化学制药工艺学全套课件下
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化学制药工艺学PPT
近期前景：2001~2010年全世界医药产品销售额将 以8%的速度递增 2010年将增长到6800亿美元
市场特点：发展不平衡
少数国家 少数跨国制药公司控制世界医药市场的 大部分份额 占世界人口20%的经济发达国家享有 世界医药产品消费总额的80% 医药市场的支撑点：近年开发成功的 可获得巨额 利润的新药
个剂型4000余个品种。
12
医药品出口势头良好，将近一半的化学原料药供应 出口，2000年化学原料药出口额为22.5亿美元，我 国已成为国际上化学原料药的主要出口国。
截止1998年底我国自主创制的新药有65种，其中化 学药27种，中药21种，生化、生物技术产品15种、 诊断试剂2种，其中青蒿素是国际公认的NCE。
4
（二） 新药的研究与开发
新药：未在本国上市的药物
包括：新化学实体 新剂型 新组方 新用途
新化学实体（new chemical entities，NCEs） 具有特定生物活性的新化合物
新药研究与开发的步骤：六个个阶段
作用靶点的确认——先导化合物的发现和优化—— 临床前药效与药理学研究——临床研究——生产注 册和商业化
7
品种更新迅速：
创新药物研究并不是平稳地发展，而是具有明显
的群集现象，即一个重要技术突破（发现新的作
用靶点或发现新结构类型的药物）及其市场成功
性示范作用（如重磅炸弹），迅速促进了技术扩
散和模仿，而广泛的技术扩散与模仿造就了成群
的、相互关联的技术进步成果。 某一个类型新药的出现，给疾病的治疗带来新的 手段，同时，也将使某些原有类型的药物失去应 用价值，被淘汰出市场，带来品种的更新换代。 在同一类型的药物中，后出现的新品种往往具有 一定的优点，使先上市的老品种的市场份额下 降，两者激烈竞争。
市场特点：发展不平衡
少数国家 少数跨国制药公司控制世界医药市场的 大部分份额 占世界人口20%的经济发达国家享有 世界医药产品消费总额的80% 医药市场的支撑点：近年开发成功的 可获得巨额 利润的新药
个剂型4000余个品种。
12
医药品出口势头良好，将近一半的化学原料药供应 出口，2000年化学原料药出口额为22.5亿美元，我 国已成为国际上化学原料药的主要出口国。
截止1998年底我国自主创制的新药有65种，其中化 学药27种，中药21种，生化、生物技术产品15种、 诊断试剂2种，其中青蒿素是国际公认的NCE。
4
（二） 新药的研究与开发
新药：未在本国上市的药物
包括：新化学实体 新剂型 新组方 新用途
新化学实体（new chemical entities，NCEs） 具有特定生物活性的新化合物
新药研究与开发的步骤：六个个阶段
作用靶点的确认——先导化合物的发现和优化—— 临床前药效与药理学研究——临床研究——生产注 册和商业化
7
品种更新迅速：
创新药物研究并不是平稳地发展，而是具有明显
的群集现象，即一个重要技术突破（发现新的作
用靶点或发现新结构类型的药物）及其市场成功
性示范作用（如重磅炸弹），迅速促进了技术扩
散和模仿，而广泛的技术扩散与模仿造就了成群
的、相互关联的技术进步成果。 某一个类型新药的出现，给疾病的治疗带来新的 手段，同时，也将使某些原有类型的药物失去应 用价值，被淘汰出市场，带来品种的更新换代。 在同一类型的药物中，后出现的新品种往往具有 一定的优点，使先上市的老品种的市场份额下 降，两者激烈竞争。
化学制药工艺学课件-药物合成工艺路线的设计和选择
安全风险评估与控制
进行安全风险评估，制定相应的安全 措施和应急预案，确保生产安全。
03
药物合成工艺路线的发展趋势
绿色化学合成技术
绿色化学合成技术是一种旨在减少或消除化学品生产和使用 过程中对人类健康和环境影响的合成方法。它强调使用无毒 或低毒性的原料、催化剂和溶剂，并采用节能、减排和资源 化的工艺。
化学制药工艺学课件-药 物合成工艺路线的设计和 选择
• 药物合成工艺路线的设计 • 药物合成工艺路线的选择 • 药物合成工艺路线的发展趋势 • 药物合成工艺路线实例分析
01
药物合成工艺路线的设计
药物合成工艺路线的概念
01
药物合成工艺路线：指在化学制 药过程中，将原料转化为药物的 合成途径。
02
设备需求与投资
分析不同工艺路线所需的设备和投资，选择 适合企业实际情况的工艺。
药物合成工艺路线的实施与控制
工艺流程图与操作规程
制定详细的工艺流程图和操作规程， 确保生产过程规范可控。
设备选型与维护
根据工艺需求合理选择设备，并定期 进行设备维护和保养。
质量监控与检测
建立严格的质量监控体系，对生产过 程和产品进行实时检测和质量控制。
药物合成工艺路线是药物生产的 核心，涉及原料的来源、反应条 件、操作步骤、分离纯化等多个 方面。
药物合成工艺路线的设计原则
01
02
03
04
安全性
选择对人体无害或危害较小的 原料和试剂，避免使用有毒、
有害的物质。
有效性
确保合成工艺能够高效地生产 出目标药物，具有较高的收率
和纯度。
经济性
考虑原料成本、反应条件、能 源消耗等因素，降低生产成本
