治疗性全人单克隆抗体_抗体研发的后起之秀

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中国处方药 2010.12 No.105

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治疗性全人单克隆抗体，抗体研发的后起之秀

截至目前，全球共批准上市21个抗体药物，其中治疗性全人单抗药物占据了1/3，全人单抗是所有抗体药物中获批数量、研发速度和研发数量增长最快的一类。

在1997～2008年之间，一共有131个全人单克隆抗体候选产品进入临床研究，2001～2008年更是每年至少有11个候选产品进入临床研究。在这131个候选产品中，88个候选产品在临床研究中进展顺利，而其他33候选产品终止了研究。在这88个候选产品中，有7个候选产品处于Ⅲ期临床研究中，有51个候选产品处于Ⅱ期临床研究中，其他30个处于Ⅰ期临床研究。

获批成功率欠佳

成功概率（POS）的计量指标包括单克隆抗体在美国的累积获批量以及临床分期间的转化率。但是由于进入临床研究中的全人单克隆抗体在所有单克隆抗体中所占的比率太大，所以这个全人单克隆抗体的POS值也有局限。1996年后一共有131个全人单克隆抗体进入临床研究，其中7个获批，33个终止了研究，仅仅只有20个候选产品进入Ⅲ期临床研究。但是POS作为风险投资的关键指标，所以对其进行预先的评估非常重要。根据目前的数据，全人单克隆抗体的累积获批率为17.5%（7/40，7为获得批准的产品数，40为获得批准的产品数加上终止研究的产品数）。与人源化单克隆抗体的累积获批率相比，全人单克隆抗体略高（17.5% vs . 15%）。但是由于目前全人单克隆抗体获

在进入临床研究的单克隆抗体中，治疗性全人单克隆抗体是发展最快的一类。尽管在20世纪70年代早期用于制备鼠型单克隆抗体的技术也可以用来制备全人单克隆抗体，但是由于生产条件的限制，当时很少有全人单克隆抗体能进入临床研究。相对而言，鼠型单克隆抗体更容易进行大规模的生产，但是由于其具有免疫原性的鼠源性蛋白序列，其安全性和有效性都不尽如人意。

到了20世纪80年代中期，科学家们获得了各种小分子抗体、嵌合抗体、人源化抗体以及全人抗体，抗抗体的反应得到了明显的改善。抗体专家William指出，即使是人源化抗体，发生抗抗体反应的几率也较大。抗抗体的反应，不但会中和治疗性抗体的活性，而且其过敏症状会导致死亡的发生。即使获得过最佳生物技术产品奖的雅培公司的阿达木单抗（adalimumab;Humira）也存在着低血药浓度和临床效果不佳等问题。

20世纪90年代以来，进入临床研究的单克隆抗体候选产品绝大多数都是改造后的抗体，而目前在美国上市的24个单克隆抗体中有2/3为嵌合型和人单克隆抗体（图1）。

2000年后，进入临床研究的全人单克隆抗体占整个候选单克隆抗体的45%

（图1）。即有88个全人抗体在临床研究中。目前，有7个全人抗体已经获得美国FDA的批准。它们分别为雅培公司的阿达木单抗（adalimumab;Humira），安进公司的panitumumab （Vectibix）和denosumab （Prolia），Centocor公司的golimumab （Simponi），诺华公司的canakinumab （Ilaris），强生公司的ustekinumab （Stelara），Genmab公司的ofatumumab （Arzerra）。此外，还有3个候选产品正等待FDA的批准，分别为人类基因组科学公司研发的raxibacumab、belimumab以及由百时美-施贵宝公司开发的ipilimumab。

研发热情高涨

治疗性全人单克隆抗体于20世纪80年代中期进入临床，但是在随后的12年间（1985～1996年）仅有16个产品符合临床筛选标准。遗憾的是在早期进入临床研究的16个全人单克隆抗体有15个都在临床研究中终止了研究，唯一获得上市批准的只有Centocor公司的奈巴库单抗（nebacumab；Centoxin），但随后又被撤回。

在20世纪90年代末期，通过转基因鼠技术和噬菌体展示技术得到的单克隆抗体候选产品开始进入临床研究。

□Ａａｒｏｎ　Ｌ．Ｎｅｌｓｏｎ，Ｅｕｇｅｎ　Ｄｈｉｍｏｌｅａ，Ｊａｎｉｃｅ　Ｍ．Ｒｅｉｃｈｅｒｔ

Ｍａｒｋｅｔ

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Journal of China Prescription Drug 2010.12 No.105

