体内药物分析中的手性拆分方法
手性拆分
CDR法优缺点
♦ 优点： ♦ 衍生化后可用通用的非手性柱分离，而且
可选择衍生化试剂引人发色团提高检测灵 敏度。 ♦ 缺点： ♦ 操作复杂、易消旋化，对衍生化试剂要求 高（应具有较高的光学纯度），衍生化反 应速率重现性较差。
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♦ 4、电荷转移型固定相 ♦ 是指分子中具有吸电子基团（如硝基）或斥电子
基团（如氨基、烷基、烷氧基、萘环）并且能够 与对映体发生电荷转移作用而达到拆分目的的一 类手性固定相。Pirkle 型手性固定相是目前使用 量大、适用面广一类CSP。 ♦ π-碱型（有斥电子取代基）Pirkle 型手性固定相： 拆分大量π-酸的胺、氨基酸、亚砜类等对映体。 ♦ π-酸型（有吸电子取代基）Pirkle 型手性固定相： 拆分多种带烷基、醚基、氨基取代的芳香环类对 映体。
♦ 1、环糊精(CD) ♦ C D分子呈笼型结构，向内的a-1,4一糖苷键使得
腔内的电子云密度高，具有疏水性，而腔外具有 亲水性。此外，CD分子上的2,3,6位经基由于具有 不同的反应活性，可对其进行选择性修饰，制备 成不同性能的手性选择剂。 ♦ CD的手性识别主要来自环内腔对芳烃或脂肪烃侧 CD的手性识别主要来自环内腔对芳烃或脂肪烃侧 链的包容作用及环外壳上的羟基与药物对映体发 生氢键作用。 生氢键作用。
♦ 2、冠醚 ♦ 冠醚属大环聚醚类物质，分子结构为中间是空穴
的平面结构，因此分离对映体的机制与CD相似。 ♦ 这类化合物中18-冠-6-四羧酸(18C6H4)含有6个通 过乙烯桥结合的氧原子，手性识别是通过4个垂直 于平面的碳基实现的，18C6H4的环型空腔通过氢 键等作用，能够与铵离子及伯胺离子形成包合物 因此可分离氨基酸、多巴胺、二肽和三肽等多种 含氨基的对映体
三、CDR
手性分离方法及其在制药业中的应用
手性分离方法及其在制药业中的应用手性分离是指将一个化合物中的手性异构体分离开的过程。
手性异构体是指分子的空间构型不同，但与化学性质相同的物质。
它们常常在药物合成、生物活性和代谢等方面表现出截然不同的性质。
因此，在制药业中，对手性异构体进行分离和纯化对于提高药物的效力和降低副作用具有重要的意义。
本文将介绍手性分离方法及其在制药业中的应用。
手性分离的方法手性分离的方法包括物理分离法和化学分离法两种。
物理分离法主要有晶体分离法、手性柱层析法、手性薄层层析法、手性毛细管电泳法等。
化学分离法主要有手性试剂法、拆分法和酶法等。
晶体分离法是指利用晶体的对映异构体间形成的晶体格构成分离，这种方法只适用于具有成分相对简单、结构相对规则、易于结晶的化合物。
手性柱层析法是指利用手性相对异构化合物与手性固定相之间的相互作用分离手性异构体。
手性薄层层析法是指将手性固定相包覆于薄层层析板上进行手性分离。
手性毛细管电泳法是一种基于手性分子在毛细管中运动速度的不同进行分离的方法。
手性试剂法是指使用手性试剂合成手性化合物。
拆分法是指利用天然物质中富集的手性化合物进行分离。
酶法是指利用手性酶对手性化合物进行分离。
这些手性分离方法各有优劣，不同的化合物和需要不同的效果时需要选择不同的方法进行分离。
手性分离在制药业中的应用手性异构体在制药业中有着重要的应用价值。
由于手性异构体的生物活性和代谢性质存在巨大差异，对其进行手性分离可以提高药物效力，降低毒副作用。
因此，手性分离技术得到了广泛应用。
手性分离技术在制药业中主要应用于以下方面：1、对于已经发现的手性药物，需要进行其手性异构体的分离和纯化，以提高药物的效力和降低副作用。
2、对于尚未发现的手性药物，在药物的设计和合成过程中，应该保持手性信息的完整性，并进行手性维度上的控制，以使药物具有更好的效果。
3、手性分离技术可以用于鉴别药品的真伪和质量。
在中国，由于其传统文化中强调的“天人合一”等理念，有许多假药威胁到民众健康。
手性拆分技术
