第五章 类药性质
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巴比妥类药物的分析.
CO NH C C O R2 CO NH
水—吡啶
R1 R2
R1 C
CO
N C OH
部分质子化
R1 C R2
CO
N C O
+ H+
CO NH
CO NH
N
2+ Cu + SO4
2-
2
N
CuSO4
N
R1 R1 2 R2 CO N C CO NH CO +
N N
CO N C CO N Cu C O 紫堇色 N CO NH CO N C CO NH
第一节 化学结构及理化性质
一、巴比妥类药物的化学结构
O R1 C5 R2 O C
6
C
4
H N
3
N H
1
2C
O
本类药物分子结构是由母核和取代基两部分构成的。其母核 为环状丙二酰脲，是巴比妥类药物的共同结构，决定了巴比 妥类药物的特性；由于5位取代基R1和R2的不同，所以形成 不同的巴比妥类药物，具有不同的化学特性。
2．呈色反应 (1)芳环的反应 含有芳环的药物，如苯巴比妥，可用下法进 行鉴别。 ①与硫酸 - 亚硝酸钠的反应。含芳环取代基的巴比妥类药物， 可与硫酸 - 亚硝酸钠作用，在苯环上发生亚硝基化反应，显 橙黄色，随即变为橙红色。 ②与甲醛 - 硫酸的反应。具有芳环取代基的巴比妥类药物， 与甲醛 - 硫酸反应，生成玫瑰红色产物。巴比妥和其它无苯 基取代的巴比妥类药物无此反应，可供区别。 苯巴比妥的鉴别方法为：取本品 50mg，置试管中，加甲 醛试液1mL，加热煮沸，冷却，沿管壁缓缓加硫酸0.5mL，使 成两液层，置水浴中加热，接界面显玫瑰红色。
水—吡啶
R1 R2
R1 C
CO
N C OH
部分质子化
R1 C R2
CO
N C O
+ H+
CO NH
CO NH
N
2+ Cu + SO4
2-
2
N
CuSO4
N
R1 R1 2 R2 CO N C CO NH CO +
N N
CO N C CO N Cu C O 紫堇色 N CO NH CO N C CO NH
第一节 化学结构及理化性质
一、巴比妥类药物的化学结构
O R1 C5 R2 O C
6
C
4
H N
3
N H
1
2C
O
本类药物分子结构是由母核和取代基两部分构成的。其母核 为环状丙二酰脲，是巴比妥类药物的共同结构，决定了巴比 妥类药物的特性；由于5位取代基R1和R2的不同，所以形成 不同的巴比妥类药物，具有不同的化学特性。
2．呈色反应 (1)芳环的反应 含有芳环的药物，如苯巴比妥，可用下法进 行鉴别。 ①与硫酸 - 亚硝酸钠的反应。含芳环取代基的巴比妥类药物， 可与硫酸 - 亚硝酸钠作用，在苯环上发生亚硝基化反应，显 橙黄色，随即变为橙红色。 ②与甲醛 - 硫酸的反应。具有芳环取代基的巴比妥类药物， 与甲醛 - 硫酸反应，生成玫瑰红色产物。巴比妥和其它无苯 基取代的巴比妥类药物无此反应，可供区别。 苯巴比妥的鉴别方法为：取本品 50mg，置试管中，加甲 醛试液1mL，加热煮沸，冷却，沿管壁缓缓加硫酸0.5mL，使 成两液层，置水浴中加热，接界面显玫瑰红色。
第五章巴比妥类药物的分析
酸性溶液
碱性溶液
255nm，随碱 性增强，消失
三、鉴别试验 （一）丙二酰脲类反应
主要用于苯巴比妥、异戊巴比妥及其盐、 司可巴比妥钠的鉴别。
1.与银盐的反应
CO N
R1
C
C ONa + AgNO3 + Na2CO3
R2
CO NH
R1 CO C
R2 CO
N C ONa + NaHCO3 + NaNO3
3．掌握巴比妥类药物含量测定的原理与方法 （1）银量法测定的原理与含量计算： （2）溴量法测定的原理与含量计算： （3）紫外分光光度法测定（计算）：
具体方法如下:取装量差异项下的内容物，混合均匀， 精密称取适量(约相当于硫喷妥钠0.25 g)，置5OOml量 瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，量取此溶液用0.4%氢氧 化钠液定量稀释制成每lml中约含5μg的溶液;另取硫喷 妥对照品，精密称定，加0.4%氢氧化钠溶液溶解并定量 稀释制成中约含5μg的溶液。用lcm吸收池，于304 nm 波长处分别测定吸收度，以0.4%氢氧化钠溶液作空白， 根据每支的平均装量计算，即得。
N
Ag
R1 CO C
R2 CO
N C ONa + AgNO3
N
Ag
R1 CO C
R2 CO
Ag
N CO
N
Ag
+ NaNO3
2.与铜盐的反应
巴比妥类药物 + 铜吡啶试液 吡啶
紫色或紫色↓
特例： ①含硫巴比妥类药物显绿色，硫喷妥钠与铜盐反应
显绿色。
硫喷妥钠 + 铜吡啶试液 吡啶 绿色
②与铜盐的反应可以用于鉴别、区别巴比妥类和 硫代巴比妥类药物
碱性溶液
255nm，随碱 性增强，消失
三、鉴别试验 （一）丙二酰脲类反应
主要用于苯巴比妥、异戊巴比妥及其盐、 司可巴比妥钠的鉴别。
1.与银盐的反应
CO N
R1
C
C ONa + AgNO3 + Na2CO3
R2
CO NH
R1 CO C
R2 CO
N C ONa + NaHCO3 + NaNO3
3．掌握巴比妥类药物含量测定的原理与方法 （1）银量法测定的原理与含量计算： （2）溴量法测定的原理与含量计算： （3）紫外分光光度法测定（计算）：
具体方法如下:取装量差异项下的内容物，混合均匀， 精密称取适量(约相当于硫喷妥钠0.25 g)，置5OOml量 瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，量取此溶液用0.4%氢氧 化钠液定量稀释制成每lml中约含5μg的溶液;另取硫喷 妥对照品，精密称定，加0.4%氢氧化钠溶液溶解并定量 稀释制成中约含5μg的溶液。用lcm吸收池，于304 nm 波长处分别测定吸收度，以0.4%氢氧化钠溶液作空白， 根据每支的平均装量计算，即得。
N
Ag
R1 CO C
R2 CO
N C ONa + AgNO3
N
Ag
R1 CO C
R2 CO
Ag
N CO
N
Ag
+ NaNO3
2.与铜盐的反应
巴比妥类药物 + 铜吡啶试液 吡啶
紫色或紫色↓
特例： ①含硫巴比妥类药物显绿色，硫喷妥钠与铜盐反应
显绿色。
硫喷妥钠 + 铜吡啶试液 吡啶 绿色
②与铜盐的反应可以用于鉴别、区别巴比妥类和 硫代巴比妥类药物
第五章-芳胺及芳烃胺类药物的分析
（2）有关物质（对氯乙酰苯胺）
NO2
水解
Cl
还原
乙酰化
副反应
副反应副副反应
还原
乙酰化
对硝基氯苯为原料合成对乙酰氨基酚时，
如发生这样的副反应就能够引入对氯乙 酰苯胺。
TLC法 ① 样品液
样（ 品 对乙1 酰 g 乙 氨 基 5 m 醚 酚 l ） 离 心 上清液 溶解
② 对照液 对氯乙酰苯胺乙醚溶液（50g/ml）
①白色结晶性粉末 ②水中极易溶解,醇或氯仿中易溶,乙醚或
苯中极微溶.