计算机辅助药物设计包括：分子动力学模拟、量子化学计算、药效团模型等技术 。这些技术能够预测化合物的性质和药效，为药物设计和优化提供重要的参考依 据。同时，计算机辅助药物设计还可以降低新药研发的成本和时间，提高研发效 率。
《制药工艺学》课件
THANKS
感谢观看
制药工艺学具有很强的应用性，需要结合理论和实践，涉及 多种学科领域，如化学、生物学、药剂学等，同时也需要遵 守严格的药品生产质量管理规范（GMP）。
制药工艺学的应用领域
药品研发
制药工艺学在药品研发阶段发挥 着重要作用，涉及新药的发现、 筛选、合成、制剂等方面的研究
。
药品生产
制药工艺学是药品生产的核心技术 ，涉及原料药的生产、药物制剂的 制备、质量控制等方面的技术要求 。
04
制药工艺学中的安全与环保
制药工业的安全管理
制药工业安全管理的重要性
确保生产过程中的安全，防止事故发生，保 护员工健康和环境。
制药工业安全培训
对员工进行安全培训，提高员工的安全意识 和技能，确保员工能够遵守安全规定。
制药工业安全管理体系
建立和完善安全管理体系，包括安全规章制 度、操作规程、应急预案等。
这些设备包括反应器、混合器、分离器、干燥器等，每种设备都有其特定的功能和 操作要求。
了解和掌握这些设备的原理、操作和维护对于保证制药工艺的稳定性和产品质量至 关重要。
制剂生产设备
制剂生产设备是用于将原料药 转化为药物制剂的设备，如片 剂、胶囊剂、注射剂等。
这些设备包括压片机、混合机 、包衣机、灌装机等，每种设 备都有其特定的功能和操作要 求。
《制药工艺学》ppt课件
• 制药工艺学概述 • 制药工艺流程 • 制药设备与技术 • 制药工艺学中的安全与环保 • 药品研发与注册 • 案例分析
01
制药工艺学概述
定义与特点
定义
制药工艺学是一门研究药物制造过程的综合性学科，涉及药 物成分的提取、分离、纯化、制剂、质量控制等方面的理论 和实践。
化学制药工艺学(全套课件)下 课件
CH3 CH3
VE (生育三烯酚)
一、结构特征与生物活性
1、天然提取的生育酚仅含d-构型，有旋光性。 2、人工合成的生育酚都是dl-α-生育酚，无旋光性，且生物活性不如天然提取物。 3、d-α-生育酚是维生素E类物质中生物活性最高的一种。 4、它们结构的差别在于苯环上甲基数目不同和脂肪链上不饱和双键。 5、自然界中以含饱和碳链的生育酚占大多数。
卤甲基化 胺甲基化
羟甲基化
1 2
3
第一步：氯甲基化 第二步：克莱门森还原
方法1：卤甲基化
一勺烩法
Mannich反应
方法2：胺甲基化
方法3：羟甲基化
羟甲基化生产成本比 其他两种方法要低， 收率也比较高，可以 达到90%以上是国内 外主要采用的生产路 线。
1 ⊙概述
2 ⊙混合生育酚的提取工艺
内
（2）皂化法
在碱性条件下，脱臭馏出 物中游离脂肪酸及甘油酯 发生皂化反应，使之转化 为脂肪酸盐，从而除去大 部分游离脂肪酸及甘油酯。
（3）络合法
循环使用
脱臭馏出物
加尿素 乙醇
游离酸-尿素络合物
加水
除去大量的脂肪酸！
水相 尿素
油相 脂肪酸 回收
（4）酶法
①工艺原理
②工艺评价
3、蒸馏法
（1）真空蒸馏（属于普通蒸馏，压力低于660Pa）
讨论：它们的吸附原理？
生育酚浓缩物
纯度98%，回收率92%
菜籽油脱臭馏出物150g
甲酯化反应
甲酯化产物
强碱性离子交换柱
乙酸-甲苯解吸
含生育酚5.6%
讨论： 1）强碱性离子交换树脂的吸附原理？ 2）为何要对馏出物进行甲酯化？
生育酚产品
回收率73.6%
VE (生育三烯酚)
一、结构特征与生物活性
1、天然提取的生育酚仅含d-构型，有旋光性。 2、人工合成的生育酚都是dl-α-生育酚，无旋光性，且生物活性不如天然提取物。 3、d-α-生育酚是维生素E类物质中生物活性最高的一种。 4、它们结构的差别在于苯环上甲基数目不同和脂肪链上不饱和双键。 5、自然界中以含饱和碳链的生育酚占大多数。
卤甲基化 胺甲基化
羟甲基化
1 2
3
第一步：氯甲基化 第二步：克莱门森还原
方法1：卤甲基化
一勺烩法
Mannich反应
方法2：胺甲基化
方法3：羟甲基化
羟甲基化生产成本比 其他两种方法要低， 收率也比较高，可以 达到90%以上是国内 外主要采用的生产路 线。
1 ⊙概述
2 ⊙混合生育酚的提取工艺
内
（2）皂化法
在碱性条件下，脱臭馏出 物中游离脂肪酸及甘油酯 发生皂化反应，使之转化 为脂肪酸盐，从而除去大 部分游离脂肪酸及甘油酯。
（3）络合法
循环使用
脱臭馏出物
加尿素 乙醇
游离酸-尿素络合物
加水
除去大量的脂肪酸！
水相 尿素
油相 脂肪酸 回收
（4）酶法
①工艺原理
②工艺评价
3、蒸馏法
（1）真空蒸馏（属于普通蒸馏，压力低于660Pa）
讨论：它们的吸附原理？
生育酚浓缩物
纯度98%，回收率92%
菜籽油脱臭馏出物150g
甲酯化反应
甲酯化产物
强碱性离子交换柱
乙酸-甲苯解吸
含生育酚5.6%
讨论： 1）强碱性离子交换树脂的吸附原理？ 2）为何要对馏出物进行甲酯化？
生育酚产品
回收率73.6%
化学制药工艺学课件--药物合成工艺路线的设计和选择 共38页PPT资料
30.11.2019
