第五章 类药性质
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生物系统
物理化学性质： 溶解度，渗透性，化学稳定性
生物化学性质： 代谢，转运体亲和，蛋白结合，靶标亲和
物理环境
蛋白质
结构特征： 分子量，氢键，亲脂性，极性表面积，pKa，形状，反应性
化合物的结构决定了其基本特征，基本特征决定了其物理化学和 生物化学性质，后者最终决定了它的药动学和毒性。
化合物性质影响药物发现研究质量
例:
NH N
F3C
N
S
三氟拉嗪 碱类 pka=7.81
CNS+
HOOC O
Cl O
吲哚美辛 酸类 pka=4.18
CNS-
2. 亲脂性
亲脂性是许多ADME/Tox性质的主要决定因 素之一
Log P: 化合物的所有分子均以中性形式存在的 pH条件下，其分配系数的对数
Log P = Log ([Compd.organic]/[Compd.aqueous])
O
N Cl
效价=1 nmol/L, 口服吸收差
HN
氢键供体数=1
氢键受体数=6
分子量=591
Log p=7.3
PSA=50 可旋转键数=14 氢键总数=6
“Rule of 3”规则(Oprea,T.I.)
--类先导化合物(Lead like compound)规则
MW≤ 300 Clog P≤ 3 可自由旋转键≤ 3 氢键供体≤ 3 氢键受体≤ 3 极性表面积≤60Ų
低溶解度化合物
口服给药,吸收与生物利用度差 人为造成生物测定活性值低 测定结果错误（生物学和性质试验） 药物开发困难，开发时间延长(制剂) 无法制成静注剂型 药物的肠道吸收和口服生物利用度，溶解度是决定因素之一。
影响溶解度的基本结构特征
亲脂性：取决于范德华力、偶极矩、氢键、离 子作用
受体加供体） 分子柔性、极性表面积(PSA)、氢键数目是决
定口服生物利用度的重要因素
Veber. D.F. J. Med. Chem. 2002, 45; 2615-2623.
例:
O OH
O
OH
D C B A OH
OCH3O OH O
H3C
O
OH NH2
多柔比星
Lipinski规则
Veber规则
----------------- -----------------
乙酸 苯硫酚 对硝基苯酚 间硝基苯酚
苯酚
pKa
0.23 0.9 1.3 2.9 3.8 4.2 4.2， 5.6 4.8 6.5 7.2 9.3 10.0
碱类
胍 乙酰胺 四氢吡咯
哌啶 甲胺 哌嗪 三甲胺 甘氨酸 吗啉 咪唑 吡啶 喹啉 苯胺 三唑 嘌呤 嘧啶 二苯胺
pKa
13.6 12.4 11.3 11.1 10.6 9.8， 5.3 9.8 9.8 8.4 6.8 5.2 4.9 4.9 2.5 2.4 1.2 0.8
分布容积平衡 口服吸收和血脑屏障通透有利
口服生物利用度中至低 口服吸收变异大
高分布容积（特别是胺类） 口服吸收不利，且变异大
计算机预测亲脂性
70个市售药物Log D的文献值与计算值(Prolog D软件)
反相法测定亲脂性
Lombardo, F. etal. J. Med. Chem. 2000, 43, 2922-2928.
物理化学性质
溶解度 渗透性 化学稳定性
生物化学性质
代谢（一相、二相） 蛋白结合和组织结合 转运（摄取、外排）
药动学(PK)和毒性
清除率 t1/2 生物利用度 药物-药物相互作用 LD50
药动学和毒性： 清除率，半衰期，生物利用度，LD50
分子大小、分子量、分子形状 Pka:取决于官能团的电离能力 晶格能：由晶体堆积和熔点决定
Log S = 0.8-Log Pow-0.01(MP-25)
S:溶解度
a. 溶解度效应
溶解度对 口服生物 利用度的 影响
O H
OH
ON
H N O
不溶
N
OH
H
N
N
O O NH
溶解提高
OH
L-685,434 IC50 = 0.3 nmol/L ClC95 = 400 nmol/L 无口服生物利用度
3. pka
Pka显示一种化合物的离子化能力； 离子化能力是决定溶解度和渗透性的主要因素; 当pH=pka时，溶液中离子化分子与中性分子浓度相
同； 随着pka增加，碱性化合物的碱性增加；酸性化合物
的酸性则随pka降低而增强。 上市药物：碱性75%、酸性20%、非离子化5%
Handerson公式
6
6.97 7.27
2-Cl, 4-NO2
6
6.17
2-NO2, 4-CF3
5
6.10
2-Br, 4-NO2
4
5.70
pKa 对系列化合物活性的影响
计算机软件预测pKa方法
4.溶解度
The importance of effective solubility in drug molecules was confirmed by Takagi et al., who reported that over 55% of the Top 200 orally administered, immediate release drugs in the UK, Japan, US and Spain in the year 2006, are classed as high solubility.