③见光分解
④酸性溶液中易分解. ⑤紫外吸收
二、鉴别
1、与硫酸反应：显色 2、水解反应：
3、与硝酸银反应形成白色凝乳状沉淀
4、紫外、红外特征吸收
三、含量测定 （一） 非水溶液滴定法
（原料）
（二） 酸性染料比色法 （片剂，见生物碱章）
淀粉-KI糊剂或试纸
原理：
当达到滴定终点时，溶液中稍过量 的NaNO2在酸性条件下氧化KI析出I2， I2遇淀粉显蓝色。
2Na2N 2K O I4H CNlOI22K C2N l a2C H2O l
遇淀粉显蓝
使用方法：
滴定时，把淀粉-KI
试液滴在白磁板 上，用玻璃棒蘸 取少量被滴定的 溶液，在白磁板 上划，如果立即 出现蓝色即已到 滴定终点。
大，所以反应速度就快。
X
b. 当在苯环上有供电基时，则使反 应速度降低。如 R OR 等。
供电基能使氨基碱性增强，这样氨
基成盐的机会就增大，游离芳伯胺
的浓度就减小，所以反应速度就慢。
ⅱ．反应速度与酸及酸度的关系
a. 酸的种类 重氮化反应在HBr、HCl、H2SO4中反应
药物化学设计之类药性5规则
药物化学为了能够从大量的化合物分子库中筛选出更高质量的先导化合物，以提高药物设计的精度和效率，药物研发者们在药物化学设计时提出了类药性的概念。
类药性是指化合物在结构、理化性质上具有药物的一些共性，使其具有合适的ADME/T性质。
类药5规则，简称RO5可能是药物化学最著名的理论，自1997年提出后因其简单明了的形式被业内外人士普遍接受。
药物化学的目标是发现能够发挥药物产品最大潜力的化合物，以及在分子研究向商业化转化的道路上作出最具前景的决策。
心邀生物是一家医药研发外包服务公司，可以为客户提供涵盖各种靶标和疾病领域的新药研发服务，包括从活性化合物发现, 靶标验证，先导化合物优化到临床前候选药物的选择。
Lipinski的类药5规则的具体结论是，除了天然产物药物（主要是抗生素），如果一个化合物违反了下面四个规则中的两个将可能有水溶性或透膜性差的问题。
这四个规则是：1.分子量>500；2. cLogP>5；3. 氢键供体>5；4. 氢键受体>10；因为都和数字五有关，简称五规则。
其理由是90%的药物都遵守至少其中的两个规则，口服吸收好的化合物中，90%符合此规则，同时违背上述两项的化合物，成药的概率较小。
最近研究者对RO5中类药性概念产生了质疑。
有人把符合RO5的化合物叫类药性（drug-like）化合物，做药的人都知道水溶性和透膜性只是一个药物需要跨过几十个障碍中的两个。
RO5很快成了药物化学家必须考虑的设计因素，很多公司强烈限制合成违背RO5的新化合物，尽管自2001年起由于药代性质不好而失败的临床药物只占不到总数的10%。
2008年销售前10名的小分子药物中，有两个违背了RO5，三个需要代谢活化成不可逆配体才起作用，还有一个是麦克尔受体。
随着制药工业不断进军非传统靶点，如蛋白蛋白相互作用靶点如BCl，磷酸酶如PTP1B，高亲脂靶点如CETP）, 在违犯RO5的化合物中选择药物将不可避免。
第五章内酰胺类抗生素
素、克拉维酸、硫霉素、单环β-内酰胺等一系列 具有不同于青霉素和头孢菌素母核的新型β-内酰 胺抗生素。
三、临床应用的主要β-内酰胺抗生素
临床应用的β-内酰胺抗生素分为青霉素、头孢菌素
和新型β-内酰胺三类，它们绝大多数都是由天然
β-内酰胺抗生素半合成得到的。
苄青霉素（G）和苯氧甲基青霉素（V）是仅有的直 接用于临床的天然内酰胺抗生素。它们对革兰阳性 细菌有很强的抗菌活性。 目前在临床上应用半合成青霉素的主要有阿莫西林 (羟氨苄青霉素)、替卡西林、甲氧西林、氯唑西林
盐则可提高其稳定性。
②固体状态的青霉素钾盐类其稳定性质随质量的提 高而增加，由于醋酸钾有强烈的吸湿性，所以成
品中需将残留的醋酸钾除尽，否则会吸潮变质影
响有效期。
③青霉素在水溶液里很快地分解或异构化，因此应
尽量缩短在水中的存放时间，特别由于温度、酸 性、碱性的影响。一般青霉素水溶液在15℃以下 和pH值5-7范围内较稳定。一些缓冲液，如磷酸 盐和柠檬酸盐对青霉素有稳定作用。
低温保存备用。
(2) 生产种子的制备：
以每吨培养基不少于200亿孢子的接种量，接种到
以葡萄糖、乳糖和玉米浆等为培养基的一级种子罐
内 ， 于 25℃ 培 养 40h 左 右 ， 控 制 通 气 量 为 1:3m3/(m3· min)，搅拌转速为300-350r/min。
一级种子长好后，按10％接种量移种到以葡萄糖、 玉米浆等为培养基的二级种子罐内，于25℃培养10-
二、作用及应用范围
青霉素对大多数革兰阳性细菌，部分革兰阴性
细菌，各种螺旋体及部分放线菌有较强抗菌作
用。临床上主要用于链球菌所致的扁桃体炎、
丹毒、猩红热、细菌性心内膜炎；肺炎球菌所
三、临床应用的主要β-内酰胺抗生素
临床应用的β-内酰胺抗生素分为青霉素、头孢菌素
和新型β-内酰胺三类，它们绝大多数都是由天然
β-内酰胺抗生素半合成得到的。
苄青霉素（G）和苯氧甲基青霉素（V）是仅有的直 接用于临床的天然内酰胺抗生素。它们对革兰阳性 细菌有很强的抗菌活性。 目前在临床上应用半合成青霉素的主要有阿莫西林 (羟氨苄青霉素)、替卡西林、甲氧西林、氯唑西林
