注射剂附加剂
注射剂中常见附加剂的干扰及其排除
注射剂中常见附加剂的干扰及其排除(一)常见的附加剂注射剂中的附加剂种类较多，其主要作用是保持药液稳定，减少对人体组织的刺激。
常用的附加剂有酸度调节剂、渗透压调节剂、助溶剂、抗氧剂(如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠和硫代硫酸钠)、抑菌剂(如三氯叔丁醇、苯酚等)、止痛剂(如苯甲醇)、冻干制剂中的赋形剂(如甘露醇或山梨醇)等。
(二)附加剂的干扰和排除1．抗氧剂的干扰与排除注射剂中常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠和维生素C等。
抗氧剂均为还原性物质，这些物质的存在，对氧化还原滴定结果会产牛干扰，对亚硝酸钠滴定法测定注射液含量的结果也有干扰，另外对维生素C还具有紫外吸收能力．对紫外分光光度法测定结果亦可能产生干扰。
往射剂中抗氧剂的干扰，常用下述方法排除。
(1)加入掩蔽剂法常用的掩蔽剂有甲醛或丙酮。
注射剂中加入亚硫酸钠、焦亚硫酸钠或亚硫酸氢钠作抗氧剂时，主药测定采用碘量法、银量法、铈量法或重氮化法时，使用上述掩蔽剂可与抗氧剂发生加成反应从而排除其干扰。
例如，当采用碘量法测定维生素C注射液含量时，其中的抗氧剂亚硫酸氢钠也会消耗碘液而产生干扰，使用丙酮作掩蔽剂可消除其干扰。
又如，采用碘量法测定安乃近注射液含量时，由于焦亚硫酸钠抗氧剂的存在会对测定产生干扰，使用甲醛作掩蔽剂可消除其干扰。
(2) 加酸加热使抗氧剂分解注射剂中如有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠等抗氧剂存在时．可加入酸并加热。
使之分解为二氧化硫逸出。
如亚硝酸钠测定盐酸普鲁蕾因胺注射液的含量时，其中的抗氧剂亚硫酸氢钠或焦亚硫酸钠也能消耗亚硝酸钠滴定液而产生干扰，采用加入盐酸并迅速加热煮沸的办法可使抗氧剂分解从而消除其干扰。
(3)加弱氧化剂氧化法注射剂中的亚硫酸盐、亚硫酸氢盐等抗氧剂可被一些弱氧化剂氧化，常用的弱氧化剂有过氧化氢或硝酸。
但使用本法必须注意加入的弱氧化剂不能氧化待测组分，也不能消耗滴定液。
(4)选择适当测定波长法注射液中如使用了维生素C做抗氧剂，其最大吸收波长为243 nm，若主药的测定波长也在此波长附近，就会产生干扰。
5-3注射剂的溶剂与附加剂
注射剂的主要附加剂
局部止痛剂:三氯叔丁（0.3~0.5%）、盐 酸普鲁卡因、0.25%利多卡因（0.5~2%）
PH调节剂:一般注射液pH ：4~9
等渗调节剂:氯化钠、葡萄糖、磷酸盐、 枸橼酸盐
注射剂的主要附加剂
定义
等渗溶液：系指 与血浆渗透压相 等的溶液，属于 物理化学概念。
等张溶液：系指 渗透压与红细胞 膜张力相等的溶 液，属于生物学 概念。
注射剂的溶剂与附加剂
活动一 创设情境
处方：维生素C注射液 维生素C 104g 碳酸氢钠 49g 焦亚硫酸钠 2.0g 依地酸二钠 0.05g 注射用水 加至1000ml
活动二 认识 注射剂的溶剂
❖ 1、注射用水 ❖ 2、大豆油 ❖ 3、乙醇 ❖ 4、丙二醇 ❖ 5、聚乙二醇
活动三 认识注射剂的附加剂
注射剂的主要附加剂
其它附加剂：增溶剂、助溶剂、乳 剂中的乳化剂、混悬剂中的助悬剂
实战演练：处方分析
❖ 醋酸可的松注射液
❖ 【处
❖ 氯化钠
3g
❖ 吐温80
1.5g
❖ CMC-Na
5g
❖ 注射用水 加至1000ml
注射剂附加剂 的主要作用 :
(1)增加药物的理化稳定性； (2)增加主药的溶解度； (3)抑制微生物生长； (4)减轻疼痛或对组织的刺激
性等。
注射剂的主要附加剂
抗氧措施：加抗氧剂 ,加金属螯合 剂 ,通入惰性气体 ,调节pH值。
抑菌剂:苯甲醇（1~3%）、三氯叔丁醇 （0.5%）、尼泊金类（~0.1%）
4-3 注射剂的溶剂与附加剂
2.注射用水的制备方法
注射用水的制备是用纯化水经蒸馏制得。 目前生产上多采用多效式蒸馏水机和气压式蒸馏 水机。 注射用水必须在防止内毒素产生的设计条件下生 产、储存及分装。为保证注射用水质量，必须随 时监测蒸馏法制备注射用水的各生产环节，定期 清洗与消毒注射用水贮罐、输送管道及输送泵等 设备，严防内毒素产生。
例1
用氯化钠配制100ml等渗溶液，问需要多少氯化钠？ 解：从表中查得，1%氯化钠溶液的冰点降低值为 0.58℃，设氯化钠在等渗溶液中的浓度为X%，则： 1%: X% = 0.58: 0.52。 解之得：X=0.9，即配制100ml的等渗氯化钠溶液需 0.9g氯化钠。 因此，临床上将0.9%氯化钠溶液称为等渗溶液。
无热原、无菌
用途
配制注射剂必须 使用注射用水
用于注射用无菌 粉末的溶剂或注 射液的稀释溶剂
