中药多维谱效关系研究思路探讨
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2010 年 5 月 第 8 卷 第 3 期
2010, 8(3): 167−170
药效指纹图谱检测技术已成为中药质量分 析领域的重要研究方向。本文提出, 通过分别获 取多维化学特征谱图信息和药效信息, 建立基于 谱效相关性的中药多维药效指纹图谱, 用于评价中 药产品质量。与现有的相关研究思路相比, 多维药 效指纹图谱技术能更全面和完整地表征中药的化 学组成特征及其与药效相关性, 充分反映中药产品 内在质量, 有望解决化学组成复杂中药的质量分析 难题。
辨
支持向量机
识
……
谱效关系模型
中药多维药效指纹图谱
图 1 中药多维谱效关系研究示意图
研究建立中药多维指纹图谱, 需要综合多学科
168 Chin J Nat Med May 2010 Vol. 8 No. 3
2010 年 5 月 第 8 卷 第 3 期
李云飞，等/
技术手段, 特别是对不同样品预处理方法进行比较 研究, 以便尽可能地发挥各张谱图信息互补的优势 以及减少各谱图的信息重叠。另外, 与常规的单张 指纹图谱技术相比, 如何保证多维指纹图谱所获取 的信息是样品中具有代表性的特征成分是多源指 纹图谱研究的另一难点。
众所周知, 中药疗效取决于其内含的药效物质, 中药化学特征谱与其药效间存在相关性。因此, 近 几年研究人员开始将化学指纹图谱与中药药效相 关联, 通过谱-效关系(spectrum-effect relationship)
【收稿日期】2010-04-01 【基金项目】浙江省杰出青年团队项目(No. R2080693) 【*通讯作者】范骁辉：副研究员, 浙江大学药物信息学研究所副所长, Tel: 0571-88208596, E-mail：fanxh@zju. edu. cn
参考文献
[1] Cheng YY, Chen MJ, Tong WD. An approach to comparative analysis of chromatographic fingerprints for assuring the quality of botanical drugs[J]. J Chem Inf Comput Sci, 2003, 43(3): 1068-1076.
2 多指标药效检测方法研究
如何建立即能达到一定通量, 又符合和体现中 医药理论(如君臣佐使)的多指标药效检测方法, 是 中药多维谱效关系研究的关键环节。笔者认为, 应 当根据中药产品临床适应症和所涉及的相关作用 靶位或靶点, 从整体、器官、细胞和分子生物学等 不同层次和水平开展药理学研究, 寻找能够较准确 反映中药药效及功能主治, 并具备快速、准确、样 品用量小的活性筛选指标, 建立中药体内外多指标 药效检测方法。为提高药效检测的通量, 可以引入 系统生物学等研究手段, 探索建立基于体外细胞模 型(in vitro)甚至计算模型(in sillico)的多指标药效检 测方法, 并采用整体动物模型(in vivo)对谱效关系 辨识结果进行验证。
中药多维谱效关系研究思路探讨
李云飞, 程翼宇, 范骁辉*
浙江大学药物信息学研究所, 杭州 310058
【摘 要】 针对化学组成复杂的中药, 提出研究中药多维谱效关系。运用现代分离分析技术获取多维化学特征
谱图信息, 从细胞、整体动物和临床试验等不同层面上获取药效信息, 采用多维信息处理技术, 辨析中药多维谱效关
2010 年 5 月 第 8 卷 第 3 期
研究, 寻找与药效相关的指纹峰或成分群, 以期建 立能反映中药内在质量的药效指纹图谱, 从而通过 检测中药化学指纹图谱来评价中药产品质量。因此, 将色谱指纹图谱与药效评价相结合, 发展药效指纹 图谱检测技术已成中药质量分析技术领域的前沿 研究方向。