手性拆分技术手性药物的制备技术由化学控制技术和生物控制技术两部分组成。
化学控制技术：普通化学合成、不对称合成和手性源合成.生物控制技术:天然物的提取分离技术和控制酶代谢技术。
手性拆分法: 结晶法拆分、动力学拆分、色谱分离法拆分、膜拆分法、萃取拆分法1.结晶拆分法结晶法拆分包括直接结晶法拆分和非对映异构体拆分分别适用于外消旋混合物和外消旋化合物的拆分。
在一种外消旋混合物的过饱和溶液中，直接加入某一对映体的晶种，即可得到一定量的该对映体，这种直接结晶的拆分方法仅适用于外消旋混合物，其应用几率不到10％外消旋化合物较为常见, 大约占所有外消旋体的90%。
通过与非手性的酸或碱成盐可以使部分外消旋化合物转变为外消旋混合物, 扩大直接结晶法拆分的应用范围使部分外消旋化合物转变为外消旋混合物。
也可采用与另一手性化合物（即拆分剂）形成非对映异构体混合物的方法, 利用这对非对映异构体盐的溶解度和结晶速去率的差异, 通过结晶法进行分离，最后脱去拆分剂即得单一构型的异构体。
最常见的拆分剂是手性酸或手性碱。
近年出现了组合拆分、复合拆分、包合拆分和包结拆分等新技术, 是对非对映异构体拆分的有效补充.1。
1 组合拆分组合拆分是指采用结构类型相同的2~3个手性化合物构成的拆分剂家族代替单一拆分剂进行外消旋化合物拆分的新方法。
拆分剂家族一般是将常用的手性拆分剂（如α-甲基苄胺、α-氨基苯乙醇、酒石酸、扁桃酸等)进行结构修饰而形成的一组衍生物。
在拆分剂家族中, 每个化合物之间要具有非常强的结构类似性和立体化学均一性。
实际操作过程是将拆分剂家族和被拆分的外消旋化合物以物质的量比1∶1的比例溶在某一种溶剂中, 进行结晶拆分.与单一拆分剂相比，拆分剂家族以高选择性和高收率与外消旋体快速地形成非对映体的结晶。
1。
2 复合拆分如果外消旋化合物结构中无酸性或碱性官能团时, 那么结晶法拆分的应用将受到限制，复合拆分(complexresolution)便是一个补充。
手性药物拆分技术及分析
手性药物拆分技术及分析在药物研究和开发中，手性药物是一个非常重要的领域。
手性药物指的是分子结构中含有手性中心（手性碳原子）的化合物，左旋和右旋两种异构体具有不同的生物活性和体内代谢途径。
因此，正确地分析和分离手性药物对于药物研究和有效性的评估至关重要。
手性药物分析技术主要包括色谱法、光学活性法和核磁共振（NMR）法。
色谱法是一种常用的手性药物分析方法。
它基于手性药物的两种对映异构体在手性固定相上的不同吸附能力进行分离。
常见的色谱法包括高效液相色谱法（HPLC）和毛细管电泳法。
HPLC通常使用手性固定相柱，通过选择性地吸附左旋或右旋手性分子，实现对手性药物的分离。
毛细管电泳是一种高效的手性药物分析方法，基于对映异构体在电场中的迁移速率不同，通过毛细管中背景电解质的浓度和pH值调节来分离手性药物。
光学活性法是一种基于光学活性性质来分析和测定手性药物的方法。
光学活性手性药物由于具有旋光性，可以引起光的偏振方向发生旋转。
常用的光学活性法包括旋光仪法和圆二色光谱法。
旋光仪法是通过测定手性分子对光的旋转角度来判断手性药物的对映异构体的含量和比例。
圆二色光谱法则是测量手性分子对不同波长光的吸收性质，通过对波长的差异来判断手性药物的对映异构体。
核磁共振（NMR）是一种基于核磁共振现象来分析手性药物的方法。
NMR技术通过检测手性碳原子或核自旋的信号来确定手性药物的结构和对映异构体的比例。
通过对样品进行核磁共振实验后，通过解释谱图的峰位和峰形等信息，可以得到手性药物的分析结果。
此外，还有一些其他的手性药物分析方法，如质谱法、X射线衍射法和环光谱法等。
这些方法在手性药物分析中各有优劣，适用于不同类别和性质的手性药物。
总之，手性药物分析技术对于药物研究和评估的重要性不可忽视。
科学家们通过不断研究和发展新的手性分析技术，为新药开发和治疗提供了更可靠和准确的手性药物分析方法。
药物研究中手性分离分析方法及技巧