50 40 30 20 10
0
好的药物
性质
活性优化
好的配体
活性
改变候选药物策略，从专注于活性到平衡地关注活性和性 质。
新颖 性
药动性
溶解 性
稳定性 选择性
安全性
活性
药物发现的成功需要同时平衡不同的变量
生命系统中药物暴露的屏障
屏障包括生物膜、PH、代谢酶和转运体 生物屏障使给予的药物到达靶标的量减少 类药性佳，良好的吸收和分布、低代谢、合
氢键供体数=7 可旋转键数=11
分子量=543
PSA=206
ClogP=-1.7
氢键总数=19
氢键受体数=12
根据计算，其口服生物利用度约5%
例: 神经肽YY1拮抗剂
N
O
N Cl
效价=2μmol/L 氢键供体数=0 氢键受体数=3 分子量=369 Log p=5.7 PSA=17 可旋转键数=6
N N
OH
茚地那韦
IC50 = 0.41 nmol/L ClC95 = 24~100 nmol/L 人口服生物利用度为60%
酸性药物: HA H2O Ka H3O+ A-
Ka [H3O+] [A-] [HA]
pKa pH
[HA] lg [A-]
碱性药物:
B H2O Ka HB+
OH-
[BH+] [OH-] Ka
[B]
pKa pH
[BH+] lg [B]
弱酸(碱)在不同pH值时分子态、离子态所占的比例
pKa– pH 3 2 1 0 -1 -2 -3
氢键供体
1(OH) 1(OH) 0 2(NH2) 1(NH) 0 0 0 0 0
氢键受体
1(O) 2(2O) 2(N, O) 1(N) 1(N) 1(O) 2(O) 1(O) 1(N) 1(N)
Veber规则 良好口服生物利用度（大鼠）应符合；
≤10个可旋转化学键 ≤140Ų极性表面积，或≤12个氢键总数（
Log D7.4 对类药性的影响
Log D7.4 <1
1～3 3～5 >5
对类药性的影响 溶解度高 被动跨细胞扩散渗透率低 分子量<200时，可能细胞旁路渗 透 代谢低 溶解度中等 渗透性中等 代谢低 溶解度低 渗透性高 代谢中至高 溶解度低 渗透性高 代谢高
在体内的一般影响 分布容积低 口服吸收和血脑屏障通透不利 肾清除率可能高
[HA]%or[BH+]% 99.91 99.01 90.91 50.0 9.09 0.99 0.09
[A -]%or[B]% 0.09 0.99 9.09 50.0 90.91 99.01 99.91
酸性和碱性亚结构及其对应的pKa举例
酸类
三氟乙酸 三氯乙酸 二氯乙酸 氯乙酸
甲酸 苯甲酸 琥珀酸
溶解度低: 体外生物活性低或不一致 试验介质中不稳定: 引起生物活性低 渗透性差：酶或受体活性与细胞活性(大幅下降)不
一致 血脑屏障通透性差：CNS药物体内效价低 PK差、生物利用度低或血中不稳定：体内药效差。
源于各方面的失败率（%）
从1991年到2000年，由于药动学（PK）和生物利用度导致的开发失败 率大幅降低。毒性、临床安全性和剂型仍然是突出的类药性质问题。
作用于中枢的化合物结构特征
血脑屏障理化性质规则(Pardridge) 氢键总数＜8~10 分子量<400~500 非酸类化合物
Clark和Lobell规则 N+O<6 PSA< 60~70Ų 分子量< 450 LogD = 1~3 ClogP - (N+O)＞0
化合物
IC50 （μM/L）
pKa
4-OCH3 H
75
9.34
45
9.10
O2 H
H2N
SN
R3
4-Cl 4-I
35
8.56
25
8.17
R1 R2
2-Cl, 4-OCH3
19
8.81
3-CF3
15
7.98
2-Cl
14
8.18
4-COCH3 4-CN
11
7.52
7
7.36
4-NO2
7
2-OCH3, 4-NO2
∙被动 ∙Pgp外排
ຫໍສະໝຸດ Baidu
渗透性
∙被动 ∙Pgp外排
药物经体内屏障输送到靶器官的概述
二、物理化学性质
1.从结构快速描述特征的规则
Lipinski规则(类药性5原则)
分子量 < 500 Clog P < 5 氢键给予体 < 5 (NH, OH数目的总和) 氢键接受体 < 10 (N, O数目的总和)