化学制药工艺
30.11.2019
化学制药工艺
30.11.2019
化学制药工艺
30.11.2019
化学制药工艺
第二节 药物合成工艺路线的设计
30.11.2019
化学制药工艺
30.11.2019
化学制药工艺
30.11.2019
化学制药工艺
30.11.2019
化学制药工艺
30.11.2019
化学制药工艺
2、专利即将到期的药物 药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药物的价格将大 幅度下降，成本低、价格廉的生产企业将在市场上具有更 强的竞争力，设计、选择合理的工艺路线显得尤为重要。
3、产量大、应用广泛的药物 某些活性确切老药，社会需求量大、应用面广，如能设计、 选择更加合理的工艺路线，简化操作程序、提高产品质量、 降低生产成本、减少环境污染，可为企业带来极大的经济 效益和良好的社会效益。
第二章 药物合成工艺路线的设计和选择
30.11.2019
化学制药工艺
第一节 概 述
一、工艺路线
1、全合成（total synthesis） 2、半合成（semi synthesis）
3、工艺路线:
一个化学合成药物往往可通过多种不同的合成途径制 备，通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物 的工艺路线。
塞利洛尔（celiprolol）
降低了NH2邻 对位作用.增大 了空间位阻
O-烷基化
30.11.2019
溴代
烷基化
化学制药工艺
30.11.2019
化学制药工艺
30.11.2019
化学制药工艺
30.11.2019
化学制药工艺
化学制药的工艺研究 ppt课件
d/C d tkC A C B
如：加成反应、取代反应、消除反应等
14
第二节 反应物的浓度与配料比
（3）零级反应
若反应速度与反应物浓度无关，而仅受其它因素影 响的反应为零级反应，其反应速度为常数。
dC /d tk
如某些光化学反应、表面催化反应、电解反应等。
15
第二节 反应物的浓度与配料比
（4）可逆反应
2、溶剂的极性
偶极矩（μ）、介电常数（ε）
27
第三节 反应溶剂和重结晶溶剂
3、溶剂的分类：
质子性溶剂：
含有易取代氢原子，可与含阴离子的反应物发生氢键结合， 产生溶剂化作用，也可与阳离子的孤对电子配价，或与中 性分子中的氧原子（氮原子）形成氢键，或由于偶极矩的 相互作用产生溶剂化作用。
如水、醇类、醋酸、硫酸、氨及胺类化合物
C2H5 H2C CH2 , AlCl3
(C2H5)2
H2C CH2 , AlCl3
(C2H5)n
工业上，乙烯：苯＝0.4：1.0
26
第三节 反应溶剂和重结晶溶剂
一、溶剂
1、溶剂的作用：
传质、传热、其他 溶剂化：指每一个溶解的分子或离子，被一层溶剂分 子疏密程度不同地包围着。溶质离子对溶剂分子施加特 别强的力，溶剂层的形成是溶质离子和溶剂分子间作用 力的结果。
C O O C 2 H 5
H 2 N
+
C 2 H 5 C O O C 2 H 5
H 2 N
O
C 6 H 5 O CN H
CO C 2 H 5
O CN H
24
第二节 反应物的浓度与配料比
4)当参与主、副反应的反应物不尽相同时，应利用这一差 异，增加某一反应物用量，以增加主反应的竞争力
如：加成反应、取代反应、消除反应等
14
第二节 反应物的浓度与配料比
（3）零级反应
若反应速度与反应物浓度无关，而仅受其它因素影 响的反应为零级反应，其反应速度为常数。
dC /d tk
如某些光化学反应、表面催化反应、电解反应等。
15
第二节 反应物的浓度与配料比
（4）可逆反应
2、溶剂的极性
偶极矩（μ）、介电常数（ε）
27
第三节 反应溶剂和重结晶溶剂
3、溶剂的分类：
质子性溶剂：
含有易取代氢原子，可与含阴离子的反应物发生氢键结合， 产生溶剂化作用，也可与阳离子的孤对电子配价，或与中 性分子中的氧原子（氮原子）形成氢键，或由于偶极矩的 相互作用产生溶剂化作用。
如水、醇类、醋酸、硫酸、氨及胺类化合物
C2H5 H2C CH2 , AlCl3
(C2H5)2
H2C CH2 , AlCl3
(C2H5)n
工业上，乙烯：苯＝0.4：1.0
26
第三节 反应溶剂和重结晶溶剂
一、溶剂
1、溶剂的作用：
传质、传热、其他 溶剂化：指每一个溶解的分子或离子，被一层溶剂分 子疏密程度不同地包围着。溶质离子对溶剂分子施加特 别强的力，溶剂层的形成是溶质离子和溶剂分子间作用 力的结果。
C O O C 2 H 5
H 2 N
+
C 2 H 5 C O O C 2 H 5
H 2 N
O
C 6 H 5 O CN H
CO C 2 H 5
O CN H
24
第二节 反应物的浓度与配料比
4)当参与主、副反应的反应物不尽相同时，应利用这一差 异，增加某一反应物用量，以增加主反应的竞争力
《制药工艺》PPT课件