1.注射用水的质量要求
注射用水的质量必须符合中国药典现行版规定， 应为无色的澄明溶液，pH要求5.0~7.0、氨量小 于0.00002%，细菌内毒素应小于0.25EU/mL， 氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、二 氧化碳、易氧化物、不挥发物与重金属及微生物 限度检查均应符合规定。
（二）抑菌剂
凡采用多剂量包装的注射液、低温灭菌或其他 灭菌效果不可靠方法制备的注射液，可加入适 宜的抑菌剂。 静脉与脑池内、硬膜外、椎管内用的注射液均 不得添加抑菌剂。除另有规定外，一次注射量 超过15mL的注射液也不得加入抑菌剂。 抑菌剂的用量应能抑制注射液中微生物的生长， 加有抑菌剂的注射液，仍应用适宜的方法灭菌。
(3) 丙二醇
毒性：小鼠腹腔注射的LD50为9.7g/kg，皮 下注射LD50为18.5g/kg，静脉注射LD50为 5～8g/kg。 能溶解多种挥发油，溶解范围较广。 可供肌内、静脉等给药。 采用丙二醇为溶剂如：苯妥英钠注射液。 注射用溶剂或复合溶剂常用量为10%～60%。
注射剂常用附加剂
焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠
抗氧剂
偏酸 偏碱
抑菌剂
苯酚、甲酚、氯甲酚 苯甲醇、三氯叔丁醇 硝酸苯汞、尼泊金类
局麻剂 盐酸普鲁卡因、利多卡因 （止痛剂） 等渗调节剂 氯化钠、葡萄糖、甘油 填充剂 保护剂 稳定剂
亚硫酸钠、硫代硫酸钠
金属 螯合剂
乙二胺四乙酸二钠（EDTA·2Na) 乳酸，酒石酸、酒石酸钠 羧甲基纤维素（CMC）；明胶、果胶 聚氧乙烯蓖麻油，聚维酮（PVP)
助悬剂
乳糖、甘露醇、甘氨酸 乳糖、蔗糖、麦芽糖、人血红蛋白 肌酐，甘氨酸、烟氨酸、辛酸钠
增溶剂 聚山梨酯20、40、80（吐温） 湿润剂 或乳化剂 卵磷脂、脱氧胆酸钠、普朗尼克
聚乙二醇-40-蓖麻油
缓冲剂 醋酸、醋酸钠；枸橼酸、枸橼酸钠 （调
中药药剂学辅导：注射剂的附加剂（二）
三、防⽌主药氧化的附加剂 ⽬的：为了防⽌注射剂中由于主药的氧化产⽣的不稳定现象。
防⽌主药氧化除采⽤降低温度，避免光照，驱尽氧⽓，调⾄稳定性好的pH值及控制微量⾦属离⼦等措施外，加⼊抗氧剂也起重要作⽤。
（1）常⽤抗氧剂及⽤量： 原理：抗氧剂为⼀类易氧化的还原剂。
焦亚硫酸钠（0.1%～0.2%）、亚硫酸氢钠（0.1%～0.2%）、亚硫酸钠（0.1%～0.2%）、硫代硫酸钠（O.1%）、硫脲（0.05%～0.1%）、抗坏⾎酸（0.05%～0.2%）等。
（2）常⽤⾦属络合剂： 原理：⾦属离⼦加速某些化学成分的氧化分解，导致制剂变质。
与⾦属络合剂⽣成稳定的络合物。
依地酸⼆钠或依地酸钠钙，常⽤量为0.01%～0.05%.此外，环⼰⼆胺四醋酸钠、N-羟基⼄⼆胺三醋酸等也可⽤。
（3）驱除氧⽓的惰性⽓体： 将⾼纯度的惰性⽓体N2或CO2通⼊供配液的注射⽤⽔或已配好的药液中，使之饱和以驱尽溶解的氧⽓。
并在药液灌⼊安瓿后⽴即通⼊N2或CO2，以置换药液⾯上空间的氧⽓，然后再封⼝。
四、调节pH值的附加剂 包括酸、碱和缓冲剂。
⽬的：减少对机体造成的局部刺激，增加药液的稳定性及加快药液的吸收。
从机体的适应性和稳定性考虑，药液应调⾄适宜的pH值范围。
在药物稳定性良好的前提下，药液的pH值在正常⼈体液的pH值7.4左右，或在pH值7.0～7.6之间。
仅有少数品种，允许pH值在4～9之间。
常⽤调pH值的附加剂：盐酸、硫酸、枸橼酸、氢氧化钠（钾）、碳酸氢钠、磷酸氢⼆钠、磷酸⼆氢钠等。
五、抑制微⽣物繁殖的附加剂 为了防⽌注射剂在制造和使⽤过程中污染微⽣物，特别是采⽤低温灭菌、滤过除菌或⽆菌操作法制备的注射液，以及多剂量的注射液，应加⼊适宜抑菌剂。
但⽤于静脉或脊髓注射的注射液⼀律不得加抑菌剂；剂量超过5mL的注射剂加抑菌剂时应特别慎重。
抑菌剂应符合下列要求： （l）抑菌效能可靠； （2）对⼈体⽆毒害； （3）与主药⽆配伍禁忌，不影响药效与质量检查； （4）性质稳定，不易受温度、pH等影响⽽影响抑菌效果； （5）不与橡胶塞起反应。
注射剂的溶剂与附加剂
注射剂的溶剂与附加剂注射剂的溶剂与附加剂包括注射用水，注射用油，其他注射用溶剂，注射剂的附加剂。
一、注射用水(一) 纯化水、注射用水和灭菌注射用水纯化水：原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。
可作为配制普通药物制剂的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制。
注射用水：纯化水再经蒸馏所制得的水，亦称为无热原水。
为配制注射剂用的溶剂。