类药性质是药物发现的组成部分之一
结构特征决定了化合物在体内的药动学和毒性 性质良好的化合物，可减少低效的研究、失败
率和费用 评估优化ADME/Tox性质是药物发现的重要
方面 最佳候选药物具活性和性质上的平衡
药物发现中应关注的诸多性质
结构特征
氢键 亲脂性 分子量 极性表面积 形状 反应性
Takagi, T.et al. A Provisional biopharmaceutical classification of the top 200 oral drug products in the United States, Great Britain, Spain, and Japan. Mol. Pharm., 2006, 6, 631-643.
理的消除和低毒性。
胃
小肠
门静脉 肝
血液 肾
器官
细胞
靶标
溶解度 pH 3~8
稳定性
∙代谢
稳定性
∙一相 ∙二相
蛋白结合
肾单位
∙渗透性 ∙尿排泄
分布 （全身）
细胞内分配 和代谢
稳定性
∙pH 2 ∙酶
稳定性
∙pH 3~8 ∙酶
上皮渗透性
∙被动 ∙pH 3~8 ∙Pgp外排
胆汁排泄
稳定性
∙酶
血-器官特殊渗透性
口服吸收好的化合物中，90%符合此规则; 同时违 背上述两项的化合物, 成药的概率较小。
(Lipinski, CA et al. Adv Drug Delivery Rev. 1997, 23: 3)
Lipinski 规则计算氢键数目实例
官能团
羟基 羧酸 —C(O)—N—R2 伯胺 仲胺 醛 酯 醚 腈 吡啶
酸类 青霉素V 水杨酸 乙酰水杨酸 双氯芬酸 磺胺噻唑 苯巴比妥 苯妥英 对乙酰氨基酚 咖啡因
药物pKa举例
pKa 2.7 3.0，13.8 3.5 4.1 7.1 7.4，11.8 8.3 9.9 14
碱类 咖啡因 奎尼丁 甲苯磺丁脲 可卡因 麻黄碱 丙咪嗪 阿托品
pKa 0.6 4.1，8.0 5.3 8.4 9.4 9.5 9.7
Log D: 某一特定pH(x)条件下，化合物部分以离 子形式、部分以中性分子形式存在，此pH条件 下其分配系数的对数
Log DpH(x) = Log([Compd.organic]/[Compd.aqueous])
亲脂性的影响
Log P 影响系列化合物的口服生物利用度。口服后被动扩散渗透的化合物，通常 Log P 中等者(1-3)吸收最佳，而Log P 值更高或更低时，吸收都将降低。
第五章 药物的分子设计策略(2)
--类药性质
(Drug-like Properties)
一、Introduction
类药化合物: 具有足以可接受的吸收、分布 、代谢、排泄和安全性(ADME/Tox), 能 在人体一期临床试验后生存下来的化合物。
类药性质是分子的内在性质，药物化学家的 责任不仅在于优化这些分子的药理性质，而 且还在于优化它们的类药性质。
物理化学性质： 溶解度，渗透性，化学稳定性
生物化学性质： 代谢，转运体亲和，蛋白结合，靶标亲和
物理环境
蛋白质
结构特征： 分子量，氢键，亲脂性，极性表面积，pKa，形状，反应性
化合物的结构决定了其基本特征，基本特征决定了其物理化学和 生物化学性质，后者最终决定了它的药动学和毒性。
化合物性质影响药物发现研究质量
例:
NH N
F3C
N
S
三氟拉嗪 碱类 pka=7.81
CNS+
HOOC O
Cl O
吲哚美辛 酸类 pka=4.18
CNS-
2. 亲脂性
亲脂性是许多ADME/Tox性质的主要决定因 素之一
Log P: 化合物的所有分子均以中性形式存在的 pH条件下，其分配系数的对数
Log P = Log ([Compd.organic]/[Compd.aqueous])
O
N Cl
效价=1 nmol/L, 口服吸收差
HN
氢键供体数=1
氢键受体数=6
分子量=591
Log p=7.3
PSA=50 可旋转键数=14 氢键总数=6
“Rule of 3”规则(Oprea,T.I.)
