技术如离心、过滤、萃取等，分离菌株和培养基，得到目标产物。
最后，通过纯化技术如结晶、定向沉淀、层析等，提高产物的纯度和规格。
此外，植物提取是从植物中提取活性成分的一种工艺方法。
植物提取通常包括植物材料的采集与处理、提取过程、溶剂回收等环节。
首先，采集上述植物材料时要选择适当季节和部位。
然后对植物材料进行处理，如洗净、切碎、干燥等。
接着，使用合适的溶剂（如水、醇类等）与植物材料进行浸泡和搅拌，将活性成分溶出。
然后，通过过滤、除杂、浓缩等工艺步骤，将提取液中的溶剂去除，得到目标药物成分。
最后，通过质量检测和包装，确保药物成分的纯度和安全性。
总之，原料药的生产工艺主要涉及化学合成、发酵和植物提取等方法。
通过适当的工艺流程和技术手段，可以高效地获得具有一定纯度和质量的药物原料。
酶法 制备原料药
酶法制备原料药
酶法是一种在生物化学和制药工业中常用的制备原料药的方法。
这种方法利用酶的特异性催化作用，将特定的底物转化为目标产物。
以下是酶法制备原料药的一般步骤：
1. 底物制备：首先需要制备出酶作用的底物，这通常需要通过化学反应合成。
2. 酶催化反应：将底物加入到酶溶液中，酶会对底物进行特异性催化，生成目标产物。
3. 分离和纯化：反应完成后，需要通过各种分离和纯化技术，如沉淀、过滤、萃取、层析等，将目标产物从复杂的反应混合物中分离出来。
4. 纯化品的鉴定：对分离出的纯化品进行结构鉴定，确认其为目标产物。
5. 原料药的干燥和包装：将鉴定过的纯化品进行干燥和包装，制成原料药。
以上就是酶法制备原料药的一般步骤，具体的步骤可能会根据不同的底物和酶以及目标产物进行调整。
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新药申报与审评技术本栏目由国家食品药品监督管理局药品审评中心协办3读者意见反馈请点击www .ne wdrug .cn 或发送至E 2mail:wangyumei@ne wdrug .cn,联系人:王宇梅,联系电话:(010)82282300-802★指导原则解读系列专题(二)化学原料药的制备工艺研究马 磊(国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京100038) [摘要] 文中结合化学原料药注册申报中一些有代表性的问题,尝试对《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》进行解读。
[关键词] 指导原则;化学原料药;制备工艺[中图分类号]R95 [文献标识码]A [文章编号]1003-3734(2008)18-1634-03M anufactur i n g process of chem i ca l drug subst ancesMA Lei(Cen ter for D rug Evaluation,S tate Food and D rug A dm in istration,B eijing 100038,China )[Abstract] “Guidance of manufacturing and structure elucidati on for che m ical drug substances ”was tenta 2tively inter p reted herein by discussing certain typ ical phenomena occurred in che m ical drug substances registrati on .[Key words] guidance;che m ical drug substances;manufacturing p r ocess 原料药即药品中发挥药理作用的活性成分。
原料药与辅料共同组成临床应用的药物制剂。
我国对原料药实行注册审批制度,规定原料药应当与制剂一起经过临床前研究和临床研究,证实其安全有效后方可生产上市。
我国是化学原料药和药用中间体的生产大国,但是与医药工业发达的国家相比,无论是在生产工艺水平还是在研究开发理念方面,都存在着一定的差距。