第二组由第4、第5两个单元组成，其中第4单元为管道尺寸，一般标注公称 直径．以mm为单位，但只注数字，不注单位；第5单元为管道等级由三个部分组 成，见图8-8所示，其中第一部分为管道的公称压力（MPa）等级代号，用大写 英文字母表示，A-K用于ANSI标准压力等级代号(其中I、J不用)，L~Z用于国内 标准压力等级代号(其中O、X不用)。管道压力等级代号具体含义参见表8-3；第 二部分为顺序号，用阿拉伯数字表示，由1开始；第三部分为管道材质类别，用 大写英文字母表示，其含义如下：A —铸铁；B—碳钢；C —普通低合金钢； D —合金钢；E —不锈钢；F —有色金属；G —非金属；H —衬里及内防腐。
医学课件ppt
8
工艺流程图绘制内容及表示方法
⑴流程图的设计及绘制内容
管道及仪表流程图是设备布置设计和管道布置设计的基本资料，也是仪表 测量点和控制调节器安装的指导性文件，我们以其为例说明流程图的设计内容 及绘制方法。该流程图包括图形、标注、图例、标题栏等四部分，具体内容分 别如下。
①图形 将全部工艺设备按简单形式展开在同一平面上，再配以连接的主、 辅管线及管件，阀门、仪表控制点等符号。
下面分别对这三种流程图进行介绍。
⑴生产工艺流程草图
生产方法确定后，可进行生产工艺流程草图的绘制，绘制依据是可行性研 究报告中提出的工艺路线，绘制不需在绘图技术上花费时间，而把主要精力用 在工艺技术问题上，它只是定性地标出由原料转变为产品的变化、流向顺序以 及采用的各种化工过程及设备，生产工艺流程草图一般由物料流程、图例、标 题栏三部分组成．其中物料流程包括如下。
医学课件ppt
11
⑤对于需隔热的设备和机器要，在其相应部位面出一段隔热层图例．必 要时注出其隔热等级；有伴热者也要在相应部位画出—段伴热管，必要时可 注出伴热类型和介质代号，如图8-5所示。
医学课件ppt
8
工艺流程图绘制内容及表示方法
⑴流程图的设计及绘制内容
管道及仪表流程图是设备布置设计和管道布置设计的基本资料，也是仪表 测量点和控制调节器安装的指导性文件，我们以其为例说明流程图的设计内容 及绘制方法。该流程图包括图形、标注、图例、标题栏等四部分，具体内容分 别如下。
①图形 将全部工艺设备按简单形式展开在同一平面上，再配以连接的主、 辅管线及管件，阀门、仪表控制点等符号。
下面分别对这三种流程图进行介绍。
⑴生产工艺流程草图
生产方法确定后，可进行生产工艺流程草图的绘制，绘制依据是可行性研 究报告中提出的工艺路线，绘制不需在绘图技术上花费时间，而把主要精力用 在工艺技术问题上，它只是定性地标出由原料转变为产品的变化、流向顺序以 及采用的各种化工过程及设备，生产工艺流程草图一般由物料流程、图例、标 题栏三部分组成．其中物料流程包括如下。
医学课件ppt
11
⑤对于需隔热的设备和机器要，在其相应部位面出一段隔热层图例．必 要时注出其隔热等级；有伴热者也要在相应部位画出—段伴热管，必要时可 注出伴热类型和介质代号，如图8-5所示。
《制药工艺学》课件
药物制剂的工艺流程与设备
药物制剂的质量控制与稳定性
药物制剂的处方设计原则与优 化方法
制药工艺技术与方法
药物提取工艺技术与方法
提取方法：根 据药物成分的 性质和特点， 选择合适的提 取方法，如煎 煮法、浸渍法、
渗漉法等。
添加标题
提取溶剂：选 择适当的溶剂，
如水、乙醇、 石油醚等，以 溶解药物成分。
次数
提取时间：根据药物成分的 性质和含量确定合适的提取
时间
药物分离纯化工艺原理
常用分离方法：沉淀法、萃 取法、结晶法、膜分离法等
分离纯化目的：去除杂质， 提高药物纯度
工艺流程：原料药→预处理 →分离纯化→精制→干燥→
产品
注意事项：选择合适的分离 方法，控制操作条件，保证
产品质量
药物制剂工艺原理
药物制剂的基本概念与分类
案例二：西药制剂工艺案例分析与实践操作
案例背景：介绍案例的来源、目的和意义
案例描述：详细描述案例的具体内容，包括药物名称、剂型、处方组成、生产工艺流程等
实践操作：介绍如何进行实验操作，包括实验步骤、实验结果分析和实验结论等 案例总结：对案例进行总结，提炼出其中的关键知识点和注意事项 案例拓展：介绍与案例相关的其他知识点和实际应用情况
案例三：生物制品分离纯化工艺案例分析与实践操作
案例描述：详细阐述生物制 品分离纯化工艺的基本原理、 操作流程和技术要点
实践操作：通过具体实验操 作演示生物制品分离纯化工
艺的实际应用
案例背景：介绍生物制品分 离纯化工艺的重要性和应用 领域
案例总结：总结生物制品分 离纯化工艺的优缺点、注意
事项和未来发展趋势
本
制药工艺学的 研究对象：原 料药、制剂、
化学制药工艺学PDF课件合集(中国药科大学)
一、类型反应法
二、分子对称法
三、逐步综合法 四、追溯求源法 �逆合成分析�
工艺路线
一、类型反应法
反应时间对异辛酸铋盐合成的影响
定义和思维方法
利用常见的典型有机化学反应与合成方 法 �按功能基形成的单元反应�比如卤化、 酯化等�把各单元反应串联起来�形成一 条工艺路线 �进行药物合成设计的思考方 法。其中包括应用各类化学结构的有机合 成物的通用合成法�官能团的形成、转换、 保护等合成反应单元以及重要的人名反应。
三、逐步综合法
抗结核药异烟肼�25�的合成
三、逐步综合法
�二�功能基的生成、保护与转化
多功能基药物的合成路线设计