--类先导化合物(Lead like compound)规则
MW≤ 300 Clog P≤ 3 可自由旋转键≤ 3 氢键供体≤ 3 氢键受体≤ 3 极性表面积≤60Ų
低溶解度化合物
口服给药,吸收与生物利用度差 人为造成生物测定活性值低 测定结果错误（生物学和性质试验） 药物开发困难，开发时间延长(制剂) 无法制成静注剂型 药物的肠道吸收和口服生物利用度，溶解度是决定因素之一。
影响溶解度的基本结构特征
亲脂性：取决于范德华力、偶极矩、氢键、离 子作用
受体加供体） 分子柔性、极性表面积(PSA)、氢键数目是决
定口服生物利用度的重要因素
Veber. D.F. J. Med. Chem. 2002, 45; 2615-2623.
例:
O OH
O
OH
D C B A OH
OCH3O OH O
H3C
O
OH NH2
多柔比星
Lipinski规则
Veber规则
----------------- -----------------
乙酸 苯硫酚 对硝基苯酚 间硝基苯酚
苯酚
pKa
0.23 0.9 1.3 2.9 3.8 4.2 4.2， 5.6 4.8 6.5 7.2 9.3 10.0
碱类
胍 乙酰胺 四氢吡咯
哌啶 甲胺 哌嗪 三甲胺 甘氨酸 吗啉 咪唑 吡啶 喹啉 苯胺 三唑 嘌呤 嘧啶 二苯胺
pKa
13.6 12.4 11.3 11.1 10.6 9.8， 5.3 9.8 9.8 8.4 6.8 5.2 4.9 4.9 2.5 2.4 1.2 0.8
分布容积平衡 口服吸收和血脑屏障通透有利
口服生物利用度中至低 口服吸收变异大
高分布容积（特别是胺类） 口服吸收不利，且变异大
计算机预测亲脂性
70个市售药物Log D的文献值与计算值(Prolog D软件)
反相法测定亲脂性
Lombardo, F. etal. J. Med. Chem. 2000, 43, 2922-2928.
物理化学性质
溶解度 渗透性 化学稳定性
生物化学性质
代谢（一相、二相） 蛋白结合和组织结合 转运（摄取、外排）
药动学(PK)和毒性
清除率 t1/2 生物利用度 药物-药物相互作用 LD50
药动学和毒性： 清除率，半衰期，生物利用度，LD50
分子大小、分子量、分子形状 Pka:取决于官能团的电离能力 晶格能：由晶体堆积和熔点决定
Log S = 0.8-Log Pow-0.01(MP-25)
S:溶解度
a. 溶解度效应
溶解度对 口服生物 利用度的 影响
O H
OH
ON
H N O
不溶
N
OH
H
N
N
O O NH
溶解提高
OH
L-685,434 IC50 = 0.3 nmol/L ClC95 = 400 nmol/L 无口服生物利用度
3. pka
Pka显示一种化合物的离子化能力； 离子化能力是决定溶解度和渗透性的主要因素; 当pH=pka时，溶液中离子化分子与中性分子浓度相
同； 随着pka增加，碱性化合物的碱性增加；酸性化合物
的酸性则随pka降低而增强。 上市药物：碱性75%、酸性20%、非离子化5%
Handerson公式
6
6.97 7.27
2-Cl, 4-NO2
6
6.17
2-NO2, 4-CF3
5
6.10
2-Br, 4-NO2
4
5.70
pKa 对系列化合物活性的影响
计算机软件预测pKa方法
4.溶解度
The importance of effective solubility in drug molecules was confirmed by Takagi et al., who reported that over 55% of the Top 200 orally administered, immediate release drugs in the UK, Japan, US and Spain in the year 2006, are classed as high solubility.