迄今为止, 国内多个单位科研人员已在中药谱 效关系研究领域进行了有益探索。如钱俊等[6-7]分别 运用 HPLC 和 GC 方法研究了加味四妙丸有效部位 群中指纹图谱共有峰与组方药材有效部位及药效 的相关性, 表征加味四妙丸有效部位群药效物质基 础。许良等[8]用多元线性回归分析法分析森登汤化 学数据和抗炎镇痛药理数据, 根据蒙药森登汤的谱 效关系, 辨识森登汤的药效物质基础。郭承军等[9] 以小鼠流感模型为对象, 研究金银花抗流感病毒作 用的谱效关系及药效物质基础。卢红梅等[10]在鱼腥 草注射液指纹图谱研究的基础上, 对其抗炎作用进 行研究, 建立了能体现疗效的中药药效组分指纹图 谱。刘荣华[11]等研究了山楂叶 HPLC 指纹图谱与其 抗大鼠中性粒细胞(PMN)呼吸爆发活性之间的相互 关系。建立了一种融化学分析与生物活性评价为一 体的综合质量评价体系。薛飞群等[12]通过测定中药 复方Ⅱ－103 提取物抗球虫活性及建立相关的指纹 图谱, 利用数理统计学手段研究中药复方化学指纹 图谱中所含信息与药效之间的关系, 结果显示指纹 图谱中某些特征峰与其抗球虫活性之间存在着显 著的相关性。孔维军等[13]研究发现, 左金丸及类方
Chin J Nat Med May 2010 Vol. 8 No. 3 167
李云飞，等/
2010, 8(3): 167−170
水提液的特征指纹图谱与大肠杆菌生长代谢的生 物热活性存在良好的相关性, 方中吴茱萸次碱、盐 酸巴马汀、盐酸小檗碱的含量差异是导致其生物热 活性不同的主要原因。林立等[14]运用数理统计方法 将药理数据和 HPLC 图谱中各色谱峰面积相关联, 研究了泻白散 HPLC 图谱中各峰与其药理作用的相 关性。窦志华等[15]研究了复方五仁醇胶囊及药材的 含药血清指纹图谱, 同时考察了其对 CCL4 诱导损 伤 的 肝 细 胞 增 值 (MTT 法 )及 丙 氨 酸 氨 基 转 移 酶 (ALT)泄漏的影响, 通过谱效关系分析, 阐明复方 五仁醇胶囊保肝作用的药效物质基础。沈岚等[16] 对芍药甘草各效应组分 8 组不同配比给药后大鼠血 清的胃底肌条解痉实验, 获得各组抑制率, 将其与 各组血清 HPLC 指纹图谱进行相关研究, 发现芍药 甘草复方大鼠给药后的解痉活性成分。
中药材
样
中药制剂
本
制
不同产地
备
不同采收季节 不同炮制方法
不同ห้องสมุดไป่ตู้艺
不同提取方法
N个样本
多维分析
化
HPLC-UV
学
HPLC-MS
分
NIR
析
……
多维谱图数据
in sillco
药
in vitro in vivo ……
效 检
测
多种药效指标数据
多维谱图信息融合
药效指标数据处理
谱
效
偏最小二乘法
关
多元回归
系
人工神经网络
如图 1 所示, 中药多维谱效关系研究主要包括 多维指纹图谱获取(含认证与验证)、多指标药效检 测和多维谱效关系辨识。
1 多维指纹图谱获取、认证与验证方法研究
前已述及, 中药多维谱效关系研究的关键是获 取多维指纹图谱。近年来, 已有一些研究者对多元 或多源指纹图谱进行了探索研究。如 Qi LW 等利用 DAD 和 ELSD 检测器, 同时分析了中药黄芪[19]及 含黄芪中药制剂[20]中的黄酮类成分和皂苷类成分。 Yi L 等利用多种检测器串联, 分析了中药复方“当 归补血汤”中的黄酮类、皂苷类、有机酸类和挥发 油类物质[21]。Li YP 等[22]利用 HPLC-DAD 和 GC-MS 分析了中药红毛七中不同类型的生物碱。目前这类 研究大多关注于如何获取多张色谱指纹图谱, 而没 有涉及其他方面研究, 如认证方法(即证明所获得 的色谱图具有指纹性)、验证方法(即仪器分析方法 的方法学验证)以及多张谱图的比对计算方法研 究等。