具有多个功能基的药物的合成设计与基团之间 的相互影响�电子效应和立体效应�、各自的 理化特点、功能基引入的先后次序、保护基的 运用、活化部位利用等都有关系。设计时必须 综合考虑反应路线长短、反应顺序及反应条件 等多种因素。
和收率。
• 2、天然物的全合成及结构改造 • 发展有机化学理论和有机合成方法。 • 3、创新药物和已经上市药物�注意知识产
权�的生产。
• 生产的现实性、经济的合理性和技术的先进 性。
生产的现实性
• (1)原材料品种以少为好�并能保障供应。 • (2)原材料价格是否便宜。 • (3)尽可能避免使用有毒、易燃易爆的原材料。 • (4)尽可能简化合成反应及后处理操作,缩短
对于有明显类型结构特点以及官能团特点的化合物�可以 采用此法进行设计。
二、分子对称法
一、类型反应法
二、分子对称法
生物碱鹰爪豆碱�sparteine�16�的合成
2
二、分子对称法
抗麻风病药物克风敏�Clofazimine, 17�
《制药工艺学》PPT课件
工艺
4、对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮 的制备
原理
对硝基-α-乙酰胺基苯乙酮
对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮
5
氯霉素
简介
药理性质(1)
❖ 抗菌谱：
1）伤寒杆菌、痢疾杆菌、脑膜炎 球 菌、肺炎球菌等感染； 2）对多种厌氧菌感染有效； 3）亦可用于立克次体感染。
精选ppt
6
氯霉素
简介
不良反应
1）引起粒细胞缺乏症及再生障碍性贫血 2）长期应用可引起二重感染。 3）新生儿、早产儿用量过大可发生灰婴综 合症。
精选ppt
制药工艺学
Pharmaceutical Technology
主讲教师：孟舒献 副教授
天津大学化工学院制药工程系
精选ppt
1
第一篇 化学制药工艺
第二章 化学制药工艺路线的设计与选择 第三章 化学制药的工艺研究 第四章 手性制药技术 第五章 氯霉素生产工艺 第六章 紫杉醇生产工艺 第七章 头孢氨苄生产工艺 第八章 氢化可的松生产工艺
21
硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮
工艺
工艺
• 1）将经脱水的氯苯加入干燥的反应罐内，加入干 燥的六次甲基四胺，用冰盐水冷至5℃~15℃， 33℃~38℃反应1h，然后测定反应终点。
2）加入盐酸搪玻璃罐内，降温至7℃~9℃加入对
硝基-α-溴代苯乙酮六次甲基四胺盐 。当转变为
颗粒状后，停止搅拌，静置，分出氯苯。
4
氯霉素
简介
氯霉素的结构\名称
化学名称为D-苏式-(-)-N-[α-(羟基甲基)-β-羟基-对硝基
苯乙基]-2,2-二氯乙酰胺，D-threo-(-)-N-[α-
(hydroxymethyl)-β-hydroxy-p-nitrophenethyl]-2,2-
化学制药工艺学课件(郑州大学)
对化学结构复杂的药物即合成路线不明显的各种化学结 构只好揣测。通过文献调研，改进他人尚不完善的概念 来进行药物工艺路线设计。可模拟类似化合物的合成方 法。故也称文献归纳法。
例：黄连素的合成
化学制药工艺学
O
N+ Cl-
O OCH3
黄连素
H3CO
H3CO
OCH3
N+
1/2H2SO4
OCH3
OCH3
H3CO H3CO
化学制药工艺学
第二章 药物工艺路线的设计和选择
第一节 概 述
第二节 药物工艺路线的设计
第三节 药物工艺路线的评价与选择
第一节 概述
化学制药工艺学
全合成—由结构比较简单的化工原料经过一系列化学合 成和物理处理过程制得。
P183 半合成—由已知具有一定基本结构的天然产物经化学改
造和物理处理过程制得。
N+ OH-
OCH3
巴马汀 OCH3
N
化学制药工艺学
❖ 1969年Muller等发表的巴马汀合成法：
MeO MeO
+
NH2
CHO OMe
化学制药工艺学
3、利润比较高，专利保护周密，竞争激烈的工业。
❖ 二、其在化学工业中地位
❖ 据报道，1961～1990年30年间，世界20个主要国家一共 批准上市的受专利保护的创新药物2071种，其中大部分是 化学合成药物。
世界上制药工业产品销售额占化学工业各类产品的第二或 第三位。
第三节 国内外化学制药工业的发展 和现状
线 路1
Cl
Cl
COOC2H5 2C6H6Br, Mg,乙醚 Grignard反应
邻氯苯甲酸乙酯
C6HO 5HSOCl2 C6H5
例：黄连素的合成
化学制药工艺学
O
N+ Cl-
O OCH3
黄连素
H3CO
H3CO
OCH3
N+
1/2H2SO4
OCH3
OCH3
H3CO H3CO
化学制药工艺学
第二章 药物工艺路线的设计和选择
第一节 概 述
第二节 药物工艺路线的设计
第三节 药物工艺路线的评价与选择
第一节 概述
化学制药工艺学
全合成—由结构比较简单的化工原料经过一系列化学合 成和物理处理过程制得。
P183 半合成—由已知具有一定基本结构的天然产物经化学改
造和物理处理过程制得。
N+ OH-
OCH3
巴马汀 OCH3
N
化学制药工艺学
❖ 1969年Muller等发表的巴马汀合成法：
MeO MeO
+
NH2