50 40 30 20 10
0
好的药物
性质
活性优化
好的配体
活性
改变候选药物策略，从专注于活性到平衡地关注活性和性 质。
新颖 性
药动性
溶解 性
稳定性 选择性
安全性
活性
药物发现的成功需要同时平衡不同的变量
生命系统中药物暴露的屏障
屏障包括生物膜、PH、代谢酶和转运体 生物屏障使给予的药物到达靶标的量减少 类药性佳，良好的吸收和分布、低代谢、合
氢键供体数=7 可旋转键数=11
分子量=543
PSA=206
ClogP=-1.7
氢键总数=19
氢键受体数=12
根据计算，其口服生物利用度约5%
例: 神经肽YY1拮抗剂
N
O
N Cl
效价=2μmol/L 氢键供体数=0 氢键受体数=3 分子量=369 Log p=5.7 PSA=17 可旋转键数=6
N N
OH
茚地那韦
IC50 = 0.41 nmol/L ClC95 = 24~100 nmol/L 人口服生物利用度为60%
酸性药物: HA H2O Ka H3O+ A-
Ka [H3O+] [A-] [HA]
pKa pH
[HA] lg [A-]
碱性药物:
B H2O Ka HB+
OH-
[BH+] [OH-] Ka
[B]
pKa pH
[BH+] lg [B]
弱酸(碱)在不同pH值时分子态、离子态所占的比例
pKa– pH 3 2 1 0 -1 -2 -3
氢键供体
1(OH) 1(OH) 0 2(NH2) 1(NH) 0 0 0 0 0
氢键受体
1(O) 2(2O) 2(N, O) 1(N) 1(N) 1(O) 2(O) 1(O) 1(N) 1(N)
Veber规则 良好口服生物利用度（大鼠）应符合；
≤10个可旋转化学键 ≤140Ų极性表面积，或≤12个氢键总数（
Log D7.4 对类药性的影响
Log D7.4 <1
1～3 3～5 >5
对类药性的影响 溶解度高 被动跨细胞扩散渗透率低 分子量<200时，可能细胞旁路渗 透 代谢低 溶解度中等 渗透性中等 代谢低 溶解度低 渗透性高 代谢中至高 溶解度低 渗透性高 代谢高
在体内的一般影响 分布容积低 口服吸收和血脑屏障通透不利 肾清除率可能高
[HA]%or[BH+]% 99.91 99.01 90.91 50.0 9.09 0.99 0.09
[A -]%or[B]% 0.09 0.99 9.09 50.0 90.91 99.01 99.91
酸性和碱性亚结构及其对应的pKa举例
酸类
三氟乙酸 三氯乙酸 二氯乙酸 氯乙酸
甲酸 苯甲酸 琥珀酸
溶解度低: 体外生物活性低或不一致 试验介质中不稳定: 引起生物活性低 渗透性差：酶或受体活性与细胞活性(大幅下降)不
一致 血脑屏障通透性差：CNS药物体内效价低 PK差、生物利用度低或血中不稳定：体内药效差。
源于各方面的失败率（%）
从1991年到2000年，由于药动学（PK）和生物利用度导致的开发失败 率大幅降低。毒性、临床安全性和剂型仍然是突出的类药性质问题。
作用于中枢的化合物结构特征
血脑屏障理化性质规则(Pardridge) 氢键总数＜8~10 分子量<400~500 非酸类化合物
Clark和Lobell规则 N+O<6 PSA< 60~70Ų 分子量< 450 LogD = 1~3 ClogP - (N+O)＞0
化合物
IC50 （μM/L）
pKa
4-OCH3 H
75
9.34
45
9.10
O2 H
H2N
SN
R3
4-Cl 4-I
35
8.56
25
8.17
R1 R2