盐则可提高其稳定性。
②固体状态的青霉素钾盐类其稳定性质随质量的提 高而增加，由于醋酸钾有强烈的吸湿性，所以成
品中需将残留的醋酸钾除尽，否则会吸潮变质影
响有效期。
③青霉素在水溶液里很快地分解或异构化，因此应
尽量缩短在水中的存放时间，特别由于温度、酸 性、碱性的影响。一般青霉素水溶液在15℃以下 和pH值5-7范围内较稳定。一些缓冲液，如磷酸 盐和柠檬酸盐对青霉素有稳定作用。
低温保存备用。
(2) 生产种子的制备：
以每吨培养基不少于200亿孢子的接种量，接种到
以葡萄糖、乳糖和玉米浆等为培养基的一级种子罐
内 ， 于 25℃ 培 养 40h 左 右 ， 控 制 通 气 量 为 1:3m3/(m3· min)，搅拌转速为300-350r/min。
一级种子长好后，按10％接种量移种到以葡萄糖、 玉米浆等为培养基的二级种子罐内，于25℃培养10-
二、作用及应用范围
青霉素对大多数革兰阳性细菌，部分革兰阴性
细菌，各种螺旋体及部分放线菌有较强抗菌作
用。临床上主要用于链球菌所致的扁桃体炎、
丹毒、猩红热、细菌性心内膜炎；肺炎球菌所
第五章 中药制剂分析-蒽醌8
（二） 薄层色谱法 1、吸附剂 2、展开剂的选择规律 蒽醌苷元：通常为不含水或甲醇的混合 溶剂 如:大黄苷元:苯:甲酸乙酯:甲酸(75:24:1) 用途最广的展开剂：乙酸乙酯：甲醇： 水 100：16.5：13.5或适当调整 适于 分离蒽醌苷、蒽醌苷元 正丙醇：乙酸乙酯：水 4：4：3 和异丙醇：乙酸乙酯：水 9：9：4 适于分离番泻苷和二蒽酮苷
3、显色剂 喷碱性试剂或醋酸镁甲醇液，氨气熏 及紫外灯下看荧光 ，可见光下直接观察色 斑
4、对照品的选择 单体化合物、混合提取物、标准药材
（三） 升华法 游离的蒽醌及其他醌类衍生物可用升华 法得到升华物，可见光下观察或加碱液 显色 尤以大黄、含大黄制剂如牛黄解毒丸等 较常用
蒽醌类成分的定量分析
评价生药及其制剂泻下作用时，要了解蒽 醌类化合物的氧化程度及与糖结合的程度 •一些国家药典规定不仅要测定总蒽醌， 还分别测定蒽醌苷元（游离蒽醌）及苷 （结合蒽醌），氧化型蒽醌类（蒽醌）， 还原型蒽醌（蒽酮、蒽酚、二蒽酮），酸 性蒽醌类（大黄酸类成分）
样品经提取可直接测游离蒽醌
结合蒽醌苷可水解成游离苷元，蒽
３、大黄中还原型蒽醌类化合物的测定 可将还原型蒽醌用适当浓度（10%）FeCl3 溶液先氧化成蒽醌类化合物，再加酸水解， 然后同操作２测定含量。 ４、大黄酸类化合物测定 将２的氯仿提取液用５％NaHCO3溶液分次 振摇提取至无色，提取液酸化后用乙醚提 取，加 5% 氢氧化钠 -2% 氢氧化铵混合碱液 比色。
（二）
薄层色谱法
主要用于分离测定单体蒽醌类化合物 刮板法、扫描法
高效液相色谱法
用于分离测定单体蒽醌类化合物
萘醌、菲醌类成分的分析
核酸类药物
已经在临床上应用的抗病毒核苷酸类药物有以下一 些品种：氮杂鸟嘌呤、巯嘌呤、6一氯嘌呤、氟胞 嘧啶、氟尿嘧啶、呋喃氟尿嘧啶、氟苷、阿糖胞苷、 环胞苷、肌苷二醛、异丙基苷、脱氧巯鸟苷、环腺 苷酸、聚肌胞等。
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反义核酸技术（简称反义技术）
利用这一技术研制的药物称为反义药物，根据核酸 杂交原理，反义药物能与特定基因杂交，在基因水 平干扰致病蛋白的产生过程，及干扰遗传信息从核 酸向蛋白质的传递。
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四、多核苷酸 二核苷酸类：有辅酶I(COⅠ)、辅酶Ⅱ(COⅡ)、黄素
腺嘌呤二核苷酸(FAD)等； 多核苷酸类：有聚肌胞苷酸(Poly I：C)、聚腺尿苷酸
(PolyA：U)、转移因子(TF)、核糖核酸(RNA)、脱 氧核糖核酸(DNA)、核酸等。
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依据核酸类药物及其衍生物的性质和功能分两类： 一类为具有天然结构的核酸类物质，缺乏这类物
传统药物主要是直接作用于致病蛋白本身，而反义 药物则作用于产生蛋白的基因，因此可广泛应用于 多种疾病的防治。
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反义核酸作为药物与常规药物相比有两个显著特点： ①有关疾病的靶基因mRNA序列是已知的，因此，
设计合理特异性的反义核酸比较容易； ②反义寡核苷酸与靶基因能通过碱基配对原理发生
特异和有效的结合，从而调节基因的表达。它的缺 点是天然的寡核苷酸难以进入细胞内，而一旦进入 又易被胞内核酸酶水解，很难直接用于治疗。
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第一节 核酸类药物的分类