2005年,国家食品药品监督管理局组织相关人员,制定并发布了《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》,希望籍此建立起原料药研究和注册申报的一般原则和技术要求,并推动我国原料药生产工艺水平和研发理念逐步与发达国家接轨。
目前该指导原则已起到了较好的推动作用,但是在原料药的研究和评价中仍然有一些认识需要进一步澄清,比如研究者对于申报资料中应该提交哪些研究信息,以及为什么要提交的问题仍然存在疑惑。
本文结合原料药注册申报中发现的一些问题展开讨论。
根据指导原则内容划分,本文主要对概述、制备工艺研究一般过程、制备工艺研究的一般内容等三个部分进行分析解读。
概述概述部分就本指导原则起草的目的和意义、适用范围等方面进行介绍。
本指导原则代表了药品注册评价机构目前对化学原料药制备工艺研究的一些认识,但并非硬性要求;由于具体制备工艺研究的复杂性,指导原则不可能涵盖研究过程中可能遇到的所用问题,但它提供了制备工艺研究过程中应当遵循的一般原则,并为研究者和评价者提供了一个互相了解的平台。
所以本指导原则的目的是通过对化学原料药制备工艺研究一般规律的阐述,使药品研发者和评价者在这一问题上尽可能地达成共识,从而有效地提高药品研发和药品注册的效率。
原料药制备研究的一般过程原料药制备研究的一般过程分为六个阶段:①确定目标化合物。
②设计合成路线。
③制备目标化合物。
④结构确证。
⑤工艺优化。
⑥中试放大研究和工业化生产。
以上几个阶段基本反映了化学原料药制备研究的大致过程。
但是应当看到,这些阶段并不是按序进行、一贯而下的,而是往往要经过多次的反复和调整甚至推倒重来的过程才能达到目的。
因此,在研究设计的初始阶段,就应当对后面几个阶段的工作难度和可行性进行评估,以尽可能避免半途而废的结局。
另外,就整个药品的研究过程而言,原料药的制—4361—备仅仅是个开始,后期的质量研究、安全性研究和有效性研究很有可能对制备工艺提出新的要求。
按照我国目前的化学药品分类体系,不同类别的原料药其研究过程也呈现出不同的特点。
就创新药而言,原料药的制备工艺研究呈现更多的动态变化和调整的特征,甚至是在药品上市后,仍然需要进行必要的改进。
仿制药的情形则不同,由于存在上市的同品种药品,研究者可以在与上市药品进行全面质量对比研究的基础上确定最终的制备工艺。
但是这里有一个对照药的选择问题。
我国上市药品研究基础薄弱,质量参差不齐的现象比较突出;在选择对照药时,仿制药的研究者应当主动地对上市药品的质量进行研究和分析,选择质量控制严谨、临床评价较好的上市药品作为对照药;在可能的情况下,进口的原研药品应当作为首选。
注册管理办法中的3类新药是一种比较特殊的情形,严格地讲,3类新药的药学研制是一种广义的仿制行为,但是国内的研发者往往不能得到上市对照药,无法在质量对比研究的基础上确定药品的制备工艺,因此,3类新药的研究过程带有更多的新药研究的特征。
根据药品技术评价的内在要求,在不能获得对照药进行全面质量对比研究,并且没有可靠的参考文献的情况下,3类新药应当按照创新药的思路开展药学研究。
尤其是在工艺路线的确定和工艺杂质的控制方面,应当有安全性实验信息给予充分支持。
但是某些情况下,与进行原料药的安全性研究相比,通过改进制备工艺,降低杂质水平,使其符合《化学药物原料药杂质研究技术指导原则》的相关要求可能是一种更简单的选择。
原料药制备研究的基本内容按照原料药制备工艺研究的一般过程,该部分内容对原料药制备工艺的各个方面进行了阐述,从实验室阶段到工业生产阶段均提出了相应的要求,同时强调了工艺过程控制的重要性。
3.1 工艺的选择 工艺的设计、选择和实施的过程是赋予产品质量属性的过程。
就化学原料药而言,工艺的选择主要是对化学反应的选择和分离纯化方法的选择。
有机合成化学发展到今天已经是一门非常成熟的学科,几乎任何结构分子都可以通过特定的反应制备出来。
因此,能否反应已经不再是主要问题,问题在于反应的选择性!有机反应的选择性一直是合成化学家们面临的最大问题,有些化学家甚至把它称为永恒的课题。
从这一点来讲,工艺选择的基本原则非常简单:选择性好的反应就是好反应,简单的分离纯化方法就是好方法!但是,实际的工艺选择可能是一个非常复杂的问题。
因为除此之外同时还要考虑原料试剂的可获得性、实现规模化生产的可能性、生产设备、物料、人员和质控的成本、环境保护、劳动保护、知识产权等等诸如此类的问题不一而足。