建立符合中医药特点的中药质量分析与评价 技术, 是推进中药现代化和国际化发展的关键任务 之一。由于中药的化学组成十分复杂, 检测中药一 个或几个化学成分含量难以准确评价中药质量优 劣, 因此以往的中药质量检测方法实现不了根据 “量”达到控制“质”的目的。化学指纹图谱分析技术 (chemical fingerprinting)因其能够表征中药的整体 特征性, 引起了业内研究人员的广泛重视[1-2]。这一 方法已被 WHO、美国 FDA 和中国 SFDA 等认同并 用于评价植物药或中药质量的批次间稳定性[3-5]。目 前, 中药指纹图谱检测一般由指纹图谱获取和相似 度计算两部分组成, 与药效指标无直接关联。指纹 图谱相似度能够表征中药主要化学成分的整体波 动情况, 但并不能确切反映中药产品药效, 即不能 用化学计量学相似度来评判中药质量好坏。因此, 现行色谱指纹图谱技术仅能评价各生产批次中药 产品化学组成的稳定性, 而难以用于评判中药产品 质量优劣。
系, 进而建立基于谱效相关性的中药多维药效指纹图谱, 推动中药质量分析技术的创新发展。
【关键词】 中药质量分析; 谱效关系; 多元指纹图谱; 多源指纹图谱
【中图分类号】 R917
【文献标识号】 A 【文章编号】1672-3651(2010)03-0167-04
doi: 10.3724/SP. J. 1009.2010.00167
3 多维谱效关系辨识方法研究
中药多维谱效关系研究的核心内容是辨识多 维谱效关系。从谱效相关性出发构建药效指纹图谱, 关键在于确定与药效相关的色谱指纹峰(即药效指 纹峰)。若将色谱指纹峰和药效指标分别视为自变量 与因变量, 则辨认药效指纹峰可视为筛选与因变量 呈相关关系的自变量。因此, 可使用逐步回归分析 等算法来建立药效指纹图谱。笔者认为, 通过对中 药多维化学特征谱与药效间相互关系进行定量数 学描述, 可探索中药化学特征谱与药效间的相随变 化规律, 辨识出药效指纹峰, 从而建立中药药效指 纹图谱。所涉及的建模方法包括多元线性回归、偏 最小二乘回归、人工神经网络和支持向量机等; 其 中药谱效关系模型可以是隐式或显式的, 模型的自 变量既可以是谱图中所有谱峰, 也可以是辨识得到 的药效组分峰。需要指出, 中药多维谱效关系辨识 的难点还在于, 对于来自不同途径的多张子图, 选 择何种方法计算权重, 如何剔除其中的冗余信 息等。
[2] Cheng YY, Chen MJ, Welsh WJ. Fractal fingerprinting of chromatographic profiles based on wavelet analysis and its application to characterize the quality grade of medicinal herbs[J]. J Chem Inf Comput Sci, 2003, 43(6): 1959-1965.
中药谱效关系研究的基础是获取准确的“谱” 和“效”信息。由于许多中药产品的化学组成相当复 杂, 且各类药效成分之间理化性质差异较大, 作用 靶点和作用途径也不尽相同, 因此如何获取能全面 反映中药化学组成的“谱”和反映中药疗效的“效”是 中药谱效关系研究的关键点。当中药化学物质体系 比较复杂时, 单张化学指纹图谱往往难以完整地反 映出中药产品的化学组成特征[4-5], 如果仅根据单 张指纹图谱进行谱效关系研究, 虽可简化问题, 但 可能出现谱效不对应情况, 无法建立药效指纹图 谱。笔者在国家“十五”科技攻关项目研究中发现, 单张 HPLC 谱图无法完整地表征出复方丹参滴丸的 化学组成特征, 为此提出了“多元指纹图谱” (multiple fingerprinting)技术概念, 开发了基于信息融合 的多元指纹图谱相似度计算方法[17], 分别建立了丹 参酚酸类成分和三七皂苷类成分的 HPLC 指纹图谱, 并据此构建了复方丹参滴丸多元 HPLC 指纹图谱 [18]。作为多元指纹图谱技术理念的自然延伸, “多源 指纹图谱”(multi-resource fingerprinting)被提出, 并 与多元指纹图谱共同组成“多维指纹图谱” (multi-dimensional fingerprinting)技术体系。与多元 指纹图谱技术相比, 多源指纹图谱更侧重使用不同 仪器分析方法(检测器)来获取样品化学信息, 通过 综合多种仪器分析方法, 建立信源不同、信息互补 的多张指纹图谱, 以便完整地表征复杂物质体系的 整体化学特征。因此, 通过多维谱效关系研究, 有 望解决化学组成复杂中药的质量分析难题。
