药物代谢酶基因多态性简介

药物代谢酶基因多态性简介

代谢酶基因多态性是指由于编码代谢酶的DNA序列的单核苷酸多态性等可遗传变异，导致的不同种群之间代谢酶的底物特异性无变化，但是代谢酶的活性存在显著的差别的现象。由此可能造成个体间PK和药物反应的差异，进而造成不必要的治疗失败和毒副作用。单核苷酸多态性（SNPs）存在于Ⅰ相代谢酶、Ⅱ代谢酶和转运体等多个方面，其中临床影响较大的为CYP450酶的基因多态性，因此了解不同人群代谢酶活性的差异有助于理解种群间PK差异和实现个性化治疗。SNPs存在于许多亚型的代谢酶中，Sarah等人的研究结果显示如下图，其中高加索人种中CYP2D6多态性的频率最高，其次为CYP2A6和2B6。但是并非所有的CYPs均参与药物代谢，既存在较高频率的多态性，又与药物代谢相关的为CYP1A2, 2D6, 2C9和2C19，其中CYP2D6与多数药物的代谢相关,下文将以CYP2D6为代表阐述其进化特征、功能多样性和临床影响等相关内容。

CYP2D6是由497个氨基酸组成的多肽，其对生物碱类物质具有较高的亲和力，该酶不可被环境因素调控且不能被诱导。最早CYP2D6的多态性是由

于个体间PK差异引起人们注意的，而后随着生物技术手段的提升才逐渐揭开其遗传基础。CYP2D6位于染色体22q13.1上，其邻近包含两个假基因CYP2D7和CYP2D8。至今发现了几十种CYP2D6的等位基因，大多数编码有缺陷的基因产物，最常见的突变型等位基因分布于不同种群中，如CYP2D6*2, CYP2D6*4, CYP2D6*5, CYP2D6*10和CYP2D6*17等，详细见下图，其可分为彻底失活、活性降低、正常、活性增加和活性本质上的改变五大类，在不同种群中分布特点有明显的差异。亚洲人群最常见的CYP2D6*10，其发生了P34S的有害突变导致了P450折叠功能的丧失而造成不稳定性，且降低了底物的亲和力。非洲人群中常见突变体为CYP2D6*17发生的错义突变导致其活性位点结构发生改变，由此造成底物特异性发生改变，且其活性低于野生型。

如下图演示了CYP2D的演变规律，啮齿动物与人的活性CYP2D基因的数量存在巨大的差异，小鼠有9个不同的活性基因，而人只有1个，且7%的高加索人群缺失该活性基因。由于CYP2D6对于生物碱类的生物毒素具有高亲和力，进化角度可以认为小鼠需要保留较多的活性基因来维持解毒能力，而人类的饮食结构更为严谨进而逐渐不需要更多的活性基因。

不同人群中的CYP2D6的代谢活性可分为超快代谢（ultrarapid metabolizers, UMs）、快代谢（extensive metabolizers, EMs）、中等代谢（intermediate metabolizers， IMs）和慢代谢（poormetabolizers, PMs）四种类型。一般而言，白人种PMs的频率较高约为10%左右，而亚洲人群中

PMs频率较低约为0-1.2%，印第安人略高为1.8-4.8%。UMs在欧洲白人群中的频率约为1-3.6%，美国高加索和黑人约为4.-4.9%，地中海地区较高约为10%，埃塞尔比亚人（16%）和沙特阿拉伯人（20%）中最高。从整体来看白人人群中倾向于慢代谢的类型，埃塞尔比亚和沙特阿拉伯更倾向与快代谢的类型。

许多药物的代谢过程涉及CYP2D6，代谢活性高的个体会造成药物代谢速率的增加导致无法达到有效浓度，而代谢能力较弱的个体则可能造成毒副作用的风险。如，三苯氧胺通过CYP2D6的代谢释放其活性代谢物他莫昔芬，在PMs 个体中治疗效果显著降低，CYP2D6的基因型或表型可以作为治疗用药的参考依据。针对治疗窗较窄，急救或毒副作用严重的药物，一旦发生由代谢酶多态性导致的个体差异则会造成严重的后果。因此，从化合物筛选的角度，应该尽量避免CYP2D6代谢占整体总清除比例太高的化合物。尽量分散化合物的清楚途径，避免单一因素波动引起过大的整体变化。从化合物开发应用的角度，若发现代谢酶的多态性对于化合物的PK和药效有显著的影响，应将个体对探针化合物的代谢能力或代谢酶基因型纳入研究范围，通过模型工具结合试验结果制定合适的剂量调整策略，以满足个体化用药需求。另外，在引进或仿制其他地区的产品时，也应依据化合物的代谢途径和人群间代谢酶多态性特征设计相应的衔接试验，以实现化合物在不同人群应用的转化。

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