关于化疗联合西妥昔单抗治疗大肠癌肝转移效果观察

化疗联合西妥昔单抗治疗大肠癌肝转移效果观察何小进1，马进安21.怀化医学高等专科学校湖南怀化418000；2.中南大学湘雅二医院肿瘤科,湖南长沙410011【摘要】目的探讨西妥昔单抗联合化疗治疗大肠癌肝转移的疗效和不良反应。

方法对30例转移性大肠癌患者应用西妥昔单抗联合奥沙利铂∕5-FU∕FA化疗联合方案进行治疗,每周一次维持，完成6周用药，评价药物的近期疗效及毒副作用。

结果 30例患者均完成西妥昔单抗连续6周用药,奥沙利铂∕5-FU∕FA化疗2周期，无CR病例,6例PR(20％),10例SD(33.33％),14例PD(46.67％),疾病控制率53.33％。

本组30患者经西妥昔单抗联合化疗后，发生1级皮疹15例，2级皮疹7例，低热4例，肝功能转氨酶升高4例，无结膜炎及腹泻发生。

且骨髓反应毒应在联合应用西妥昔单抗下未增加，经对症处理后以上不良反应患者均可耐受。

结论西妥昔单抗联合化疗治疗肝转移性大肠癌近期疗效显著,可提高肿瘤对放化疗的敏感性。

不良反应可以耐受。

关键词：结直肠癌；西妥昔单抗；化疗[Abstract] Objective To investigate cetuximab combined with chemotherapy for liver metastases of colorectal cancer efficacy and adverse reactions. Methods 30 patients with metastatic colorectal cancer patients with cetuximab plus oxaliplatin / 5-FU/FA chemotherapy treatment program once a week to maintain, complete the 6 weeks treatment, the evaluation of drug efficacy and side effects . Results 30 patients completed cetuximab treatment for 6 weeks, oxaliplatin / 5-FU/FA 2 cycles of chemotherapy, patients without CR, 6 PR (20%), 10 例 SD (33.33%), 14 cases of PD (46.67%), disease control rate of 53.33%. The group of 30 patients with cetuximab in combination with chemotherapy, the occurrence of a rash in 15 cases, 2 rash in 7 cases, fever in 4 cases, 4 cases of elevated liver transaminases, no conjunctivitis and diarrhea. And bone marrow toxic reaction should not, under cetuximab increased by more than symptomatic treatment in patients with adverse reactions can be tolerated. Conclusion cetuximab combined with chemotherapy for metastatic colorectal cancer a significant short-term effect, can increase the sensitivity of tumor to chemotherapy. Adverse reactions can be tolerated.Key words: colorectal cancer; cetuximab; chemotherapy大肠癌是常见的恶性肿瘤之一，近年来,我国大肠癌发生率呈逐年上升趋势,本病由于早期症状不明显,许多患者在入院时就已经处于晚期,很多患者初次就诊时就已经发生转移，其中肝转移是最为常见。

西妥昔单抗单独给药治疗表达EGFR的MCRC患者,取得良好的疗效,与伊立替康/奥沙利铂、亚叶酸和5-氟尿嘧啶联合一线治疗以前不曾治疗过的表达EGFR的MCRC患者也取得初步疗效[1]。

2010年8月至2011年8月我们对30例转移性大肠癌患者采用西妥昔单抗联合化疗治疗取得了明显的近期疗效,报告如下。

1 资料与方法1.1一般资料选取2010年8月至2011年8月入我院治疗的30例大肠癌肝转移患者其中男18例，女12例，年龄45~65岁。

所有病例均经过病理学证实，无化疗禁忌症，有明确可测量的病灶, 患者肝肾功能、心电图、血常规检查正常；无脑转移现象，预计生存时间6个月以上。

患者未进行化疗。

1.2方法患者初次使用心情紧张，担心出现严重不良反应，反复使用又担心费用及疗效。

因此，用药前我们认真组织学习西妥昔单抗的临床应用和不良反应处理方法，充分考虑患者的经济状况和家庭成员心理支持系统情况，主动地与患者及家属建立信赖的关系，诚恳地解答他们提出的问题，给予恰当的关心、鼓励和协助。

西妥昔单抗与正常或肿瘤细胞EGFR特异性结合，且竞争性抑制EGFR和其他配体（如转化生长因子α）结合，以阻止受体相关酶的磷酸化和活化，抑制细胞生长,诱导调亡,减少基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子产生，从而起到抗肿瘤作用。

[2]具体方案为：西妥昔单抗首次剂量400㎎／㎡，以后每周剂量250㎎／㎡,每周1次,用药前应用苯海拉明预防过敏；FOLFOX4:第1天L-OHP85㎎／㎡,静脉滴注2h；第l、2天CF200㎎／㎡静脉滴注2h；第1、2天（5-FU）400㎎／㎡静脉推注后行22h（5-FU）600㎎／㎡持续静脉滴注。

每2周重复1次。

所有患者每次化疗前常规应用5-HT类药静脉推注。

西妥昔单抗不能振荡、稀释，开启后立即直接静脉滴注，严格执行无菌操作规程，使用该药配备的 0.22 U 低蛋白过滤器，输注前后用生理盐水冲管，滴速度为40～100 ml/h。