灭菌注射用水：注射用水经灭菌所制得的水，是无菌、无热原的水。
主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。
制药用水包括纯化水、注射用水与灭菌注射用水A.灭菌注射用水B.注射用水C.制药用水D.纯化水E.纯净水1.原水经蒸馏、离子交换、反渗透或适宜的方法制备的供药用的水是D2.纯化水经蒸馏所制得的水是 B3.主要用作注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂的是A4.生产中用作普通药物制剂的溶剂的是D(二)注射用水的质量要求注射用水与一般蒸馏水的区别主要是无热原，除一般蒸馏水的检查项目如PH、氨、氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐与亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等均应符合规定外，还必须通过细菌内毒素(热原)检查和微生物限度检查。
(三)原水的处理离子交换法、电渗析法、反渗透法(四)蒸馏法制备注射用水1.蒸馏水器塔式蒸馏水器多效蒸馏水器气压式蒸馏水器2.注射用水的收集和保存弃去部分初馏液，检查合格后方可收集;注射用水应在80℃以上或灭菌后密封保存、65℃以上保温循环存放。
3.注射用水的检查一般检查几个主要项目，如氯化物、重金属、PH、铝盐。
热原一般定期检查。
二、注射用油2005年版药典关于注射用油的具体规定：碘值为126-140;皂化值为188-195;酸值不大于0.1;过氧化物应符合规定。
1.碘值：控制不饱和脂肪酸含量;2.酸值：控制游离脂肪酸含量;3.皂化值：控制油中游离与结合脂肪酸含量。
三、其他注射用溶剂1.乙醇(可供肌内与静脉注射，浓度不超过10%);2.甘油(可供肌内与静脉注射，浓度一般为1%~50%);3.1，2-丙二醇(可供肌内与静脉注射，常与水制成复合溶剂，常用浓度为1%~30%);4.聚乙二醇(PEG) 300-400(常作注射溶剂);5.苯甲酸苄酯：脂溶性溶剂;6.二甲基乙酰胺(DMA)：中性液体，连续使用，注意毒性。
注射剂常用的附加剂资料
注射剂常用的附加剂等渗调节剂：氯化钠葡萄糖抗氧剂：亚硫酸钠亚硫酸氢钠焦亚硫酸钠螯合剂（金属离子络合剂）：EDTA-2Na氯化钠等渗当量系指能与该药物1g呈现等渗效应的氯化钠的量，一般用E 来表示微孔滤膜孔径的大小一般采用起泡点测试（气泡法）安瓿灌封过程中可能出现的问题计量不准、封口不严（毛细孔）、出现大头、焦头、瘪头、爆头、鼓泡等不会发生变色灭菌后的安瓿存放柜应有净化空气保护，安瓿存放时间不应超过24h活性炭吸附力最强时，所需pH值为3~5注射剂应立即检查漏气活性炭的作用①吸附杂质②吸附热原③吸附色素④助滤剂营养输液: 糖类输液、氨基酸输液、脂肪乳输液血浆代用输液：右旋糖酐无菌分装必须在高度洁净的无菌室中按照无菌操作法进行分装岗位：洁净级别B级背景下的A级将青霉素钾制为粉针剂的目的是防止水解滴眼剂滴入眼中的药物主要经过角膜和结膜的吸收pH值范围为5.0~9.0无菌：用于眼外伤或术后的眼用制剂要求绝对无菌，多采用单剂量装不得加入抑菌剂而普遍用的，多剂量滴眼液不得检出铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌，而且要加抑菌剂黏度;适当增大，不是越小越好浸出制剂特点;①具有原药材各浸出成分的综合作用②作用比较缓和持久，毒性作用较低③可除去部分无效成分和组织物质，提高有效成分的浓度，减少服用量，增加有效性、稳定性、安全性④一般都含有一定量无效物质，水性浸出制剂，易产生沉淀、变质浸渍法; 热浸渍时间（40~60℃）可缩短，一般为3~7天。
渗漉法（动态浸出）装筒量不能超过23操作流程：粉碎→润湿→装筒→排气→浸渍→渗漉汤剂制备简单、溶媒来源广、吸收快，迅速发挥药效。
多为复方，有利于发挥各药材成分的多效性和综合作用。
适应中医辨证施治、随症加减的原则。