影响因素的复杂多样性,使得工艺的选择成为非常个性化的问题。
在综合考虑各方面的因素之后所做出的选择在科学上可能未必是最合理的,但是一个基本的要求就是必须能够生产出符合制剂质量要求的原料药,并且保证工艺过程的稳定性和重现性。
3.2 起始原料和试剂的要求 化学原料药的制备是从一些纯度相对不高的商业化原料和试剂开始的。
一般情况下,制备工艺中的起始原料和试剂应当具备明确的分子式、化学结构和化学名称,其理化性质和杂质概况应当有公开发表的文献作为参考,申报注册时中应一并提供相关的参考文献。
如果不能提供相关研究文献,则要作为全新化合物对待,应对其工艺、结构、杂质和稳定性等进行全面研究,并建立必要的过程控制方法和终点检查标准,相关研究资料应与其他申报资料一并提供。
近来一个较为突出的问题来自缩短原料药制备工艺的补充申请。
与其他的药学问题一样,这个问题也应当放在安全、有效和质量可控的大原则下进行考虑。
工艺变更合理性的基础来自变更前后原料药的对比研究结果,在保证产品同质性前提下进行的变更才是合理的变更,这种同质性包括了主成分的一致性、杂质分布的一致性、以及固体形态(如晶型、粒度/比表面积、溶剂化情况)的一致性等等,仅仅符合质量标准的要求常常不足以确认二者的质量一致性。
有些时候,溶剂对于制备工艺和产品质量的影响要比我们想象的更加严重,尤其是原料药精制溶剂的变化,这种变化可能对原料的固体形态会产生直接影响。
由于原料药的固体形态(晶型、粒度/比表面积、溶剂化情况)与其溶解速度以及制剂的释放、溶出速度、生物利用度等直接相关,因此,溶剂的变化可能会造成药品有效性甚至安全性(如活性较强而安全窗又较窄的药物)的变化。
对于难溶解性的原料药,如果制剂为固体制剂(或混悬液),这一问题通常会表现的更加突出。
3.3 制备工艺的过程控制和中间体要求 在制备工艺研究的初级阶段,通常要对每一个步骤都进行认真检查,每一个中间体都进行或简或繁的表征;随着研究经验的增加和工艺数据的积累,工艺中的关键反应和关键中间体逐渐浮出水面。
在申报注册阶—5361—段,过程控制的关键点、关键中间体和终产品的质量标准应当已经建立起来。
需要强调的是,仅仅依靠生产的终点检验往往难以控制原料药的质量和纯度,同时还要对生产的过程进行适当控制。
从保证药品质量、降低杂质水平的角度出发,至少需要从以下几个方面对制备工艺进行控制:①对起始原料、反应物和试剂的质量和纯度进行适当控制。
②建立中间体的控制方法。
③对生产工艺过程进行验证,并严格执行经过验证的生产工艺。
④对原料药进行充分的终点放行控制。
为此,申报注册时应对生产工艺过程和过程控制方法进行全面的描述,这样做至少基于两方面的原因:其一,对合成工艺的全面理解有助于阐明原料药的化学结构,起始原料以及各种反应物的化学结构和结合方式可以为终产物的结构确证提供有价值的附加信息。
例如原料药的立体构型可能与某个起始原料相关,或者通过拆分或立体选择性反应引入,对合成工艺的全面认识和理解可以帮助我们判断那种可能性是正确的。
由于目前确证分子绝对构型的仪器手段不够普及,对于含手性中心的原料药,有些注册申请基本不对其绝对构型进行研究。
但是实际上,通过对合成路线的分析,加上常规的波谱研究方法,往往可以在很大程度上推断目标分子的立体构型。
其二、不同的制备工艺会产生不同的杂质(包括实际检出的杂质和潜在的杂质),并且可能会导致固体原料药存在形态的变化(如晶型、无定形、溶剂化分子,粒度/比表面积等)。
而杂质分布的变化可能引起安全性和有效性方面的担忧。
对制备工艺的过程控制和原料药的终点控制可以让我们监测生产过程的杂质水平的变化。
尤其当生产工艺发生变更时,杂质间的比例甚至杂质种类都有可能发生变化,此时,杂质的检查方法也需要进行相应的调整。
制备工艺中,离终产物越近的反应对原料药质量的影响越大,所以应对接近终点的反应和原料药粗品的纯化过程进行详细说明。
一般应当包括以下内容:详细的制备过程和杂质概况分析、粗品的产率、检查粗品纯度的方法、精制方法的详细说明(例如常用的重结晶法,应包括所用的溶剂及其与粗品的比例、是否要趁热过滤、是否使用脱色剂、溶液的降温速度和终点温度、母液是否回收后重复使用等等)、精制品的收率范围、以及表明精制方法可以有效提高产品纯度的支持性研究资料(如精制前后的色谱纯度对比等)。