西妥昔单抗为生物制剂，滴注过程中可出现严重过敏反应、发热、寒战、皮疹、肾功能衰竭等，用药前开始心电监护，每5分钟观测1次患者生命体征，直至西妥昔单抗滴注结束2 h后，未发生过敏反应可停用心电监护。

1.3观察指标按WHO标准，近期疗效分为CR、PR、CD和PD；毒性反应分级标准分为0-Ⅳ级。

该研究对EGFR免疫组化阳性、无法手术切除的结直肠癌肝转移患者（肝转移灶≥5个和/或肝转移灶无法切除）随机给予西妥昔单抗联合FOLFOX6或联合FOLFIRI治疗8个周期（约4个月），随后评估可切除性。

对仍不可手术切除的患者再给予4周期西妥昔单抗联合化疗。

手术后患者继续原方案治疗6个周期（约3个月）。

根据已经发表的研究结果，42%的患者最终接受了手术治疗，R0切除率高达34%。

2 结果2.1临床疗效所有患者均完成相应治疗, PR6例(20％), SD10例(33.33％), PD14例(46.67％),无CR 病例，疾病控制率53.33％。

2.2不良反应本组30患者经西妥昔单抗联合化疗后，发生1级皮疹15例，2级皮疹7例，低热4例，肝功能转氨酶升高4例，无结膜炎及腹泻发生。

且骨髓反应毒应在联合应用西妥昔单抗下未增加，经对症处理后以上不良反应患者均可耐受。

3讨论大肠癌包括直肠癌和结肠癌，是一种常见的恶性肿瘤，近30年来，我国大肠癌发病率及死亡率显著升高。

且50%的大肠癌病例经根治切除手术后可出现转移或复发，远处转移以肝转移最多见。

西妥昔单抗与正常或肿瘤细胞EGFR特异性结合，且竞争性抑制EGFR和其他配体结合，以阻止受体相关酶的磷酸化和活化，抑制细胞生长，诱导凋亡，减少基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子产生，从而起到抗肿瘤作用。

西妥昔单抗是一种特异性靶向EGFR的人鼠嵌合型IgG 单克隆抗体。

1983年Mendelsohn提出,EGFR作为抗肿瘤的靶点，EGFR在恶性肿瘤细胞中表达。

75％～89％的肠癌表达EGFR，EGFR与预后不良有关，包括生存率低，转移率高，对化疗不敏感和耐药等[3]。

西妥昔单抗给大肠癌的治疗带来了新的希望，与化疗联合进一步提高了大肠癌的疗效，联合用药的不良反应与单用化疗相比没有明显差异。

西妥昔单抗作用于肿瘤细胞表面的EGFR受体而发挥抗肿瘤作用，也可通过激活免疫系统而杀伤肿瘤[4]。

化疗所用的细胞毒类药物特异性不高、不良反应较重，新问世的分子靶向药物弥补了细胞毒类药物的不足，[5]早在2006年，新英格兰医学杂志上发表的MOSAIC研究的3年最终随访结果就表明,与以往临床化疗应用的LV5FU2(5-FU/甲酰四氢叶酸)方案相比较,FOLFOX4方案能够使早期结肠癌患者术后复发风险降低23%(P<0.02)。

在我们的临床研究工作中,应用西妥昔单抗联合FOLFOX4方案治疗转移性结直肠癌30例,取得了较好的近期疗效,疾病控制率为53.33％.在应用过程中,没有因联合用药增加毒性反应。

在临床应用中出现的痤疮样皮疹,与单独应用西妥昔单抗时的不良反应相同,皮疹主要分布在脸部和躯干上部,可逆,并且在继续治疗时可改善[6]。

西妥昔单抗可通过干扰EGFR激活引起的生长和增殖路径来增强化疗的细胞毒性，联合应用时可增强肿瘤细胞对化疗敏感性。

参考文献：[1]安富荣,崔岚,戈升荣.治疗转移性结直肠癌新药―西妥昔单抗.中国新药杂志,2005,7:927.[2]Baselga J.Th e EGFR as a target for anticancer therapy-focus oncetuxim ab[J].Eu r J Cancer.2001.37(Suppl4):16-22.[3]Gullick WJ． Prevalence of aberrant express of epidermal growth factor receptor in human cancer[J].Br Med Bull,1991,47(1):87－98．[4]Hemming AW,Davis NL，Kluftinger A，et al．Prognostic marker of colorectal cancer：an evaluation of DNA content,epidermal growth factor receptor,and ki-67[J].J SurgOncol，1992,51(3):147－152．[5]Wilke H，Glynne-Jones R，Thaler J，et al．Cetuximab plusirinotecan in heavily pretreated metastatic colorectal cancer．progressing on irinotecan：MABEL Study[J].J Clin Oncol,2008,20(30):5335－5343．[6]itro of monoclonal antibodies to human epidermal growth factor receptor[J].Mol Bid Med,1983,1(5):511－529．。