2010, 8(3): 167−170
药效指纹图谱检测技术已成为中药质量分 析领域的重要研究方向。本文提出, 通过分别获 取多维化学特征谱图信息和药效信息, 建立基于 谱效相关性的中药多维药效指纹图谱, 用于评价中 药产品质量。与现有的相关研究思路相比, 多维药 效指纹图谱技术能更全面和完整地表征中药的化 学组成特征及其与药效相关性, 充分反映中药产品 内在质量, 有望解决化学组成复杂中药的质量分析 难题。
辨
支持向量机
识
……
谱效关系模型
中药多维药效指纹图谱
图 1 中药多维谱效关系研究示意图
研究建立中药多维指纹图谱, 需要综合多学科
168 Chin J Nat Med May 2010 Vol. 8 No. 3
2010 年 5 月 第 8 卷 第 3 期
李云飞，等/
技术手段, 特别是对不同样品预处理方法进行比较 研究, 以便尽可能地发挥各张谱图信息互补的优势 以及减少各谱图的信息重叠。另外, 与常规的单张 指纹图谱技术相比, 如何保证多维指纹图谱所获取 的信息是样品中具有代表性的特征成分是多源指 纹图谱研究的另一难点。
众所周知, 中药疗效取决于其内含的药效物质, 中药化学特征谱与其药效间存在相关性。因此, 近 几年研究人员开始将化学指纹图谱与中药药效相 关联, 通过谱-效关系(spectrum-effect relationship)
【收稿日期】2010-04-01 【基金项目】浙江省杰出青年团队项目(No. R2080693) 【*通讯作者】范骁辉：副研究员, 浙江大学药物信息学研究所副所长, Tel: 0571-88208596, E-mail：fanxh@zju. edu. cn
参考文献
[1] Cheng YY, Chen MJ, Tong WD. An approach to comparative analysis of chromatographic fingerprints for assuring the quality of botanical drugs[J]. J Chem Inf Comput Sci, 2003, 43(3): 1068-1076.
2 多指标药效检测方法研究
如何建立即能达到一定通量, 又符合和体现中 医药理论(如君臣佐使)的多指标药效检测方法, 是 中药多维谱效关系研究的关键环节。笔者认为, 应 当根据中药产品临床适应症和所涉及的相关作用 靶位或靶点, 从整体、器官、细胞和分子生物学等 不同层次和水平开展药理学研究, 寻找能够较准确 反映中药药效及功能主治, 并具备快速、准确、样 品用量小的活性筛选指标, 建立中药体内外多指标 药效检测方法。为提高药效检测的通量, 可以引入 系统生物学等研究手段, 探索建立基于体外细胞模 型(in vitro)甚至计算模型(in sillico)的多指标药效检 测方法, 并采用整体动物模型(in vivo)对谱效关系 辨识结果进行验证。
中药多维谱效关系研究思路探讨
李云飞, 程翼宇, 范骁辉*
浙江大学药物信息学研究所, 杭州 310058
【摘 要】 针对化学组成复杂的中药, 提出研究中药多维谱效关系。运用现代分离分析技术获取多维化学特征
谱图信息, 从细胞、整体动物和临床试验等不同层面上获取药效信息, 采用多维信息处理技术, 辨析中药多维谱效关
2010 年 5 月 第 8 卷 第 3 期
研究, 寻找与药效相关的指纹峰或成分群, 以期建 立能反映中药内在质量的药效指纹图谱, 从而通过 检测中药化学指纹图谱来评价中药产品质量。因此, 将色谱指纹图谱与药效评价相结合, 发展药效指纹 图谱检测技术已成中药质量分析技术领域的前沿 研究方向。