依据核酸类药物及其衍生物的化学结构和组成分四 大类： 碱基及其衍生物 核苷及其衍生物 核苷酸及其衍生物 多核苷酸
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一、核酸碱基及其衍生物 多数是经过人工化学修饰的碱基衍生物。 主要有赤酮嘌呤(Eritadenine)、硫代鸟嘌呤
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反义核酸技术（简称反义技术）
利用这一技术研制的药物称为反义药物，根据核酸 杂交原理，反义药物能与特定基因杂交，在基因水 平干扰致病蛋白的产生过程，及干扰遗传信息从核 酸向蛋白质的传递。
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四、多核苷酸 二核苷酸类：有辅酶I(COⅠ)、辅酶Ⅱ(COⅡ)、黄素
腺嘌呤二核苷酸(FAD)等； 多核苷酸类：有聚肌胞苷酸(Poly I：C)、聚腺尿苷酸
(PolyA：U)、转移因子(TF)、核糖核酸(RNA)、脱 氧核糖核酸(DNA)、核酸等。
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依据核酸类药物及其衍生物的性质和功能分两类： 一类为具有天然结构的核酸类物质，缺乏这类物
传统药物主要是直接作用于致病蛋白本身，而反义 药物则作用于产生蛋白的基因，因此可广泛应用于 多种疾病的防治。
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反义核酸作为药物与常规药物相比有两个显著特点： ①有关疾病的靶基因mRNA序列是已知的，因此，
设计合理特异性的反义核酸比较容易； ②反义寡核苷酸与靶基因能通过碱基配对原理发生
特异和有效的结合，从而调节基因的表达。它的缺 点是天然的寡核苷酸难以进入细胞内，而一旦进入 又易被胞内核酸酶水解，很难直接用于治疗。
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第一节 核酸类药物的分类
依据核酸类药物及其衍生物的化学结构和组成分四 大类： 碱基及其衍生物 核苷及其衍生物 核苷酸及其衍生物 多核苷酸
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一、核酸碱基及其衍生物 多数是经过人工化学修饰的碱基衍生物。 主要有赤酮嘌呤(Eritadenine)、硫代鸟嘌呤
第五章蛋白多肽类药物
趋化性细胞因子是一个蛋白质家族，由十余 种结构有较大同源性、分子量多为8～10kDa的蛋 白组成。
趋化性细胞因子主要由白细胞与造血微环境 中的基质细胞分泌，可结合在内皮细胞的表面， 具有对中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞、嗜酸 性粒细胞和嗜碱性粒细胞的趋化和激活活性。
淋巴细胞趋化蛋白，对淋巴细胞有趋化作用。
影响提取收率的因素
➢温度 ➢酸碱度 ➢溶剂 ➢离子强度 ➢表面活性剂
蛋白质溶液的浓缩方法
盐析浓缩 有机溶剂沉淀浓缩 葡聚糖凝胶（Sephadex）浓缩 聚乙二醇透析浓缩 超滤浓缩 真空减压浓缩与薄膜浓缩
第三节 多肽药物的制备
人促红细胞生成素是由166个或基酸残 基组成的糖蛋白激素。其分子量为21.3KD， 水解并除去27个疏水氨基酸肽段后得到分子 量18.4KD的激素。基因工程生产的hEPO分 子量为23KD，比天然产物大，说明有少量低 聚糖化。
可产生一种或几种相同的细胞因子。
作用特点
多重调节作用（多效性/重叠性）。 主要与调节机体的免疫应答、造血功能和炎症反应
有关，还具有其他调节功能。 与激素、神经肽、神经递质共同组成细胞间信号分
子系统。
白介素（IL）最初是指 由白细胞产生又在白细胞间 发挥作用的细胞因子，后来 发现白细胞介素可由其他细 胞产生，也可作用于其他细 胞。
基因工程药物
激素类及神经递质类药物：人生长激素释放抑制因子， 人胰岛素，人生长激素 细胞因子类药物：人干扰素，人白细胞介素，集落刺 激因子，促红细胞生成素 酶类及凝血因子类药物：单克隆抗体、疫苗、基因治 疗药物、白介素、生长因子、内啡肽、反义药物、人 生长激素、促红细胞生成素、肿瘤坏死因子等。
一 多肽类生化药物
神经营养因子(NGF,BDNF,NT3,NT-4/5) 睫状神经营养因子(CNTF)
chap5巴比妥类药物分析
医学ppt
26
•已知有三种药物粉末，可能为苯巴比妥、注射用硫喷妥
钠和司可巴比妥钠，如何利用简单的试验来鉴别？试验
医学ppt
2
一、巴比妥类药物性质与结构分析
巴比妥类药物结构通式 1、常见巴比妥类药物结构 2、巴比妥类药物主要理化性质
医学ppt
3
目录
（一）结构通式
丙二酰脲结构母核
C5位双取代衍生物。
共性:丙二酰脲
H ONO
R1
NH
R2 O
不同的理化性质:取代基团 结构通式
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4
