提高药物生物利用度的方法(集锦)

生物药剂学分类系统是基于药物的溶解度及膜通透性对所有药物进行科学分类的系统，共分成4类: 高溶解性和高透膜性( Ⅰ类) 、低溶解性和高透膜性( Ⅱ类) 、高溶解性和低透膜性( Ⅲ类)和低溶解性和低透膜性( Ⅳ类) 。

高溶解性和低透膜性( Ⅲ类)药物主要包括蛋白质、多肽、核酸、多糖、皂苷类药物等，多为基因工程药物或传统中药中水溶性活性成分。

某些水溶性的药物，药物极性太强，油水分配系数太低，反而导致药物不利于吸收，而且药物肠道不稳定，因此在提高该类药物生物利用度方法：

1. 极性或亲水性药物由于油水分配系数低或跨膜扩散能力差而不能有效地分配到小肠壁细胞膜，吸收差，可加入过量反离子与该药物合用，从而可以形成亲脂性较强的离子对而促进吸收；

2. 如果由于药物分子结构中氢键数目较多导致透膜速率下降时，可加入促渗剂改善膜渗透性；

3. 制备磷脂复合物解决某些药物生物度差的方法之一。可改变药物的油水分配系数，亲水药物制成复合物后大都亲脂性增强，且磷脂复合物在水中可分散成极小的囊泡结构利于透过生物膜。例如苦参素

4. 制备脂质体，利用脂质体也可提高药物的生物利用度，减少药物的降解。

5. 制备自乳化给药系统，例如山地明口服自乳化给药系统，药剂微乳史上的成功案例。

6. 制备口服纳米粒给药系统，利用纳米粒子的效应，直接被细胞膜胞饮或吞噬，通过生物膜而被吸收。一些大分子多肽类物同样存在生物利用度低和易失活降解的情况例如胰岛素，有将其制成固体脂质纳米粒的报道，可以借鉴一下。

7. 制剂学方法：将该类药物做成片剂后包裹肠溶衣，避免或大大降低肠道

菌群或酶对主要的水解破坏。

8. 化学修饰，如制备前体药物

参考文献

吴诚，王玲，丽宏.提高难透膜水溶性药物口服生物利用度的方法研究进展，国际药学研究杂志，2012.39（4）：298

贺然，国琴，琳.玻璃微球法制备胰岛素脂质体的研究,工业大学学报(自然科学版),2012,6

提高难透膜水溶性药物口服生物利用度的方法研究进展

吴诚，王玲，丽宏

［摘要］难透膜水溶性药物多为基因工程药物或传统中药中水溶性活性成分，近年来该类药物发展迅速，但由于口服生物利用度低，在临床上往往需要注射给药，开发此类药物的口服制剂是近年来药剂学领域关注的热点和难点问题之一。本文综述了改善此类药物口服吸收的方法，包括利用化学修饰、载体主动转运吸收、吸收促进剂、微粒给药系统、生物黏附给药系统和酶抑制剂等方法。部分药物通过此类方法已经成功进入临床试验，个别药物已经上市。

［关键词］口服生物利用度; 难透膜水溶性药物; 基因工程药物

前言

生物药剂学分类系统( biopharmaceutical classificationsystem，BCS) 是基于药物的溶解度及膜通透性对所有药物进行科学分类的系统［1］。共分成4类: 高溶解性和高透膜性( Ⅰ类) 、低溶解性和高透膜性( Ⅱ类) 、高溶解性和低透膜性( Ⅲ类) 和低溶解性和低透膜性( Ⅳ类) 。其中溶解性和溶解度非同一概念，高溶解性指一种药物的最高剂量可以溶解在250 ml 或者更少的水溶液中

( pH 1 ～7．5) 。药物由于不同的物理化学性质而具有不同的溶解性和透膜性，同时也导致了其在体不同的口服生物利用度。其中Ⅰ类药物不存在口服生物利用度低的问题，易于制成口服制剂; 而Ⅳ类最难口服吸收，一般情况下只能采用其他给药途径或通过制成前药改变其物理化学性质来达到生物利用度要求。目前对于Ⅱ类药物，可以利用各种制剂技术提高药物的溶出速度，进而提高其口服生物利用度，该类制剂技术相对成熟，如制备成固体分散体、环糊精包合物、微乳等。Ⅲ类药物主要包括蛋白质、多肽、核酸、多糖、皂苷类药物等，多为基因工程药物或传统中药中水溶性活性成分。近年来基因工程药物发展迅速，上市药物的数量迅速增加，但由于口服生物利用度低，在临床上往往需要注射给药，给患者用药带来很大的不便。某些中药中水溶性活性成分如皂苷类虽然可以口服给药，但由于生物利用度很低严重影响了其疗效的发挥。口服给药仍是患者最乐于接受的一种非侵入性的给药方式，特别是对于那些需要长期服药的患者( 如糖尿病患者) 。由于Ⅲ类药物往往相对分子质量大、稳定性差，因此如何提高该类药物的口服生物利用度，一直是近年来药剂学领域关注的热点和难点之一。

1 药物吸收的途径及屏障

1. 1 吸收方式

药物口服后可以通过以下的一种或几种方式经胃肠道上皮细胞吸收［2］( 图1) : 药物通过细胞膜( 经细胞途径) 或者细胞间的紧密连接( 细胞旁路途径) 被动扩散; 通过载体介导进行易化扩散或者主动转运; 胞饮作用。其中经细胞途径被动扩散是药物口服后的主要吸收方式。

图1 药物经胃肠道吸收的方式

注: ↓药物进入细胞，↑药物外排出细胞; a．载体介导的主动转运; b．细胞旁路途径被动扩散; c．经细胞途径被动扩散; d．P-糖蛋白( P-gp) 介导的外排; e．易化扩散

1. 2 吸收屏障

药物在体吸收的屏障与药物本身的结构密切相关，如相对分子质量、亲脂性和分子中氢键的数目。根据Lipinski 原则［4］，满足下述任何2 个条件，往往预示该药物具有较差的透膜性: ( 1) 含5 个以上氢键供体( －OH 或－NH) ; ( 2) 相对分子质量大于500; ( 3) logP ＞5( P 为油水分配系数) ; ( 4) 含10 个以上氢键受体( N 或O) 。胃肠道的pH 值及消化酶的作用也是影响药物吸收的屏障之一。胃中强酸性环境及胃肠道中的消化酶较易导致药物的降解，特别是蛋白多肽类药物。根据pH 分配学说，弱酸性或弱碱性药物在不同pH 条件下解离度不同，而带电荷的药物是很难被吸收的，因而药物分子型和离子型的比例也影响了药物的吸收。此外，吸收进入胃肠道上皮细胞的药物，若是P-糖蛋白( P-gp) 或细胞色素P450 同工酶3A4( CYP3A4) 的底物，部分药物可以被P-gp 外排( 图1) 进入肠腔或被CYP3A4代而不能吸收进入血循环。

2 增加口服药物吸收的策略

由于BCS Ⅲ类药物往往相对分子质量大，水溶性强，几乎很难通过被动扩散的方式经细胞途径转运，增加此类药物的体吸收难度很大，只能通过细胞旁路途径转运。而胃肠道细胞间的空隙狭小( 0. 3 ～1. 1 nm) ，一般情况下只有分