但使用时必须临时煎煮，口服体积大、味苦、儿童难以服用等，久贮易发霉、发酵等缺点汤剂的煎煮中注意事项：煎器的选择常用陶器、砂锅、不锈钢器具，不选用铁器、铜器与铝器药材的加工粉碎到合适的程度，不是粉碎的越细越好煎煮加水量不能药多水少、药少水多煎煮时间：时间的计时，是以煮沸后开始计酒剂，系指药材用蒸馏酒提取制成的澄清液体制剂酊剂：一般药材每100ml相当于原药材20g含毒药的酊剂每100ml相当于原药材10g煎膏剂（用煎煮法制备）可以加糖或炼蜜制成（可以加两种）煎膏剂药效以滋补为主多选题：1.中药材的前处理主要包括净制、切制炮炙粉粹、筛析提取、分离浓缩2.浸渍法适用于药材黏性药物、无组织结构的药材新鲜及易于膨胀的药材有效成分遇热易挥发或易破坏的药材3.汤剂的特点可以概括为①利于发挥各药材成本的多效性②久贮易发霉③需临时煎煮④适应中医辩证施治4.汤剂中药材需医生要求进行特殊处理的情况有包煎、先煎后下、烊化另煎兑入生汁兑入冲服5.炼蜜的目的为增加黏性除去杂质杀死微生物和酶类减少水分6.中药丸剂按所使用的辅料不同，可分为蜜丸水丸糊丸浓缩丸7.炼蜜按炼制的程度可分为嫩蜜中蜜老蜜简答：1. 影响浸出的因素①选用混合浸出制剂②药材粉粹需有适当的限度③升高浸出温度④增大浓度梯度⑤提高浸出压力⑥浸出时药材与溶剂的相对运动速度加快⑦利用新技术可以改善浸出效率2.维生素C注射液维生素C (主药) EDTA-2Na（金属离子络合剂）碳酸氢钠（pH调节剂）焦亚硫酸钠（抗氧剂）注射用水（溶剂）如何提高其稳定性维生素C显强酸性，碳酸氢钠使其部分中和成钠盐，即可调节PH值，又可避免酸性太强，在注射时产生疼痛。
注射剂常用的附加剂
煎器的选择常用陶器、砂锅、不锈钢器具，不选用铁器、铜器与铝器
药材的加工粉碎到合适的程度，不是粉碎的越细越好
煎煮加水量不能药多水少、药少水多
煎煮时间：时间的计时，是以煮沸后开始计
酒剂，系指药材用蒸馏酒提取制成的澄清液体制剂
酊剂：一般药材每100ml相当于原药材20g
含毒药的酊剂每100ml相当于原药材10g
制备2ml装量2%计算普鲁卡因1000支，灌注附加量为0.15ml，原料实际含量为99%，实际灌注时损耗量为5%，试计算原料用量。
③需临时煎煮④适应中医辩证施治
4.汤剂中药材需医生要求进行特殊处理的情况有
包煎、先煎后下、烊化另煎兑入生汁兑入冲服
5.炼蜜的目的为
增加黏性除去杂质杀死微生物和酶类减少水分
6.中药丸剂按所使用的辅料不同，可分为
蜜丸水丸糊丸浓缩丸
7.炼蜜按炼制的程度可分为
嫩蜜中蜜
①选用混合浸出制剂②药材粉粹需有适当的限度③升高浸出温度
将青霉素钾制为粉针剂的目的是防止水解
滴眼剂滴入眼中的药物主要经过角膜和结膜的吸收
pH值范围为5.0~9.0
无菌：用于眼外伤或术后的眼用制剂要求绝对无菌，多采用单剂量
装不得加入抑菌剂
而普遍用的，多剂量滴眼液不得检出
铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌，而且要加抑菌剂
黏度;适当增大，不是越小越好
浸出制剂特点;
①具有原药材各浸出成分的综合作用②作用比较缓和持久，毒性作用较低③可除去部分无效成分和组织物质，提高有效成分的浓度，减少服用量，增加有效性、稳定性、安全性④一般都含有一定量无效物质，水性浸出制剂，易产生沉淀、变质
浸渍法;热浸渍时间（40~60℃）可缩短，一般为3~7天。
中药药剂学辅导：注射剂的附加剂（一）
《中国药典》规定，注射剂中除主药外，还可根据制备及医疗的需要添加其他物质，以增加注射剂的有效性、安全性与稳定性，这类物质统称为注射剂的附加剂。
选择品种与使⽤的浓度对机体⽆毒性，与主要⽆配伍禁忌，不影响主要的疗效与含量测定。
制剂成品说明书中也应注明附加剂的不同⽤途。
⼀、增加主药溶解度的附加剂 增加主药溶解度的⽅法有： ①采⽤混合溶剂或⾮⽔溶剂。
②加酸或碱，使难溶性药物⽣成可溶性盐。
③在主药的分⼦结构上引⼊亲⽔基团。
④加⼊增溶剂，如吐温-80、胆汁等。
但使⽤吐温-80时，可能使含酸性的药物、苯甲醇、三氯叔丁醇等的作⽤减弱，应予注意。
⑤加⼊助溶剂。
常⽤的有： 1、吐温-80 ： 常⽤的增溶剂，常⽤量0.5%-1%.主要应⽤于肌内注射，有轻微的降压与溶⾎作⽤，iv慎⽤。
注意： 鞣质或酚性成分，溶液偏酸，加⼊吐温-80会出现浑浊。
含酚性成分，加⼊吐温-80降低杀菌效果。
吐温-80灭菌过程中，会出现浑浊。
⽤法：先将被增溶药物与吐温-80混匀，再溶解。
2、胆汁： 胆酸类的钠盐，常⽤量0.5-1.0%.常⽤的有⽜胆汁、猪胆汁、⽺胆汁等，有 杂质，需要加⼯处理。
注意： 药液的PH，PH⼤于6.9，性质稳定。
PH⼩于6.0，降低增溶效果，影响制剂的澄明度。
3、⽢油：是鞣质与酚性成分良好的溶剂。
⽤量⼀般为15%-20%. 4、其他： 助溶剂如：有机酸及其钠盐、酰胺与胺类。
复合溶剂系统。
⼆、帮助主药混悬或乳化的附加剂 混悬剂、乳化剂 （1）助悬剂与乳化剂应符合下列质量要求： ①⽆抗原性、⽆毒性、⽆热原、⽆刺激性、不溶⾎； ②耐热，在灭菌条件下不失效； ③有⾼度的分散性和稳定性，⽤少量即可达到⽬的； ④供静脉注射⽤的助悬剂、乳化剂必须严格控制其粒径⼤⼩，⼀般应⼩于1nm，个别粒径不⼤于5nm. （2）常⽤的助悬剂： 吐温-80、司盘-85、普流罗尼F－68，羧甲基纤维素、海藻酸钠、聚⼄烯吡咯烷酮、明胶、⽢露醇、⼭梨醇、单硬脂酸铝、硅油等。