1、常见巴比妥类药物结构
医学ppt
19
（二）钠盐的鉴别试验
根据钠离子 性质鉴别钠盐类药物。 苯巴比妥钠、司可巴比妥钠、注射用硫喷妥钠
中国药典（2015年版）四部“一般鉴别实验”钠盐
（1）取铂丝，用盐酸润湿后，蘸取供试品， 在无色火焰中燃烧，火焰即显鲜黄色。
（2）取供试品的碳酸钾溶液，加焦锑酸钾试 液，煮沸置于冰水中冷却，生成白色沉淀。
第五章 巴比妥类药物的分析
巴比妥类药物是临床常用的镇定催眠药，具有 丙二酰脲结构母核，是巴比妥酸的衍生物，中国 药典（2015年版）收载的本类药物有苯巴比妥 及其钠盐、异戊巴比妥及其钠盐、司可巴比妥钠 和注射用硫喷妥钠等。
医学ppt
1
本 章 内容
一、结构与性质关系分析 二、鉴别试验 三、杂质检查 四、含量测定
白色颗粒或粉末
H NaO N O
N
CH3
O
CH3
CH3
H NaS N
N
O CH3
O CH3 CH3
注射用硫喷妥钠
淡黄色粉末
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第五章 巴比妥类药物的分析
二、巴比妥类药物的理化性质
（四）与重金属离子的反应
巴比妥类药物分子结构中含有丙二酰脲（ 巴比妥类药物分子结构中含有丙二酰脲（CONHCONHCO- 或酰亚胺基团，在合适的pH pH值溶 CONHCONHCO-）或酰亚胺基团，在合适的pH值溶 液中，可与某些重金属离子， 液中，可与某些重金属离子，如Ag+、Cu2+、Co2+、 等反应呈色或产生有色沉淀。 Hg2+等反应呈色或产生有色沉淀。
本项检查的杂质是合成过程中产生的中性或碱性副产物以及司可巴比妥 钠的分解产物，如酰脲（ ）、酰胺 II） 类化合物。 酰胺（ 钠的分解产物，如酰脲（I）、酰胺（II） 类化合物。 这类杂质不溶于氢氧化钠试液而溶于乙醚， 这类杂质不溶于氢氧化钠试液而溶于乙醚，可于碱性条件下用乙醚提取 称重，控制其限量。 后，称重，控制其限量。
二、巴比妥类药物的理化性质
（七）薄层色谱行为特征
巴比妥类药物具有不同的分子结构，则其色谱 巴比妥类药物具有不同的分子结构， 行为亦不同，可用于鉴别， 行为亦不同，可用于鉴别，常用方法有薄层色 谱法和高效液相色谱法等。 谱法和高效液相色谱法等。
二、巴比妥类药物的理化性质
（八）显微结晶
巴比妥类药物可根据其本身或与某种试剂的反应产物的 特殊晶型，进行同类或不同类药物的鉴别。 特殊晶型，进行同类或不同类药物的鉴别。此法亦适用 于生物样品中微量巴比妥类药物的检验。 于生物样品中微量巴比妥类药物的检验。 1.药物本身的晶形：巴比妥、 1.药物本身的晶形：巴比妥、苯巴比妥 药物本身的晶形 2.反应产物的晶形： 2.反应产物的晶形：巴比妥铜吡啶 反应产物的晶形
（一）苯巴比妥的特殊杂质检查
2.溶液的澄清度 2.溶液的澄清度 本项检查主要是控制苯巴比妥中乙醇不溶性杂 质 利用苯巴比妥酸这些杂质在乙醇溶液中的溶解 度比苯巴比妥小的特性进行检查。 度比苯巴比妥小的特性进行检查。
第五章-黄酮类(天然药物化学)
5. 解痉作用 异甘草素、大豆素等解除平滑肌痉挛； 大豆苷、葛根黄素等葛根黄酮类可缓解高
血压患者的头痛等症状；
杜鹃素、川陈皮素、槲皮素、山柰酚、芫 花素、羟基芫花素等还具有止咳祛痰的作 用。
6. 雌性激素样作用
大豆素(daidzein)等异黄酮具有雌性激素样作 用，可能是因为它们与己烯雌酚结构类似。
除氧苷外，天然黄酮类化合物中还发现有 C-键苷，如：葛根黄素木糖苷。和葛根素 共同构成了中药葛根扩张冠状动脉的有效 成分。
葛根黄素木糖苷
三、黄酮类化合物的生物活性
1. 对心血管系统的作用
Vp样作用：芦丁、橙皮苷等有Vp样作用，能降 低血管脆性及异常通透性，可用作防治高血压 及动脉硬化的辅助治疗剂。
从水飞蓟种子中得到的水飞蓟素等黄酮类化合 物具有保肝作用，用于治疗急、慢性肝炎、肝 硬化及多种中毒性肝损伤。
（+）-儿茶素(Catergen)也具有抗肝脏毒作用， 可治疗脂肪肝及因半乳糖胺或四氯化碳等引 起的中毒性肝损伤。
3. 抗炎
芦丁及其衍生物羟乙基芦丁、二氢槲皮素 等具抗炎作用。
4. 抗菌及抗病毒作用 如木樨草素、黄芩苷、黄芩素。
三糖类：
龙胆三糖(glc 1→6 glc 1→2 fru)、槐 三糖(glc 1→2 glc 1→2 glc)等。
酰化糖类：
2- 乙 酰 葡 萄 糖 、 咖 啡 酰 基 葡 萄 糖 (caffeoylglucose)等。
黄酮苷中糖的连接位置与苷元的结构类型 有关。
如黄酮醇类常形成3-， 7-， 3’-， 4‘-单糖 苷，或3，7-， 3，4’-及7，4’-双糖链苷等。
（三）二氢黄酮类 二氢黄酮类结构可看作是黄酮基本母核的
2、3位双键被氢化而成。
第五章 巴比妥类药物的分析
• （七） 提取重量法
案例：司可巴比妥钠药典标准
3.1 品名 3.1.1 中文名
司可巴比妥钠
3.1.2 汉语拼音
Sikebabituona
3.1.3 英文名 Secobarbital Sodium