CHO OMe
化学制药工艺学
3、利润比较高，专利保护周密，竞争激烈的工业。
❖ 二、其在化学工业中地位
❖ 据报道，1961～1990年30年间，世界20个主要国家一共 批准上市的受专利保护的创新药物2071种，其中大部分是 化学合成药物。
世界上制药工业产品销售额占化学工业各类产品的第二或 第三位。
第三节 国内外化学制药工业的发展 和现状
线 路1
Cl
Cl
COOC2H5 2C6H6Br, Mg,乙醚 Grignard反应
邻氯苯甲酸乙酯
C6HO 5HSOCl2 C6H5
化学制药工艺技术-课件--项目一-认识化学制药技术精选全文
《化学制药工艺技术》
项目一 认识化学制药技术
教 学 目 标
01
能力目标
1.具有利用书籍、期刊与网络等手段查阅化学制药行业动态能力。 2.具有利用有机化学、药物合成反应以及药物化学知识能力。
02
知识目标
1.掌握化学制药工艺技术的含义、特点、研究对象和相关内容； 2.了解化学制药工业的国内外发展动态以及药物的研制到生产的过程
1.2.1化学制药工业的特点
化学药品工业创新能力将会显著增强，产品质量全面提高，供应 保障体系更加完善，国际化步伐持续加快，行业整体素质大幅提高。 在技术创新、产品质量、绿色发展、智能制造、供应保障、组织结构、 国际化等方面，进一步发力，全面落实“健康中国”战略部署。
1.3 世界制药业的发展现状
1.3.1世界制药工业的现状和特点
设计高效利用原子 的化学合成反应， 称为化学反应绿色 化。
催化剂或溶剂 的绿色化
化学反应的催化剂 和溶剂的绿色化也 是化学制药清洁技 术的重要内容。
研究新合成方 法和新工艺路
线
新的反应体系，反应专一 性最强的技术路线。减少 非目标产物化学结构上所 需的原辅材料，使每一步 反应都尽可能地达到完全 的程度，提高分子收率。
1.3 世界制药业的发展现状
1.1 化学制药工艺技术的研究对象和内容
1.3 世界制药业的发展现状 化学制药工业的发展趋势
品种多，更新速度快
生产工艺复杂，需用原辅料 繁多、而产量一般不大
化学制药 生产特点
产品质量要求严格 大多采用间歇式生产方式
原辅材料和中间体不少是易 燃、易爆、有毒性的
“三废” (废渣、废气、废液)多,且 成分复杂，严重危害环境
1.2 化学制药工业的特点及其在化学工业中的地位
项目一 认识化学制药技术
教 学 目 标
01
能力目标
1.具有利用书籍、期刊与网络等手段查阅化学制药行业动态能力。 2.具有利用有机化学、药物合成反应以及药物化学知识能力。
02
知识目标
1.掌握化学制药工艺技术的含义、特点、研究对象和相关内容； 2.了解化学制药工业的国内外发展动态以及药物的研制到生产的过程
1.2.1化学制药工业的特点
化学药品工业创新能力将会显著增强，产品质量全面提高，供应 保障体系更加完善，国际化步伐持续加快，行业整体素质大幅提高。 在技术创新、产品质量、绿色发展、智能制造、供应保障、组织结构、 国际化等方面，进一步发力，全面落实“健康中国”战略部署。
1.3 世界制药业的发展现状
1.3.1世界制药工业的现状和特点
设计高效利用原子 的化学合成反应， 称为化学反应绿色 化。
催化剂或溶剂 的绿色化
化学反应的催化剂 和溶剂的绿色化也 是化学制药清洁技 术的重要内容。
研究新合成方 法和新工艺路
线
新的反应体系，反应专一 性最强的技术路线。减少 非目标产物化学结构上所 需的原辅材料，使每一步 反应都尽可能地达到完全 的程度，提高分子收率。
1.3 世界制药业的发展现状
1.1 化学制药工艺技术的研究对象和内容
1.3 世界制药业的发展现状 化学制药工业的发展趋势
品种多，更新速度快
生产工艺复杂，需用原辅料 繁多、而产量一般不大
化学制药 生产特点
产品质量要求严格 大多采用间歇式生产方式
原辅材料和中间体不少是易 燃、易爆、有毒性的
“三废” (废渣、废气、废液)多,且 成分复杂，严重危害环境
1.2 化学制药工业的特点及其在化学工业中的地位
典型化学制药工艺ppt课件
00:33:13
8
氯霉素理化性质
白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或 结晶性粉末，味苦。
熔点149~153℃。
微溶。
比旋度[α]25D+18.5~21.5°(无水乙醇)。 本品在甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，
在水中不溶。
00:33:13
9
二 氯霉素生产工艺
1. 对硝基苯乙酮的生产工艺原理及其 过程
00:33:13
13
反应条件与影响因素
强放热反应，温度影响很大，应确保搅拌与传热。 乙苯硝酸的摩尔比接近理论量，为1:1.05。硫酸的脱水值
(D.V.S.*)为2.56。 应控制原料乙苯的纯度>95%，含水量高可致反应速率降低，
硝化收率下降。 *注：硫酸的脱水值(Dehydrating Value of Sulfuric acid)，是
第5章 典型化学制药工艺
00:33:13
1
本章内容