药物制剂-注射剂溶剂和附加剂
注射剂溶剂和附加剂注射用溶剂注射剂必须采用注射用原料，且必须符合药典或国家药品质量标准。
获得注射用原料后，为防止批号间的质量差异，用于生产前需做小样试制，各项检验合格后方可使用。
1）注射用水水是药物生产中用量大、使用广的一种物质，用于生产过程和药物制剂的制备。
制药用水通常指制药工艺过程中用到的各种质量标准的水。
《中国药典》（2015版）中所收载的制药用水，因其使用的范围不同而分为饮用水、纯化水、注射用水和灭菌注射用水。
一般应根据各生产工序或使用目的与要求选用适宜的制药用水。
制药用水的制备从系统设计、材质选择、制备过程、贮存、分配和使用均应符合GMP的要求。
制水系统应经过验证，并建立日常监控、检测和报告制度，有完善的原始记录备#。
制药用水系统应定期进行清洗与消毒，消毒可以?用热处理或化学处理等方法。
采用的消毒方法以及化学处理后消毒剂的去除应经过验证。
（1）饮用水为天然水经净化处理所得的水，其质量必须符合现行中华人民共和国国家标准《生活饮用水卫生标准》。
饮用水可作为药材净制时的漂洗、制药用具的粗洗用水。
除另有规定外，也可作为饮片的提取溶剂。
（2）纯化水为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制备的制药用水，不含任何附加剂。
其质量应符合《中国药典》（2015版）纯化水项下的规定。
（3）注射用水为纯化水经蒸馏所得的水，应符合细菌内毒素实验要求。
注射用水必须在防止细菌内毒素产生的设计条件下生产、贮藏及分装。
其质量应符合《中国药典》（2015版）注射用水项下的规定。
（4）灭菌注射用水为注射用水按照注射剂生产工艺制备所得，不含任何添加剂。
其质量应符合《中国药典》（2015版）二部灭菌注射用水项下的规定。
灭菌注射用水灌装规格应与临床需要相适应，避免大规格、多次使用造成的污染。
纯化水可作为配制普通药剂的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制。
只有注射用水才可配制注射剂，灭菌注射用水主要作为注射用无菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。
注射级常用附加剂
1.pH调节剂：盐酸、氢氧化钠、碳酸氢钠、醋酸—醋酸钠缓冲剂等。
增加稳定性和溶解度，减少刺激性.2.表面活性剂：聚山梨酯类（吐温类)、泊洛沙姆(普朗尼克)、卵磷脂等，可用作增溶剂、润湿剂、乳化剂使用。
3.助悬剂:明胶、MC、CMC-Na等,混悬型用。
4。
延缓药物氧化的附加剂：1）抗氧剂亚硫酸氢钠(中性）、焦亚硫酸钠（酸性）、硫代硫酸钠（碱性）（药pH影响)2)螯和剂EDTA—2Na采集者退散3)惰性气体二氧化碳、氮气5.等渗调节剂：氯化钠、葡萄糖6.局部止痛剂：盐酸普鲁卡因、利多卡因、苯甲醇、三氯叔丁醇等。
用于肌肉和皮下注射时产生疼痛的制剂。
7.抑菌剂：三氯叔丁醇、苯甲醇、硫柳汞等.只能在必要时加入。
多剂量装的注射液，采取低温灭菌、滤过除菌或无菌操作法制备的注射液，应加入适宜的抑菌剂。
静脉和脊椎注射禁用抑菌剂。
一次用量超过5ml的注射液应慎重选择。
注射剂中除药物和溶剂外添加的其他物质统称为附加剂。
加入附加剂的主要目的是：①增加药物的溶解度；②增加药物的物理和化学稳定性；③提高使用的安全性，减轻注射时的疼痛；④抑制微生物生长.常用附加剂及选用原则是：(一）抗氧剂抗氧剂为延缓或防止药物氧化的附加剂，用于易氧化药物的注射剂。
金属离子可催化药物的氧化反应,故常加入金属螯合剂与由原辅料、溶剂及容器带入注射液的微量金属离子形成螯合物，消除其对药物稳定性的不良影响。
医学教育｜网收集整理制剂中通入惰性气体也可避免药物氧化。
（二）抑菌剂抑菌剂的作用是杀灭注射剂中活的微生物或抑制其生长繁殖，提高制剂稳定性，用于多剂量装的注射剂及不经灭菌的无菌制剂。
静脉和脊椎注射的产品不得加抑菌剂，一次用量超过5ml的注射液应慎加。
常用抑菌剂如下。
（三）局部止痛剂肌肉和皮下注射时，对易产生疼痛的制剂，可加局部止痛剂，常用的有苯甲醇（1％～2%）、三氯叔丁醇(0.3％～0.5％）及局麻药盐酸普鲁卡因（1%)、利多卡因（0.5％～1%）等.(四）PH调节剂pH调节剂用于调节注射剂的pH值，可以提高机体的适应性、增加药物溶解度及提高药物稳定性.常用的ph调节剂。
第三节 注射剂的溶剂和附加剂
（三）其他注射用溶剂
3.丙二醇：溶解范围较广，能溶解多种挥发油； 常用浓度为1-50%， 一般稳定，高温下（≥250℃）可被氧化； 供肌内、静脉等给药。 举例：地西泮注射液 4.聚乙二醇（PEG）： PEG300 、PEG400也可 常用作注射用溶剂。