3.2 结构式
3.3 分子式与分子量 C12H17N2NaO3 260.27
3.4 来源（名称）、含量（效价） 本品为5-（1-甲基丁基）-5-（2-丙烯基）-2,4,6-（
第五章 巴比妥类药物的分析
第十章
巴比妥类药物的分析
• 巴比妥类药物是一类临床常用的催眠镇静药。由于这类 药物应用广泛，容易因不合理使用而引起中毒。因此， 需要对本类药物的原料、制剂进行分析，有时也需要对 生物样品中微量巴比妥类药物进行分析。
• 巴比妥类药物剂量由小到大，中枢抑制作用相继表现为镇 静、催眠、抗惊厥和麻醉作用，其中苯巴比妥还具有抗癫 痫的作用。
(一)丙二酰脲类的鉴别试验
银盐反应
取供试品约0.1g，加碳酸钠试液1ml与水10ml，振摇2min，滤过 ，滤液中逐滴加入硝酸银试液，即生成白色沉淀，振摇，沉淀即溶 解；继续滴加过量的硝酸银试液，沉淀不再溶解。
取供试品约50mg，加吡啶溶液(1→10)5 ml，溶解后，加铜吡啶试
液1ml，即显紫色或生成紫色沉淀。
无油状物），放冷，静置待析出结晶，滤过，结晶在
70℃干燥后，依法测定（2010年版药典二部附录Ⅵ C） ，熔点约为97℃。
（2）取本品0.1g，加水10ml溶解后，加碘试液2ml，所 显棕黄色在5分钟内消失。
（3）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（《药品红外 光谱集》137图）一致。
（4）本品显丙二酰脲类的鉴别反应（2010年版药典二部 附录Ⅲ）。
案例：司可巴比妥钠药典标准
3.1 品名 3.1.1 中文名
司可巴比妥钠
3.1.2 汉语拼音
Sikebabituona
3.1.3 英文名 Secobarbital Sodium
3.2 结构式
3.3 分子式与分子量 C12H17N2NaO3 260.27
3.4 来源（名称）、含量（效价） 本品为5-（1-甲基丁基）-5-（2-丙烯基）-2,4,6-（
第五章 巴比妥类药物的分析
第十章
巴比妥类药物的分析
• 巴比妥类药物是一类临床常用的催眠镇静药。由于这类 药物应用广泛，容易因不合理使用而引起中毒。因此， 需要对本类药物的原料、制剂进行分析，有时也需要对 生物样品中微量巴比妥类药物进行分析。
• 巴比妥类药物剂量由小到大，中枢抑制作用相继表现为镇 静、催眠、抗惊厥和麻醉作用，其中苯巴比妥还具有抗癫 痫的作用。
(一)丙二酰脲类的鉴别试验
银盐反应
取供试品约0.1g，加碳酸钠试液1ml与水10ml，振摇2min，滤过 ，滤液中逐滴加入硝酸银试液，即生成白色沉淀，振摇，沉淀即溶 解；继续滴加过量的硝酸银试液，沉淀不再溶解。
取供试品约50mg，加吡啶溶液(1→10)5 ml，溶解后，加铜吡啶试
液1ml，即显紫色或生成紫色沉淀。
无油状物），放冷，静置待析出结晶，滤过，结晶在
70℃干燥后，依法测定（2010年版药典二部附录Ⅵ C） ，熔点约为97℃。
（2）取本品0.1g，加水10ml溶解后，加碘试液2ml，所 显棕黄色在5分钟内消失。
（3）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（《药品红外 光谱集》137图）一致。
（4）本品显丙二酰脲类的鉴别反应（2010年版药典二部 附录Ⅲ）。
第五章巴比妥类药物分析.
OCH3 OH
（五）紫外吸收光谱特征 巴比妥药物碱性溶液电离为具有共轭体系的结构 有明显紫外吸收。 1） 5，5-取代和1，5，5-取代巴比妥，酸性下 不电离，无吸收。 硫代巴比妥，酸性下有明显吸收。（两个） 2）PH=10，一级电离，240nm最大吸收 PH=13，二级电离， 5，5-取代，红移，255nm 1，5，5-取代，不变 硫代巴比妥，305nm，一个峰 利用该性质于鉴别和含量测定
（一）不饱和取代基的反应--司可巴比妥
CH 2 CH CH 2 C C3H7CH CH 3
（司可巴比妥钠）
CO CO
NH C NH ONa + I2
I CH 2
I CH CH 2 C C3H7CH CH 3 CO NH CO NH C ONa
（二）芳香取代基的反应--苯巴比妥
CO C H5C2 CO NH NO2 CO C H5C2 CO NH NH CO + K2SO 4 + 2H2O
+
CO
N C NH
+
OH
+H -H
pK1=8
-
R1 C R2
CO C O
-
N C N
O +H +
-
+
R1 C
CO CO
N C NH
-H R2 2 pK =12
O
(二）水解反应 1.巴比妥药的水解 具有酰亚胺结构与碱共 沸产生氨气。 R1 CO-NH R1 C C O +NaOH CHCOONa R2 CO-NH R2 +2NH3+2Na2CO3 2.其钠盐的水解 R1 CO-NH R1 COONa C C-ONa H2O C H2O R2 CO-N R2 CONHCONH2
药物化学设计之类药性5规则
药物化学为了能够从大量的化合物分子库中筛选出更高质量的先导化合物，以提高药物设计的精度和效率，药物研发者们在药物化学设计时提出了类药性的概念。
