EP残留溶剂

Identification and control residual solvents

(残留溶媒的定性与控制)

The test procedures described in this general method may be used:

基本方法中描述的步骤可能用的到：

1）当残留溶媒为不可知时，主要是第一类、第二类残留溶媒在(an active substance,excipient or medicinal product)活性中间体（原料药），赋形剂，医药产品中的定性。

2）第一类、第二类溶媒在(an active substance,excipient or medicinal product)活性中间体（原料药），赋形剂，医药产品中的限度检测。3）当第二类溶媒限度超过1000ppm（0.1%）的定量检测，或者当需要时第三类溶媒的定量检测。

第5.4章列出第一、二、三类残留溶媒

3种溶剂用于样品制备和顶空进样条件选择。

2种色谱体系体系A更合适而体系B常用于定性分析。样品制备过程取决于被检测物的溶解性和一定程度上的残溶的控制。

下列残留溶媒不宜用顶空进样检测：

2-乙氧基乙醇（2-ethoxyethanol）、2-甲氧基乙醇（2-methoxyethanol）、乙二醇(ethylene glycol)、甲基吡咯烷酮（NMP）(N-methylpyrrolidone)、环丁砜(sulfolane)

用其他合适的方法来控制这类残留溶媒。

当一种方法用于定量控制某种物质里的残留溶媒，必须对它进行

验证。

方法、步骤（PROCEDURE）

静态顶空气相色谱法检测（2.2.28）

样品制备1. 用于水溶性的物质里的残留溶媒控制。

样品溶液（1）用水(water R)溶解0.200g被测物并用它稀释到20.0ml。

样品制备2. 用于不容于水的物质里的残留溶媒控制。

样品溶液（2）用DMF溶解0.200g被测物并用它稀释到20.0ml。

样品制备 3 用于当确定或怀疑被测物质里含有N,N-二甲基乙酰胺N,N-二甲基甲酰胺中的一种或两种时的残留溶媒的控制。

样品溶液（3）用DMI溶解0.200g被测物并用它稀释到20.0ml。

有时以上所列样品制备方法不太适合，这时选择溶剂用于制备样品溶液和使用静态顶空，一定要验证它的适用性。

溶媒溶液

溶媒溶液（a）取1.0ml第一类残留溶媒（CRS）加9ml二甲亚砜，并用水(water R)稀释到100.0ml，用水稀释上述溶液 1.0ml到100.0ml。再用水稀释上述溶液1.0ml到100.0ml。

对照溶液限度如下：

苯：2ppm

四氯化碳：4ppm

1,2-二氯乙烷：5ppm

1,1-二氯乙烯：8ppm

1,1,1-三氯乙烯10ppm

溶媒溶液（b）用二甲亚砜（R）溶解适量的第二类残留溶媒并用水（water）稀释到100.0ml，再稀释到（5.4残留溶媒）表格2所列限度的1/20 。

溶媒溶液（c）用水或二甲亚砜（R）溶解1.0g溶媒或含有溶媒的被测物。如果合适用水稀释到100.0ml。再稀释到（5.4残留溶媒）表格2所列限度的1/20 。

空白溶液象配置溶媒溶液过程但不加溶媒（用于确认有无干扰峰）。

样品溶液吸取5.0ml样品溶液和1.0 ml空白溶液于一顶空瓶中。

对照溶液（a）(第一类) 吸取1.0 ml溶媒溶液（a）和5.0 ml合适的溶剂于顶空瓶中。

对照溶液（a1）(第一类) 吸取5.0 ml样品溶液和1.0 ml溶媒溶液（a）于顶空瓶中。

对照溶液（b）(第二类) 吸取1.0 ml溶媒溶液（b）和5.0 ml合适的溶剂于顶空瓶中。

对照溶液（c）吸取5.0 ml样品溶液和1.0 ml溶媒溶液（c）于顶空瓶中。

对照溶液（d）吸取1.0 ml空白溶液和5.0 ml合适的溶剂于顶空瓶中。

用带聚四氟乙烯的橡胶塞盖住顶空瓶，为了保险再压上铝盖，摇

匀以获得均质溶液。

可参照下列静态顶空进样条件：

（The chromatographic procedure may be carried out using:）

体系A

> 熔融石英毛细管或宽口径（wide-bore）色谱柱30m长，内径0.32mm 或0.53mm，涂渍6%OV-225、94%聚二甲基硅氧烷（液膜厚度：1.8µm或3µm）——DB1301

>氮气或氦气作载气，分流比1：5，流速35cm/s

>氢火焰离子化检测器（也可用质谱仪或针对第一类含氯残留溶媒用电子捕获检测器）

>柱温40℃保持20分钟，以10℃/分钟速度上升到240℃并在240℃保持20分钟，进样口温度140℃，检测器250℃如果跟使用最高限度冲突就用：

体系B

> 熔融石英毛细管或宽口径（wide-bore）色谱柱30m长，内径0.32mm 或0.53mm，涂渍聚乙二醇2000（R）（液膜厚度0.25µm）>氮气或氦气作载气，分流比1：5，流速35cm/s

>氢火焰离子化检测器（也可用质谱仪或针对第一类含氯残留溶媒用电子捕获检测器）

>柱温50℃保持20分钟，以6℃/分钟速度上升到165℃并在165℃保持20分钟，进样口温度140℃，检测器250℃

在色谱体系A条件下，进1ml气态对照溶液（a），并记录色谱图使它满足1,1,1-三氯乙烷信噪比能测量，信噪比至少5。例图2.2.24-1 在色谱体系A条件下，进1ml气态对照溶液（a1），第一类残留溶媒仍然能检测。

在色谱体系A条件下，进1ml气态对照溶液（b）, 记录色谱图使它满足确定乙腈与二氯甲烷能分开。如果能获得跟例图2.2.24-2类似的色谱图，并且乙腈与二氯甲烷之间分离度不小于1.0，则说明这个色谱体系合适。

在色谱体系A条件下，进1ml气态检品溶液，如果在获得的色谱图中的任何一个峰跟对照（a）或（b）的色谱图中所有残留溶媒峰都对应不上，那么被检测物符合规定。如果有任何一个峰能对应上那么就选用色谱体系B。

在色谱体系B条件下，进1ml气态对照溶液（a），记录色谱图，使之满足苯的信噪比能测量，并且不小于5例图2.4.24-3。

在色谱体系B条件下，进1ml气态对照溶液（a1），第一类残留溶媒仍然能检测。

在色谱体系B条件下，进1ml气态对照溶液（b）, 记录色谱图确定乙腈与三氯乙烯能分开。如果能获得跟例图2.2.24-4类似的色谱图，