注射剂需调节pH在适宜范围 使药物稳定和保证用药安全
将其溶液调整至反应速度最小的（最稳）pH 值，是保持注射剂稳定性的首选措施。
二、注射剂附加剂
2.注射剂的pH要求： 肌注、皮下注射、小剂量静注： pH4-9 ； 大剂静注尽可能接近正常血液pH，以防 引起酸中毒。 （正常人体血液的pH值在7.35-7.45间 ） 椎管注射应接近7.4 （因为脊髓液只有60-80ml，循环慢，易受 酸碱影响，故应严格控制。 ）
适量 适量
肌内和皮下注射、小剂量静脉注射：4~9； 大剂量静脉注射：7.35~7.45；椎管注射：7.4
②冰点降低数据法计算等渗的公式： 0.52 - a W = ------------------b
测得值 查得值
w：配制成100ml等渗溶液需加入的等渗调 节剂的克数。 a：调节前的药物溶液的冰点降低值。 若溶液中含二种以上药物时，则a为各物质冰 点降低值的总和。 b：1%（g/ml）等渗调节剂的冰点降低值。
（3）注意：新产品试制中，即使所配溶液为等渗 溶液，亦应进行溶血试验。必要时加入等张调节 剂，以防溶血。 故明确等张概念，测定等张浓度，对指导合理 安全用药具有一定实际意义。
注意： 由于等渗和等张溶液的定义不同，等渗溶液不一定
等张，等张溶液不一定等渗。
注射剂的溶剂与附加剂..
酸值——油中游离脂肪酸的多少，酸值高质量
差，也可以看出酸败的程度。
碘值——油中不饱和键的多少，碘值高，则不 饱和键多，油易氧化，不适合注射用。
皂化值——油中游离脂肪酸和成酯的脂肪酸的 总量多少，可看出油的种类和纯度。 过氧化物——考虑到油脂氧化过程中，有生成 过氧化物的可能性，故最好加以控制。
（三）其他注射用溶剂
(1) 苯甲酸苄酯
无色油状或结晶，不溶于水和甘油，能 与乙醇(95%)、脂肪油相混溶。 如二巯基丙醇油注射液，苯甲酸苄酯不 仅可以作为溶剂，还有助溶作用，而且 能够增加二巯基丙醇的稳定性。
(2) 油酸乙酯
浅黄色油状液体，能与脂肪油混溶，性 质与脂肪油相似而黏度较小。
贮藏会变色，故常加抗氧剂。
二、注射剂的附加剂
一、注射剂的溶剂
基本要求：注射剂的溶剂应无菌、无热原，性 质稳定，溶解范围较广，安全无害，不影响药 物疗效和质量。 注射剂所用溶剂一般分为水性溶剂和非水性溶 剂。水性溶剂最常用的为注射用水，非水性溶 剂常用的为注射用油及其他注射用溶剂。
（一）注射用水
GMP确定的制药用水，包括：
①饮用水： ②纯化水：是由饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗
注射剂的溶剂除注射用水和注射用油外，
常因药物特性的需要选择其他溶剂或采用 复合溶剂，常用的有：
1.亲水性非水溶剂 2.亲油性非水溶剂
各种非水溶剂均应符合注射用规格，不能用 化学试剂代替！
1.亲水性非水溶剂
注射剂的溶剂与附加剂
酸值——油中游离脂肪酸的多少，酸值高质量 差，也可以看出酸败的程度。 碘值——油中不饱和键的多少，碘值高，则不 饱和键多，油易氧化，不适合注射用。 皂化值——油中游离脂肪酸和成酯的脂肪酸的 总量多少，可看出油的种类和纯度。 过氧化物——考虑到油脂氧化过程中，有生成 过氧化物的可能性，故最好加以控制。
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(1) 乙醇
毒性：对小白鼠的LD50静脉注射为 1.97g/kg，皮下注射为8.28g/kg。 采用乙醇为注射用溶剂时浓度可高达50% （如氢化可的松注射液）。 可供肌肉或静脉注射，但浓度超过10%肌 内注射就有疼痛感。
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（2）甘油
❖毒性：对小白鼠的LD50皮下注射为10ml/kg， 肌内注射6ml/kg，大白鼠静脉注射LD50为5～ 6g/kg。 ❖ 由于黏度、刺激性等原因不能单独做注射 溶剂用，常与乙醇、丙二醇、水等混合应用。 ❖常用浓度一般为1～50%。
是由注射用水经 灭菌所制得的水
的水
有无热原 或菌
有热原、有菌
无热原、有菌
无热原、无菌
用途
配制普通药物制 剂的溶剂或试验 用水
配制注射剂必须 使用注射用水
用于注射用无菌 粉末的溶剂或注 射液的稀释溶剂
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1.注射用水的质量要求
注射用水的质量必须符合中国药典现行版规定， 应为无色的澄明溶液，pH要求5.0~7.0、氨量小 于0.00002%，细菌内毒素应小于0.25EU/mL，氯 化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、二氧 化碳、易氧化物、不挥发物与重金属及微生物限 度检查均应符合规定。