5.1 氯霉素的生产工艺 5.2 头孢氨苄的生产工艺 5.3 氢化可的松的生产工艺 5.4 紫杉醇的生产工艺 5.5扑热息痛的合成工艺 5.6布洛芬的合成工艺 5.7利多卡因的合成 5.8磺胺甲噁唑的合成工艺
00:33:13
2
5.1 氯霉素的生产工艺
2）盐酸加入搪玻璃罐内，降温至7℃~9℃加入对硝 基-α-溴代苯乙酮六次甲基四胺盐。当转变为颗粒状 后，停止搅拌，静置，分出氯苯。
3）加入乙醇，搅拌升温，在32℃~34℃反应4h。再 加入适量水搅拌冷至-3℃，离心分离，得到对硝基α-氨基苯乙酮盐酸盐。
00:33:13
23
3 对硝基-α-乙酰胺基苯乙酮的制 备
原理
00:33:13
《制药工艺学》PPT课件
• 1）温度：需要适宜的温度范围。 • 2）助催化剂（或促进剂）：本身无催化活性（或
很小），用量一般少于催化剂10%，对反应的活性 影响小，却能显著提高催化剂的活性、稳定性或 选择性。 • 3）载体（担体）：催化剂常负载于惰性物质上， 可促进催化剂分散，增加有效面积，提高活性， 节约用量，同时可增加机械强度，提高使用寿命。 （回收） • 4）催化毒物：对催化剂的活性有抑制作用的物质。
合成工艺
浓度和配料比
• 单分子反应（一级反应）：只有一个分子参与反应。 • -dc/dt=kc • 如：热分解反应、异构化反应和分子重排反应
合成工艺
浓度和配料比
• 双分子反应（二级反应）：两分子碰撞时相互作用发生的反应。 • -dc/dt=kCACB • 如：加成反应、取代反应和消除反应
合成工艺
•
Al2O3 、硅胶适用于脱水反应。 BACK
催化剂
合成工艺
催化剂
BACK
合成工艺
催化剂
催化剂活性 • 又叫催化能力，反映催化剂转化反应物能力的大小；
• 指工业上单位时间内单位重量（或单位表面积）的催化剂在特定条件下所得产品量 （又叫催化剂的负荷）。
• 能力大 活性高
合成工艺
催化剂
影响活性的因素
• 1）降低反应活化能，加快反应速度，缩短 平衡时间（对正、逆反应均适用）；
• 2）催化剂具有特殊的选择性
• 不同的催化剂适用于不同类型的化学反
• 应；例：
• 对同样的反应物系统，应用不同催化
• 剂，获得不同产物。例：
BACK
合成工艺
•
铂、钯、镍适用于加氢反应；
•
V2O5、MnO2、MoO2适用于氧化反应；
浓度和配料比
很小），用量一般少于催化剂10%，对反应的活性 影响小，却能显著提高催化剂的活性、稳定性或 选择性。 • 3）载体（担体）：催化剂常负载于惰性物质上， 可促进催化剂分散，增加有效面积，提高活性， 节约用量，同时可增加机械强度，提高使用寿命。 （回收） • 4）催化毒物：对催化剂的活性有抑制作用的物质。
合成工艺
浓度和配料比
• 单分子反应（一级反应）：只有一个分子参与反应。 • -dc/dt=kc • 如：热分解反应、异构化反应和分子重排反应
合成工艺
浓度和配料比
• 双分子反应（二级反应）：两分子碰撞时相互作用发生的反应。 • -dc/dt=kCACB • 如：加成反应、取代反应和消除反应
合成工艺
•
Al2O3 、硅胶适用于脱水反应。 BACK
催化剂
合成工艺
催化剂
BACK
合成工艺
催化剂
催化剂活性 • 又叫催化能力，反映催化剂转化反应物能力的大小；
• 指工业上单位时间内单位重量（或单位表面积）的催化剂在特定条件下所得产品量 （又叫催化剂的负荷）。
• 能力大 活性高
合成工艺
催化剂
影响活性的因素
• 1）降低反应活化能，加快反应速度，缩短 平衡时间（对正、逆反应均适用）；
• 2）催化剂具有特殊的选择性
• 不同的催化剂适用于不同类型的化学反
• 应；例：
• 对同样的反应物系统，应用不同催化
• 剂，获得不同产物。例：
BACK
合成工艺
•
铂、钯、镍适用于加氢反应；
•
V2O5、MnO2、MoO2适用于氧化反应；
浓度和配料比
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CH3 CH3
CH3 CH3
VE (生育酚)
通常所称的生育酚包含自然界 存在的生育酚和生育三烯酚。 一共八种同系物。
它们都是苯并二氢吡喃醇， 即色满醇的衍生物。
VE (生育酚)
H O
H 3C
O
C H 3
C H 3
H C H 3
γ-生育酚
H C H 3
C H 3 C H 3
H O
H C H 3
O
C H 3
二、VE的生理作用与应用
1、VE的生理作用
2、VE的应用
药品
·心脑血管 ·肿瘤 ·内分泌 ·妇女疾病
食品
·抗氧化剂 ·食品添加剂
化妆品
·美容护肤 ·预防衰老
三、生育酚的提取方法 1、生育酚的分布与来源
2、提取工艺
食用油精炼
提取方法 脱臭馏出物
转型反应 混合生育酚
α-生育酚
立体构型保持 生物活性保持
2、相平衡常数
1）溶质在固定相和流动相间不断的分配并达到平衡，属于动态平衡，反映 各组分在固定相中的保留能力。 2）溶质与固定相亲和力小，保留时间短，反之，就长。
3、进样量
制备色谱与分析色谱相ຫໍສະໝຸດ ，最突出的特点是进样量大。1）对峰形的影响
2）对分离度的影响
① 热力学平衡
容量因子和分离因子反应了组分的保留性质和色谱峰的 相对位置，其取决于组分、流动相、固定相的性质以及 温度条件