2-Cl, 4-OCH3
19
8.81
3-CF3
15
7.98
2-Cl
14
8.18
4-COCH3 4-CN
11
7.52
7
7.36
4-NO2
7
2-OCH3, 4-NO2
∙被动 ∙Pgp外排
ຫໍສະໝຸດ Baidu
渗透性
∙被动 ∙Pgp外排
药物经体内屏障输送到靶器官的概述
二、物理化学性质
1.从结构快速描述特征的规则
Lipinski规则(类药性5原则)
分子量 < 500 Clog P < 5 氢键给予体 < 5 (NH, OH数目的总和) 氢键接受体 < 10 (N, O数目的总和)
类药性质是药物发现的组成部分之一
结构特征决定了化合物在体内的药动学和毒性 性质良好的化合物，可减少低效的研究、失败
率和费用 评估优化ADME/Tox性质是药物发现的重要
方面 最佳候选药物具活性和性质上的平衡
药物发现中应关注的诸多性质
结构特征
氢键 亲脂性 分子量 极性表面积 形状 反应性
Takagi, T.et al. A Provisional biopharmaceutical classification of the top 200 oral drug products in the United States, Great Britain, Spain, and Japan. Mol. Pharm., 2006, 6, 631-643.
理的消除和低毒性。
胃
小肠
门静脉 肝
血液 肾
器官
细胞
靶标
溶解度 pH 3~8
稳定性
∙代谢
稳定性
∙一相 ∙二相
蛋白结合
肾单位
∙渗透性 ∙尿排泄
分布 （全身）
细胞内分配 和代谢
稳定性
∙pH 2 ∙酶
稳定性
∙pH 3~8 ∙酶
上皮渗透性
∙被动 ∙pH 3~8 ∙Pgp外排
胆汁排泄
稳定性
∙酶
血-器官特殊渗透性
口服吸收好的化合物中，90%符合此规则; 同时违 背上述两项的化合物, 成药的概率较小。
(Lipinski, CA et al. Adv Drug Delivery Rev. 1997, 23: 3)
Lipinski 规则计算氢键数目实例
官能团
羟基 羧酸 —C(O)—N—R2 伯胺 仲胺 醛 酯 醚 腈 吡啶
酸类 青霉素V 水杨酸 乙酰水杨酸 双氯芬酸 磺胺噻唑 苯巴比妥 苯妥英 对乙酰氨基酚 咖啡因
药物pKa举例
pKa 2.7 3.0，13.8 3.5 4.1 7.1 7.4，11.8 8.3 9.9 14
碱类 咖啡因 奎尼丁 甲苯磺丁脲 可卡因 麻黄碱 丙咪嗪 阿托品
pKa 0.6 4.1，8.0 5.3 8.4 9.4 9.5 9.7
Log D: 某一特定pH(x)条件下，化合物部分以离 子形式、部分以中性分子形式存在，此pH条件 下其分配系数的对数
Log DpH(x) = Log([Compd.organic]/[Compd.aqueous])
亲脂性的影响
Log P 影响系列化合物的口服生物利用度。口服后被动扩散渗透的化合物，通常 Log P 中等者(1-3)吸收最佳，而Log P 值更高或更低时，吸收都将降低。
第五章 药物的分子设计策略(2)
--类药性质
(Drug-like Properties)
一、Introduction
类药化合物: 具有足以可接受的吸收、分布 、代谢、排泄和安全性(ADME/Tox), 能 在人体一期临床试验后生存下来的化合物。
类药性质是分子的内在性质，药物化学家的 责任不仅在于优化这些分子的药理性质，而 且还在于优化它们的类药性质。