批的数目明显比人源性单克隆抗体的低，所以其总获批的比率比人源化单克隆抗体低（31% vs .40%）。

癌症和免疫疾病为主攻方向

进入临床研究的131个全人单克隆抗体主要用来治疗癌症和免疫疾病。其中有59个（45%）产品用于癌症的治疗，36个（28%）产品用于免疫疾病的治疗。在59个用于治疗癌症的产品中，有两个产品已经获批，即panitumumab 和ofatumumab，其中有11个产品已经终止了研究。根据目前的数据，累计获批率为17%（2/13）。其他处于临床研究中的46个产品大多处于临床研究的早期。其中有5个候选产品处于Ⅲ期临床研究，1个候选产品（ipilimumab）FDA 和EMEA正在审评。全人单克隆抗体产品中免疫调节剂的累积获批率较高为33%（4/12），高于抗肿瘤的全单克隆抗体和整个全人单克隆抗体的获批率。目前只知道12个产品的命运，包括已经获批的adalimumab、golimumab、canakinumab 和ustekinumab以及8个终止研究的产品，其他24个全人单克隆抗体免疫调节剂中，有8个候选产品处于Ⅰ期临床研究，13个处于Ⅱ期临床研究，2个候选产品处于Ⅲ期临床研究，此外belimumab正在审评中。

其他进入临床研究的36个全人单克隆抗体，有一半用于感染性疾病的治疗，包括院内感染性疾病、炭疽病和慢性感染性疾病。其他18个候选产品用于骨质疏松、呼吸道疾病、肌肉萎缩症、老年痴呆以及疼痛的治疗。

靶点决定疗效

治疗性抗体的安全性和有效性很大程度上由其作用的靶点决定。在这131个产品中有125个作用靶点是明确的。在这

125个全人单克隆抗体中，有55个（44%）与治疗肿瘤有关，36个（29%）与治疗免

疫性疾病有关，17个（14%）与治疗感染性疾病有关。

在这55个抗肿瘤的候选产品中，有19个（33%）是针对5种类靶点的：胰岛素生长因子受体IGF1R （6个），细胞内抑制因子TR AILR 2（4个），表皮生长因子E GF R （3个），细胞毒性T 淋巴细胞相关抗原-4CTLA4（3个）以及纤维结合素（3个）。获批的抗肿瘤单克隆抗体包括针对表皮生长因子的panitumumab和cetuximab，针对CD20的 rituximab、ibritumomab tiuxetan、碘-131tositumomab以及ofatumumab。大多数抗肿瘤全人单克隆抗体都是针对细胞表皮分子的，只有两个是针对可溶性因子的（肝细胞生长因子和血小板衍生生长因子）。

相比而言，在36个针对免疫疾病的全人单克隆抗体候选产品中有24个是针对细胞因子和血清受体的。白细胞介素构成了最大的目标群，包括IL-1β，IL-6，IL-8，IL-12，IL-13，IL-15，IL-18，IL-17A和IL-20。

在18个治疗感染性疾病的全人单克隆抗体中，有10个是直接针对所感染病毒的，比如HIV病毒（6个）、肝炎病毒（3个）以及狂犬病毒（1个）。有6个是直接针对细菌抗原的，其中有4个是针对细菌内毒素（如由默克公司开发的针对艰难梭菌肠毒素的MK-3415A）；以及针对炭疽杆菌的raxibacumab。此外还包括由赛诺菲/Kalobios共同开发的针对绿脓杆菌的KB001，和由Kenta Biotech公司开发的

panobacumab。由诺华公司开发的针对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的Aurograb。以及由诺华公司开发针对念珠菌热休克蛋白90的efungumab。

结语

1986年，美国FDA批准上市了第一个抗体药物Orthoclone，用于治疗移植物抗宿主（GVHD ），翻开了生物医药历史崭新的一页。时隔8年，美国才批准了第二个抗体药物上市。进入21世纪，抗体药物研发上市的速度明显加快。20年后的今天，全球共批准上市21个抗体药物，其中治疗性全人单抗药物占据了1/3，虽然第一个药物阿达木单抗于2003年才获批。全人单抗是所有抗体药物中获批数量、研发速度和研发数量增长最快的一类。

重组抗体药物技术已经成为生命科学发展的前沿成果和生物工程的关键技术。从基础理论和技术依据来讲，这一领域涵盖了分子生物学、细胞生物学、免疫学、病理生理学、药理学等基础学科，以及基因工程、细胞工程、发酵工程技术的有机结合。

综合国内外基因工程抗体药物发展现状与趋势，我国抗体领域应积极借鉴国外的先进经验，加大技术引进合国际化的力度，结合国情提前瞄准有“独占市场”的适应证。最大程度发掘重组抗体药物的潜力，使其更广泛地应用于相关疾病的预防和治疗。

（资料来源Nat Rev Drug Discov . Oct 2010.编译 石永进）

■ 图1. 1990～1999年以及2000～2008年进入

临床研究中四种类型单克隆抗体所占的百分比

m A b p i p e l i n e (%)