C H 3 C H 3
H O
γ-生育三烯酚
O
C H 3
C H 3
H C H 3
δ-生育三烯酚
H C H 3
C H 3 C H 3
VE (生育三烯酚)
一、结构特征与生物活性
1、天然提取的生育酚仅含d-构型，有旋光性。 2、人工合成的生育酚都是dl-α-生育酚，无旋光性，且生物活性不如天然提取物。 3、d-α-生育酚是维生素E类物质中生物活性最高的一种。 4、它们结构的差别在于苯环上甲基数目不同和脂肪链上不饱和双键。 5、自然界中以含饱和碳链的生育酚占大多数。
精制提纯
1 ⊙概述
2 ⊙混合生育酚的提取工艺
内
3 ⊙转型反应工艺原理及其过程
容
4 ⊙精制工艺
5 ⊙副产物的综合利用与溶剂的回收
第二节 混合生育酚的提取工艺
1、溶剂萃取法
（1）工艺原理
（2）工艺流程
植物油脱臭馏出物
生育酚
脂肪酸
甘油酯
甾醇
热的石油醚 溶解
用甲醇进行萃取
分液
石油醚层
甲醇层
冷却 过滤
析晶 甾醇和游离脂肪酸
第9章 d-α-生育酚的生产工艺原理
1 ⊙概述
2 ⊙混合生育酚的提取工艺
内
3 ⊙转型反应工艺原理及其过程
容
4 ⊙精制工艺
5 ⊙副产物的综合利用与溶剂的回收
第一节 概 述
背景介绍
HO H3C
CH3
CH3
O CH3
H CH3
α-生育酚
H CH3
HO
CH3
CH3
O CH3
H CH3
H CH3
β-生育酚
（1）真空蒸馏（属于普通蒸馏，压力低于660Pa）
用于经化学处理后的料液，比如脂肪酸酯、甘油酯等,提高生育酚的 含量。 （2）分子蒸馏（0.13Pa下，低温蒸馏）
可以处理经酯化或者不经酯化后的脱臭馏出物。
4、吸附和离子交换法
酯化—蒸馏法处理后的物料
含 生 育 酚 52.6%
正己烷溶解 加入硅胶
生育酚吸附在硅胶上
生育酚产品
回 收 率 73.6%
5、层析法
6、超临界萃取法
实例分析：
1 ⊙概述
2 ⊙混合生育酚的提取工艺
内
3 ⊙转型反应工艺原理及其过程
容
4 ⊙精制工艺
5 ⊙副产物的综合利用与溶剂的回收
第三节 非a-生育酚的转型反应工艺原理及其过程
HO
5
CH3
H3C
7
CH3
O CH3
H CH3
H CH3
② 动力学因素
在热力学上认为可行的色谱分离，由于色谱峰在通过色谱柱时的 扩展，组分有可能分不开。色谱峰的扩展反映了动力学因素， 导致分离度下降。理论塔板数控制了色谱峰的扩展程度。
4、分离度、分离速度和分离样品量之间的关系
1）分析型液相色谱 分离度和分离速度是其主要要求，应尽量降低进样量。
2）制备色谱 进样量大，同时损失了分离度和分离速度。
CH3 CH3
将其他类型的生育酚5或者7为上引入甲基，转换成a-生育酚
一、转型方法及其选择
卤甲基化 胺甲基化
羟甲基化
1 2
3
第一步：氯甲基化 第二步：克莱门森还原
方法1：卤甲基化
一勺烩法
Mannich反应
方法2：胺甲基化
方法3：羟甲基化
羟甲基化生产成本比 其他两种方法要低， 收率也比较高，可以 达到90%以上是国内 外主要采用的生产路 线。
滤液
蒸馏
混合生育酚
（3）工艺评价 ① 该方法的优点是什么？ ② 该方法的缺点是什么？
2、化学预处理法
生育酚的提取工艺
酯化法
化学预处 理法
皂化法
酶法 络合法
（1）酯化法
脱臭馏出物中脂肪酸与醇反 应转变成酯，利用其酯的沸 点与生育酚沸点的差异，采 用真空蒸馏的方法进行分离， 以达到除掉馏出物中脂肪酸 的目的。
（2）皂化法
在碱性条件下，脱臭馏出 物中游离脂肪酸及甘油酯 发生皂化反应，使之转化 为脂肪酸盐，从而除去大 部分游离脂肪酸及甘油酯。
（3）络合法
循环使用
脱臭馏出物
加尿素 乙醇
游 离 酸 -尿 素 络 合 物
加水
除去大量的脂肪酸！
水相 尿素
油相 脂肪酸 回收
（4）酶法
①工艺原理
②工艺评价
3、蒸馏法
C H 3
δ-生育酚
H C H 3
C H 3 C H 3
HO
CH3
H3C
CH3
O CH3
H CH3
HO
CH3
α-生育三烯酚
CH3
O CH3
H CH3
β-生育三烯酚
H CH3 H CH3
CH3 CH3
CH3 CH3
VE (生育三烯酚)
H O
H 3C
O
C H 3
C H 3
H C H 3
H C H 3
1 ⊙概述
2 ⊙混合生育酚的提取工艺
内
3 ⊙转型反应工艺原理及其过程
容
4 ⊙精制工艺
5 ⊙副产物的综合利用与溶剂的回收
第四节 精制工艺
一、液固制备色谱体系的理论基础
1、色谱装置的大小分类
1）分析规模制备色谱 2）实验室规模制备色谱 3）大型工业色谱
建立在实验室分析仪器之上 色谱柱在超负荷条件下工作
加乙醇 解吸
生育酚粗提物
蒸出乙醇
常用的吸附剂有： 硅胶 活性炭 活性氧化铝
讨论：它们的吸附原理？
生育酚浓缩物
纯 度 98%， 回 收 率 92%
菜 籽 油 脱 臭 馏 出 物 150g
甲酯化反应
甲酯化产物
强碱性离子交换柱
乙 酸 -甲 苯 解 吸
含 生 育 酚 5.6%
讨论： 1）强碱性离子交换树脂的吸附原理？ 2）为何要对馏出物进行甲酯化？
二、固定相和流动相的选择
1、固定相的选择
硅胶是最为常用的吸附剂，因其价格低廉而应用最广。