类药性是指化合物在结构、理化性质上具有药物的一些共性，使其具有合适的ADME/T性质。
类药5规则，简称RO5可能是药物化学最著名的理论，自1997年提出后因其简单明了的形式被业内外人士普遍接受。
药物化学的目标是发现能够发挥药物产品最大潜力的化合物，以及在分子研究向商业化转化的道路上作出最具前景的决策。
心邀生物是一家医药研发外包服务公司，可以为客户提供涵盖各种靶标和疾病领域的新药研发服务，包括从活性化合物发现, 靶标验证，先导化合物优化到临床前候选药物的选择。
Lipinski的类药5规则的具体结论是，除了天然产物药物（主要是抗生素），如果一个化合物违反了下面四个规则中的两个将可能有水溶性或透膜性差的问题。
这四个规则是：1.分子量>500；2. cLogP>5；3. 氢键供体>5；4. 氢键受体>10；因为都和数字五有关，简称五规则。
其理由是90%的药物都遵守至少其中的两个规则，口服吸收好的化合物中，90%符合此规则，同时违背上述两项的化合物，成药的概率较小。
最近研究者对RO5中类药性概念产生了质疑。
有人把符合RO5的化合物叫类药性（drug-like）化合物，做药的人都知道水溶性和透膜性只是一个药物需要跨过几十个障碍中的两个。
RO5很快成了药物化学家必须考虑的设计因素，很多公司强烈限制合成违背RO5的新化合物，尽管自2001年起由于药代性质不好而失败的临床药物只占不到总数的10%。
2008年销售前10名的小分子药物中，有两个违背了RO5，三个需要代谢活化成不可逆配体才起作用，还有一个是麦克尔受体。
随着制药工业不断进军非传统靶点，如蛋白蛋白相互作用靶点如BCl，磷酸酶如PTP1B，高亲脂靶点如CETP）, 在违犯RO5的化合物中选择药物将不可避免。
药物分析第五章
药物分析第五章⼀、化学药物的分类按作⽤对象分：按化学结构分：⼆、化学药物分析特点原料药中间体成品（定性和定量）（⼀）原料药（合成原料或中间体）（1）芳烃及其衍⽣物（2）吡啶及其衍⽣物（3）哌嗪及其衍⽣物（4）噻吩及其衍⽣物（5）其他类（⼆）分析⽅法三、⽣产过程的检测（1）合成过程中间体（2）分离与鉴别（3）含量测定⼀、巴⽐妥类药物的分析⼀、巴⽐妥类药物的结构剖析巴⽐妥类药物为环状酰脲类镇静催眠药，是巴⽐妥酸的衍⽣物，其基本结构通式为：由于5位取代基R1和R2不同，形成不同的巴⽐妥类药物。
⼆、巴⽐妥类药物的理化性质（⼀）弱酸性：巴⽐妥类药物的母核环状结构中含有1，3-⼆酰亚胺基团，能使其分⼦发⽣酮式-稀醇式互变异构，在⽔溶液中发⽣⼆级电离。
（⼆）⽔解反应1．巴⽐妥类药物的⽔解本类药物的分⼦结构中含酰亚胺基团，与碱溶液共沸即⽔解释放氨⽓，可使红⾊⽯蕊试纸变蓝。
2．巴⽐妥类药物钠盐的⽔解本类药物的钠盐，在吸湿的情况下也能⽔解。
(三) 与重⾦属离⼦的反应1．与银盐的反应巴⽐妥类药物分⼦结构中含有酰亚胺基团，在碳酸钠溶液中，⽣成钠盐⽽溶解，再与硝酸银反应，⾸先⽣成可溶性的⼀银盐，加⼊过量的硝酸银溶液，则⽣成难溶性的⼆银盐⽩⾊沉淀。
此反应可⽤于本类药物的鉴别和含量测定。
2．与铜盐的反应（四）与取代基的反应与亚硝酸钠-硫酸反应(橙黄-橙红⾊）与甲醛-硫酸反应（分两层，接界⾯显玫瑰红⾊）（五）硫⾊素的反应（⽩⾊沉淀-⿊⾊硫化铅）（六）紫外吸收光谱特征三、鉴别试验常⽤的鉴别试验⽅法有丙⼆酰脲类鉴别试验，制备衍⽣物测定熔点，芳环反应，不饱和键反应，硫元素鉴别等。
另外，巴⽐妥类药物光谱和⾊谱⾏为特征也可⽤于本类药物的鉴别。
四、特殊杂质检查苯巴⽐妥的特殊杂质检查1．酸度2．溶液的澄清度3．中性或碱性物质五、含量测定常⽤的有银量法、溴量法、酸碱滴定法、紫外分光光度法、⾼效液相⾊谱法、GC法等。
(⼀) 银量法原理：巴⽐妥类药物含酰亚胺基，在合适的碱性溶液中，可与银离⼦定量成盐。
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化合物
IC50 （μM/L）
pKa
4-OCH3 H
75
9.34
45
9.10
O2 H
H2N
SN
R3
4-Cl 4-I
35
8.56
25
8.17
R1 R2
2-Cl, 4-OCH3
19
8.81
3-CF3
15
7.98
2-Cl
14
8.18
4-COCH3 4-CN
11
7.52
7
7.36
4-NO2
7
2-OCH3, 4-NO2
生物系统
物理化学性质： 溶解度，渗透性，化学稳定性
生物化学性质： 代谢，转运体亲和，蛋白结合，靶标亲和
物理环境
蛋白质
结构特征： 分子量，氢键，亲脂性，极性表面积，pKa，形状，反应性
化合物的结构决定了其基本特征，基本特征决定了其物理化学和 生物化学性质，后者最终决定了它的药动学和毒性。
化合物性质影响药物发现研究质量
O
N Cl
效价=1 nmol/L, 口服吸收差
HN
氢键供体数=1
氢键受体数=6
分子量=591
Log p=7.3
PSA=50 可旋转键数=14 氢键总数=6
“Rule of 3”规则(Oprea,T.I.)