迄今为止, 国内多个单位科研人员已在中药谱 效关系研究领域进行了有益探索。如钱俊等[6-7]分别 运用 HPLC 和 GC 方法研究了加味四妙丸有效部位 群中指纹图谱共有峰与组方药材有效部位及药效 的相关性, 表征加味四妙丸有效部位群药效物质基 础。许良等[8]用多元线性回归分析法分析森登汤化 学数据和抗炎镇痛药理数据, 根据蒙药森登汤的谱 效关系, 辨识森登汤的药效物质基础。郭承军等[9] 以小鼠流感模型为对象, 研究金银花抗流感病毒作 用的谱效关系及药效物质基础。卢红梅等[10]在鱼腥 草注射液指纹图谱研究的基础上, 对其抗炎作用进 行研究, 建立了能体现疗效的中药药效组分指纹图 谱。刘荣华[11]等研究了山楂叶 HPLC 指纹图谱与其 抗大鼠中性粒细胞(PMN)呼吸爆发活性之间的相互 关系。建立了一种融化学分析与生物活性评价为一 体的综合质量评价体系。薛飞群等[12]通过测定中药 复方Ⅱ－103 提取物抗球虫活性及建立相关的指纹 图谱, 利用数理统计学手段研究中药复方化学指纹 图谱中所含信息与药效之间的关系, 结果显示指纹 图谱中某些特征峰与其抗球虫活性之间存在着显 著的相关性。孔维军等[13]研究发现, 左金丸及类方
Chin J Nat Med May 2010 Vol. 8 No. 3 167
李云飞，等/
2010, 8(3): 167−170
水提液的特征指纹图谱与大肠杆菌生长代谢的生 物热活性存在良好的相关性, 方中吴茱萸次碱、盐 酸巴马汀、盐酸小檗碱的含量差异是导致其生物热 活性不同的主要原因。林立等[14]运用数理统计方法 将药理数据和 HPLC 图谱中各色谱峰面积相关联, 研究了泻白散 HPLC 图谱中各峰与其药理作用的相 关性。窦志华等[15]研究了复方五仁醇胶囊及药材的 含药血清指纹图谱, 同时考察了其对 CCL4 诱导损 伤 的 肝 细 胞 增 值 (MTT 法 )及 丙 氨 酸 氨 基 转 移 酶 (ALT)泄漏的影响, 通过谱效关系分析, 阐明复方 五仁醇胶囊保肝作用的药效物质基础。沈岚等[16] 对芍药甘草各效应组分 8 组不同配比给药后大鼠血 清的胃底肌条解痉实验, 获得各组抑制率, 将其与 各组血清 HPLC 指纹图谱进行相关研究, 发现芍药 甘草复方大鼠给药后的解痉活性成分。
中药材
样
中药制剂
本
制
不同产地
备
不同采收季节 不同炮制方法
不同ห้องสมุดไป่ตู้艺
不同提取方法
N个样本
多维分析
化
HPLC-UV
学
HPLC-MS
分
NIR
析
……
多维谱图数据
in sillco
药
in vitro in vivo ……
效 检
测
多种药效指标数据
多维谱图信息融合
药效指标数据处理
谱
效
偏最小二乘法
关
多元回归
系
人工神经网络
如图 1 所示, 中药多维谱效关系研究主要包括 多维指纹图谱获取(含认证与验证)、多指标药效检 测和多维谱效关系辨识。
1 多维指纹图谱获取、认证与验证方法研究
前已述及, 中药多维谱效关系研究的关键是获 取多维指纹图谱。近年来, 已有一些研究者对多元 或多源指纹图谱进行了探索研究。如 Qi LW 等利用 DAD 和 ELSD 检测器, 同时分析了中药黄芪[19]及 含黄芪中药制剂[20]中的黄酮类成分和皂苷类成分。 Yi L 等利用多种检测器串联, 分析了中药复方“当 归补血汤”中的黄酮类、皂苷类、有机酸类和挥发 油类物质[21]。Li YP 等[22]利用 HPLC-DAD 和 GC-MS 分析了中药红毛七中不同类型的生物碱。目前这类 研究大多关注于如何获取多张色谱指纹图谱, 而没 有涉及其他方面研究, 如认证方法(即证明所获得 的色谱图具有指纹性)、验证方法(即仪器分析方法 的方法学验证)以及多张谱图的比对计算方法研 究等。
建立符合中医药特点的中药质量分析与评价 技术, 是推进中药现代化和国际化发展的关键任务 之一。由于中药的化学组成十分复杂, 检测中药一 个或几个化学成分含量难以准确评价中药质量优 劣, 因此以往的中药质量检测方法实现不了根据 “量”达到控制“质”的目的。化学指纹图谱分析技术 (chemical fingerprinting)因其能够表征中药的整体 特征性, 引起了业内研究人员的广泛重视[1-2]。这一 方法已被 WHO、美国 FDA 和中国 SFDA 等认同并 用于评价植物药或中药质量的批次间稳定性[3-5]。目 前, 中药指纹图谱检测一般由指纹图谱获取和相似 度计算两部分组成, 与药效指标无直接关联。指纹 图谱相似度能够表征中药主要化学成分的整体波 动情况, 但并不能确切反映中药产品药效, 即不能 用化学计量学相似度来评判中药质量好坏。因此, 现行色谱指纹图谱技术仅能评价各生产批次中药 产品化学组成的稳定性, 而难以用于评判中药产品 质量优劣。