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如果注射液渗透压过高或过低时，肌肉注射也 能产生刺激性，且影响吸收。
脊椎腔内注射，由于易受渗透压的影响，必须 调至等渗。
注射剂附加剂——调整渗透压的附加剂
1.等渗
凡和⾎液或泪液具有相同渗透压的溶液称为等渗溶液。
注射剂的渗透压⼀般均应调节成等渗或偏⾼渗。
常⽤的等渗调整剂有氯化钠、葡萄糖，其调整⽅法有：
（1）、冰点降低数据法
冰点相同的稀溶液都具有相等的渗透压。
医学教育|搜集整理⾎浆的冰点为-0.52℃，所以，任何溶液只要调节其冰点为-0.52℃时，即与⾎浆等渗。
计算公式如下：
W=0.52-a/b
式中W为配成等渗溶液100ml所需加⼊氯化钠的量，a为未调整的药物溶液的冰点下降度，b为⽤以调整等渗的附加剂1%⽔溶液的冰点降低数。
（2）、氯化钠等渗当量法
氯化钠等渗当量系指与药物1克在溶液中产⽣相等渗透压的氯化钠的量。
其计算公式如下：
x=0.9%V-EW
式中x为配制Vml等渗溶液需加氯化钠的克数，V为配制溶液的ml数，E为药物的氯化钠等渗当量，W为Vml内所含药物的克数。
2、等张
由于细胞膜不是典型的半透膜，有些药物的等渗溶液如盐酸普鲁卡因、烟酰胺等，使⽤时仍可发⽣不同程度的溶⾎，因⽽有⼈提出了等张的概念。
凡对红细胞膜不产⽣破坏⽽仍能保持红细胞原有⼤⼩的溶液称为等张溶液，等张溶液绝对不溶⾎。
注射剂的溶剂和附加剂
2）电渗析法： 较离子交换经济， 节•约酸碱，但比电
阻低（ 100万 Ωcm ），常用于离 子交换的前处理。
浓水 淡水
• 3）反渗透法：20世纪60年代发展起来的，国 内目前主要用于原水的处理，美国药典将其用 于制备注射用水。反渗透.exe
反渗透法：
• 反渗透技术（Reverse osmosis)六十年代发展起的 新技术。由于其操作简单，除菌和热源效率高又比 较经济，已成为《美国药典》法定方法之一。
7.0 6.5 60. 5.5
5.0
水解10％时间（天） 28 90 280 900
2800
注射剂常用的pH值调节剂
pH值调节剂
缓冲剂： 乳酸 醋酸，醋酸钠 酒石酸，酒石酸钠 枸橼酸，枸橼酸钠 碳酸氢钠，碳酸钠 磷酸氢二钠，磷酸二氢钠
酸和碱： 盐酸 氢氧化钠
浓度范围（％）
0.1 0.22，0.8 0.65，1.2 0.5，4.0 0.005，0.06 1.7，0.71
100% 95-99%
99-100%
100%
2 蒸馏法制备注射用水
• 制备注射用水最经典的方法。用蒸馏水器 制得。
小量生产 塔式蒸馏水器
大量生产 多效蒸馏水机或汽压式蒸馏水 器
塔 式 蒸
1.蒸汽进口 2.蒸汽选择器
馏 3.加热蛇管
水 4.废气排出器
器 结 构 示
5.溢流管 6.水位玻管 7.隔沫装置
适合于偏酸性药液 适合于偏碱性药液 适合于偏酸性药液 适合于油性药液
8.等渗调节剂
• 常用的等渗调节剂有氯化钠、葡萄糖
等渗与等张溶液的调节
（1）、定义： • 等渗溶液：与血浆渗透压相等的溶液。为物理学概
念。
• 等张溶液：渗透压与红细胞膜张力相等的溶液。为 生物学概念。
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名称
氯化钠 无水葡萄糖 含水葡萄糖
硼酸 硫酸阿托品 盐酸麻黄碱 盐酸普鲁卡因
维生素 碳酸氢钠 水杨酸毒扁豆碱 硝酸毛果芸香碱
1%水溶液冰点 下降值
0.58 0.10 0.091 0.28 0.08 0.16 0.12 0.105 0.381 0.09 0.133
3、金属离子络合剂
微量金属离子（主要是Cu2+、Fe2+、Pb2+、 Mn2+）可催化氧化反应的进行。这些金属离 子可能来自原料、辅料、溶剂或制药器械等， 因此除严格控制上述因素外，常用一些金属 离子络合剂来取消金属离子对药液的影响。 常用的有EDTA-Na2、EDTA-CaNa。
三、抑制微生物增殖的附加剂
即需加入0.42g氯化钠。
（3）溶质分子浓度法 渗透压方程式
∏=CRT(∏为渗透压，以大气压表示) C—溶液的克分子浓度 R—气体常数，等于0.082升.大气压/克分子数.度 T—绝对温度
实验测定人血浆在37℃时的渗透压为7.4大气压，因此具有渗 透压的非电解质溶液的浓度为
C= ∏/RT=7.4/0.082×(273+37)=0.291克分子/升
第五节 注射剂附加
剂
注射剂应符合的要求：
无菌、无热原、澄明度合格、PH值 渗透压、安全性、稳定性、降压物质、 不溶性微粒、其他（包括含量、色泽、 装量等）