--类先导化合物(Lead like compound)规则
MW≤ 300 Clog P≤ 3 可自由旋转键≤ 3 氢键供体≤ 3 氢键受体≤ 3 极性表面积≤60Ų
OH
茚地那韦
IC50 = 0.41 nmol/L ClC95 = 24~100 nmol/L 人口服生物利用度为60%
[HA]%or[BH+]% 99.91 99.01 90.91 50.0 9.09 0.99 0.09
[A -]%or[B]% 0.09 0.99 9.09 50.0 90.91 99.01 99.91
酸性和碱性亚结构及其对应的pKa举例
酸类
三氟乙酸 三氯乙酸 二氯乙酸 氯乙酸
甲酸 苯甲酸 琥珀酸
50 40 30 20 10
0
好的药物
性质
活性优化
好的配体
活性
改变候选药物策略，从专注于活性到平衡地关注活性和性 质。
新颖 性
药动性
溶解 性
稳定性 选择性
安全性
活性
药物发现的成功需要同时平衡不同的变量
生命系统中药物暴露的屏障
屏障包括生物膜、PH、代谢酶和转运体 生物屏障使给予的药物到达靶标的量减少 类药性佳，良好的吸收和分布、低代谢、合
乙酸 苯硫酚 对硝基苯酚 间硝基苯酚
苯酚
pKa
0.23 0.9 1.3 2.9 3.8 4.2 4.2， 5.6 4.8 6.5 7.2 9.3 10.0
碱类
胍 乙酰胺 四氢吡咯
哌啶 甲胺 哌嗪 三甲胺 甘氨酸 吗啉 咪唑 吡啶 喹啉 苯胺 三唑 嘌呤 嘧啶 二苯胺
pKa
13.6 12.4 11.3 11.1 10.6 9.8， 5.3 9.8 9.8 8.4 6.8 5.2 4.9 4.9 2.5 2.4 1.2 0.8
分子大小、分子量、分子形状 Pka:取决于官能团的电离能力 晶格能：由晶体堆积和熔点决定
Log S = 0.8-Log Pow-0.01(MP-25)
S:溶解度
a. 溶解度效应
溶解度对 口服生物 利用度的 影响
O H
OH
ON
H N O
不溶
N
OH
H
N
N
O O NH
溶解提高
OH
L-685,434 IC50 = 0.3 nmol/L ClC95 = 400 nmol/L 无口服生物利用度
6
6.97 7.27
2-Cl, 4-NO2
6
6.17
2-NO2, 4-CF3
5
6.10
2-Br, 4-NO2
4
5.70
pKa 对系列化合物活性的影响
计算机软件预测pKa方法
4.溶解度
The importance of effective solubility in drug molecules was confirmed by Takagi et al., who reported that over 55% of the Top 200 orally administered, immediate release drugs in the UK, Japan, US and Spain in the year 2006, are classed as high solubility.
Log D: 某一特定pH(x)条件下，化合物部分以离 子形式、部分以中性分子形式存在，此pH条件 下其分配系数的对数
Log DpH(x) = Log([anic]/[Compd.aqueous])
亲脂性的影响
Log P 影响系列化合物的口服生物利用度。口服后被动扩散渗透的化合物，通常 Log P 中等者(1-3)吸收最佳，而Log P 值更高或更低时，吸收都将降低。
物理化学性质
溶解度 渗透性 化学稳定性
生物化学性质
代谢（一相、二相） 蛋白结合和组织结合 转运（摄取、外排）
药动学(PK)和毒性
清除率 t1/2 生物利用度 药物-药物相互作用 LD50
药动学和毒性： 清除率，半衰期，生物利用度，LD50
氢键供体数=7 可旋转键数=11
分子量=543
PSA=206
ClogP=-1.7
氢键总数=19
氢键受体数=12
根据计算，其口服生物利用度约5%
例: 神经肽YY1拮抗剂
N
O
N Cl
效价=2μmol/L 氢键供体数=0 氢键受体数=3 分子量=369 Log p=5.7 PSA=17 可旋转键数=6
N N
氢键供体
1(OH) 1(OH) 0 2(NH2) 1(NH) 0 0 0 0 0
氢键受体
1(O) 2(2O) 2(N, O) 1(N) 1(N) 1(O) 2(O) 1(O) 1(N) 1(N)
Veber规则 良好口服生物利用度（大鼠）应符合；
≤10个可旋转化学键 ≤140Ų极性表面积，或≤12个氢键总数（
分布容积平衡 口服吸收和血脑屏障通透有利
口服生物利用度中至低 口服吸收变异大
高分布容积（特别是胺类） 口服吸收不利，且变异大
计算机预测亲脂性
70个市售药物Log D的文献值与计算值(Prolog D软件)
反相法测定亲脂性
Lombardo, F. etal. J. Med. Chem. 2000, 43, 2922-2928.
作用于中枢的化合物结构特征
血脑屏障理化性质规则(Pardridge) 氢键总数＜8~10 分子量<400~500 非酸类化合物
Clark和Lobell规则 N+O<6 PSA< 60~70Ų 分子量< 450 LogD = 1~3 ClogP - (N+O)＞0
第五章 药物的分子设计策略(2)
--类药性质
(Drug-like Properties)
一、Introduction
类药化合物: 具有足以可接受的吸收、分布 、代谢、排泄和安全性(ADME/Tox), 能 在人体一期临床试验后生存下来的化合物。
类药性质是分子的内在性质，药物化学家的 责任不仅在于优化这些分子的药理性质，而 且还在于优化它们的类药性质。
Takagi, T.et al. A Provisional biopharmaceutical classification of the top 200 oral drug products in the United States, Great Britain, Spain, and Japan. Mol. Pharm., 2006, 6, 631-643.
∙被动 ∙Pgp外排
渗透性
∙被动 ∙Pgp外排
药物经体内屏障输送到靶器官的概述
二、物理化学性质
1.从结构快速描述特征的规则
Lipinski规则(类药性5原则)
分子量 < 500 Clog P < 5 氢键给予体 < 5 (NH, OH数目的总和) 氢键接受体 < 10 (N, O数目的总和)
酸性药物: HA H2O Ka H3O+ A-
Ka [H3O+] [A-] [HA]
pKa pH
[HA] lg [A-]
碱性药物:
B H2O Ka HB+
OH-
[BH+] [OH-] Ka
[B]
pKa pH
[BH+] lg [B]
弱酸(碱)在不同pH值时分子态、离子态所占的比例
pKa– pH 3 2 1 0 -1 -2 -3
酸类 青霉素V 水杨酸 乙酰水杨酸 双氯芬酸 磺胺噻唑 苯巴比妥 苯妥英 对乙酰氨基酚 咖啡因
药物pKa举例
pKa 2.7 3.0，13.8 3.5 4.1 7.1 7.4，11.8 8.3 9.9 14
碱类 咖啡因 奎尼丁 甲苯磺丁脲 可卡因 麻黄碱 丙咪嗪 阿托品
pKa 0.6 4.1，8.0 5.3 8.4 9.4 9.5 9.7
低溶解度化合物
口服给药,吸收与生物利用度差 人为造成生物测定活性值低 测定结果错误（生物学和性质试验） 药物开发困难，开发时间延长(制剂) 无法制成静注剂型 药物的肠道吸收和口服生物利用度，溶解度是决定因素之一。