系, 进而建立基于谱效相关性的中药多维药效指纹图谱, 推动中药质量分析技术的创新发展。
【关键词】 中药质量分析; 谱效关系; 多元指纹图谱; 多源指纹图谱
【中图分类号】 R917
【文献标识号】 A 【文章编号】1672-3651(2010)03-0167-04
doi: 10.3724/SP. J. 1009.2010.00167
3 多维谱效关系辨识方法研究
中药多维谱效关系研究的核心内容是辨识多 维谱效关系。从谱效相关性出发构建药效指纹图谱, 关键在于确定与药效相关的色谱指纹峰(即药效指 纹峰)。若将色谱指纹峰和药效指标分别视为自变量 与因变量, 则辨认药效指纹峰可视为筛选与因变量 呈相关关系的自变量。因此, 可使用逐步回归分析 等算法来建立药效指纹图谱。笔者认为, 通过对中 药多维化学特征谱与药效间相互关系进行定量数 学描述, 可探索中药化学特征谱与药效间的相随变 化规律, 辨识出药效指纹峰, 从而建立中药药效指 纹图谱。所涉及的建模方法包括多元线性回归、偏 最小二乘回归、人工神经网络和支持向量机等; 其 中药谱效关系模型可以是隐式或显式的, 模型的自 变量既可以是谱图中所有谱峰, 也可以是辨识得到 的药效组分峰。需要指出, 中药多维谱效关系辨识 的难点还在于, 对于来自不同途径的多张子图, 选 择何种方法计算权重, 如何剔除其中的冗余信 息等。
[2] Cheng YY, Chen MJ, Welsh WJ. Fractal fingerprinting of chromatographic profiles based on wavelet analysis and its application to characterize the quality grade of medicinal herbs[J]. J Chem Inf Comput Sci, 2003, 43(6): 1959-1965.
中药谱效关系研究的基础是获取准确的“谱” 和“效”信息。由于许多中药产品的化学组成相当复 杂, 且各类药效成分之间理化性质差异较大, 作用 靶点和作用途径也不尽相同, 因此如何获取能全面 反映中药化学组成的“谱”和反映中药疗效的“效”是 中药谱效关系研究的关键点。当中药化学物质体系 比较复杂时, 单张化学指纹图谱往往难以完整地反 映出中药产品的化学组成特征[4-5], 如果仅根据单 张指纹图谱进行谱效关系研究, 虽可简化问题, 但 可能出现谱效不对应情况, 无法建立药效指纹图 谱。笔者在国家“十五”科技攻关项目研究中发现, 单张 HPLC 谱图无法完整地表征出复方丹参滴丸的 化学组成特征, 为此提出了“多元指纹图谱” (multiple fingerprinting)技术概念, 开发了基于信息融合 的多元指纹图谱相似度计算方法[17], 分别建立了丹 参酚酸类成分和三七皂苷类成分的 HPLC 指纹图谱, 并据此构建了复方丹参滴丸多元 HPLC 指纹图谱 [18]。作为多元指纹图谱技术理念的自然延伸, “多源 指纹图谱”(multi-resource fingerprinting)被提出, 并 与多元指纹图谱共同组成“多维指纹图谱” (multi-dimensional fingerprinting)技术体系。与多元 指纹图谱技术相比, 多源指纹图谱更侧重使用不同 仪器分析方法(检测器)来获取样品化学信息, 通过 综合多种仪器分析方法, 建立信源不同、信息互补 的多张指纹图谱, 以便完整地表征复杂物质体系的 整体化学特征。因此, 通过多维谱效关系研究, 有 望解决化学组成复杂中药的质量分析难题。