为了使注射剂符合上述的要求，会在注 射剂中加入各种附加剂，在注射剂中用 的较多的是聚山梨醇80，但用于静脉 注射中只有卵磷脂、普朗尼克F—80 和 聚氧乙烯蓖麻油。
2、配制2%盐酸普鲁卡因注射液100ml，问需多少克氯化钠使其成为等渗 溶液？
解：查的1%盐酸普鲁卡因溶液的冰点降低为0.12℃，所以2%盐酸普鲁卡 因溶液的冰点降低应为0.12×2=0.24 ℃，查的1%氯化钠氯化钠的冰 点降低为0.58，代入公式，则： W=(0.52-0.24)/0.58=0.48g
该附加剂主要是针对某些采用低温间歇灭 菌、滤过除菌、无菌操作法制备和多剂量 装的注射剂均必须加入抑菌剂。但供静脉 注射、脊椎注射的注射剂则不许加抑菌剂， 一次用量超过5mL的注射液应慎加。 常用的抑菌剂为苯甲醇、三氯叔丁醇。（加 有抑菌剂的注射剂仍需灭菌）
四、调整PH值的附加剂
在选择PH值调整剂时一般采用与主药同离子的 酸或作用后能产生水的碱，避免反调。常用的 附加剂有盐酸、硫酸、枸橼酸及其盐类和氢氧 化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠等。缓冲剂有磷酸 二氢钠和磷酸氢二钠等。
1g药物氯化钠 等渗当量（E)
0.18 0.16 0.47 0.1 0.28 0.18 0.18 0.18 0.65 0.22
1、用氯化钠配成100ml等渗溶液，问需多少克氯化钠？ 解：查的1%氯化钠氯化钠的冰点降低为0.58，设氯化钠在等渗溶液中的
浓度为x%，则：1%：x%=0.58：0.52 x=0.9g 答：100ml的等渗氯化钠溶液需要氯化钠0.9g
五、调节渗透压的附加剂
1、等渗溶液
指与血浆渗透压相等的溶液。注射剂的渗透压一般均 应调节成等渗或偏高渗。常用的等渗调整剂有氯化钠、葡 萄糖、硼砂、甘油、三梨醇、氯化钙、氯化钾、碳酸钾等。
常用的渗透压调整方法有冰点降低数据法和氯化钠等渗当 量法、溶质分子浓度计算法。 （1）冰点降低数据法 冰点相同的稀溶液都具有相等的渗 透压。实验测定 ：血浆和泪腺的冰点为-0.52℃,所以任 何溶液只要调节其冰点为-0.52℃时，即与血浆等渗。低 渗溶液可加附加剂调节为等渗，需要加入的量可为等渗溶液
对于含有两种或两种以上药物的等渗溶液，或有其他附加剂是，可按下 式计算：
W=0.52-(a1+a2+a3+….)/b
式中 数
a1、a2、a3、---未经调节的所含 各该药物溶液的冰点降低读
（2）氯化钠等渗当量 与1g药物在溶液中产生相等渗透压的 氯化钠的量，其公式为：
二、防止主药氧化的附加剂
• 1、抗氧剂：
抗氧剂是一些比药物更易氧化的还原性物质。
常用的抗氧剂：
水溶性抗氧剂：亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠
亚硫酸钠、硫代硫酸钠等
油溶性抗氧剂：二丁甲苯酚、丁羟大茴香醚等
2、惰性气体
通入惰性气体可以驱除安瓿与药液中的氧气，而且供通入注射 剂所用的惰性气体，必须是高纯度和经过严格处理的，否则会 污染药液而影响注射剂的质量。生产上常用的高纯度的惰性气 体有氮气、二氧化碳。（从除氧效果看，CO2优于N2;但CO2水 中呈酸性，故不宜用于磺胺嘧啶钠等强碱弱酸盐或钙盐等注射 剂，否则会析出沉淀。
一、增加主药溶解度的附加剂
1、增溶剂
具有增溶能力的表面活性称为增溶剂。常用 的有 吐温-80（常用于肌肉注射剂中)、胆 汁、甘油（常用于以鞣质为主要成分的注射 剂）。
2、助溶剂
助溶剂的用量一般比较大，故须选用无生理作用 的物质并要求无毒、无刺激性。如苯甲酸钠增加 咖啡因的溶解度。
此外，改变溶剂、制成盐类、改变部分分子结构 等也可以增加药物的溶解度。
X＝0. 9％V－E·W X：配成体积为Vml的等渗溶液需加入氯化钠的量,g V：欲配药液体积,ml E W：配制体积为V的药物溶液需加入药物的量,g
例题1（见书）
例2：已知头孢噻吩钠的氯化钠等渗当量为0.24，欲配制 2% 头孢噻吩钠溶液100 ml，需加入多少氯化钠，使成 等渗溶液。
解：
V = 100ml；E=0.24；W=2%； E·W=0.24×2%=0.48 X = 0.009×100–0.48×100 = 0.42g，
W=(0.52-a)/b
在上式中：
W—每100mL低渗溶液中需添加等渗调节剂的质 量，g;
a—未经调整的低渗溶液的冰点降低度; 由1%药 物溶液冰 点降低数乘以药物溶液浓度得到，如： 1%盐酸普鲁卡因冰点降低数为0.12，浓度为2％时 a=0.12×2=0.24
b—用以调整等渗的等渗调节剂1％水溶液的冰 点降低度数，可从已知表中查出 1％药物的冰点降 低度数，然后再用比例法求出该药 物 浓 度（x ％)，才能使冰点将底数为-0.52℃。