药物研究中手性分离分析方法及技巧手性药物是指药物分子结构中引入手性中心后，得到的一对互为实物与镜像的对映异构体。
液相色谱法成为目前手性药物分离测定的首选方法，根据实际工作中需要的手性分离问题，总结如下：1、流动相手性分析很关键的一项是流动相的选择，手性分析一般都采用正相，使用最多的流动相是正己烷、正庚烷、乙醇和异丙醇这四种，其中起洗脱作用的流动相是乙醇和异丙醇，正己烷和正庚烷用来调节流动相的洗脱强度。
正己烷和正庚烷对于样品分离没有什么太大的影响，不会改变选择性和分离度，通常都可以混用，不过正庚烷比正己烷对人体的伤害要小很多，但价格是后者的一倍，所以欧美的很多大制药公司多使用正庚烷，而国内多使用正己烷。
乙醇和异丙醇对样品的分离起关键的作用，不同的醇有不同的选择性，改变醇的种类可以改变选择性，常用的醇类是乙醇和异丙醇，甲醇不能使用是因为它和正己烷、正庚烷不互溶，叔丁醇粘度太大，一般作为添加剂配合乙醇或者异丙醇少量使用，提供特殊的选择性，通常能起到意想不到的效果。
一般情况下分析手性样品，很多人推荐首选异丙醇，但是我喜欢首选乙醇，因为乙醇气味比异丙醇好一点，且乙醇做流动相压力要低一些，实际上二者差别不是太大。
流动相里经常需要添加酸或者是碱来调节峰形，常用的酸有三氟乙酸、乙酸和甲基磺酸，碱一般是二乙胺和三乙胺，也有用乙醇胺和异丁胺的，流动相里添加酸和碱的浓度一般要求控制在0.2%(体积比)以下，我们一般用0.1%，使用的原则一般是酸性样品加酸，碱性样品加碱，但实际上很多样品是即含酸性基团又含碱性基团，这就要看哪个基团作用强了，对于某些含氨基的两性样品，例如苯甘氨酸，甲基磺酸是一个非常好的选择，磺酸基能够抑制氨基的碱性，又能提供一个酸性的流动相环境，使样品既能得到很好的分离又能获得对称的峰形。
一般做纯度分析检测杂质含量时我们要求尽量的采用低波长来让尽可能多的杂质有紫外吸收，而做手性分析时我们需要采用尽可能高的波长来去除在低波长下才有吸收的杂质的干扰，一般原则还是尽量选择样品紫外吸收最好的地方来获得较高的灵敏度，但流动相里添加二乙胺会导致在低波长下基线波动变大，系统难以平衡，这种情况下一般要提高检测波长，实际操作过程中有些样品在高波长下吸收非常差，只能用低波长检测，这样的样品可以尝试在样品稀释的时候加入过量的二乙胺(但不宜太多)，而流动相用中性，从而获得满意的分析结果。
手性化合物拆分方法
手性化合物拆分方法
手性化合物的拆分方法有以下几种：
1. 光学活性-不对称合成：可以通过一系列不对称合成反应，利用手性催化剂或手性辅助剂来合成手性化合物。
2. 光解反应：手性化合物在经过光解反应后可以拆分成两个非对映体。
3. 通过手性膦酸或手性天然产物催化的羟基醛/酮脱水反应：手性化合物在这个反应中可以通过脱水反应得到不对映体。
4. 通过手性酸或手性碱催化的亲电取代反应：手性化合物在这个反应中可以通过亲电取代反应得到不对映体。
5. 对于手性化合物，可以利用酶催化的反应来拆分。
需要注意的是，手性化合物的拆分往往要求合成条件和反应条件严格控制，选择适当的手性催化剂或手性辅助剂，并且需要进行相关的分离、纯化和鉴定等步骤来得到拆分产物。
药物分析中的手性分析技术应用
药物分析中的手性分析技术应用手性分析是药物分析领域中的重要技术之一。
由于药物分子中存在手性中心，即分子中存在手性异构体，其对于药物活性、代谢和药效等方面具有重要的影响。
因此，手性分析技术在药物研发、质量控制和临床应用中扮演着重要的角色。
本文将就药物分析中的手性分析技术应用进行论述。
一、手性分析技术概述手性分析技术是对手性药物的立体特性进行定性和定量分析的一类分析方法。
常见的手性分析技术包括极性手性色谱法（CSP）、核磁共振技术（NMR）和圆二色光谱技术（CD）等。
这些技术可以对手性药物进行手性异构体的分离和结构鉴定，进而研究手性药物的性质和应用。
二、极性手性色谱法（CSP）在药物分析中的应用极性手性色谱法是一种高效的手性分析方法，广泛应用于药物分析领域。
该方法利用手性色谱柱对手性异构体进行分离，通过优化色谱条件实现手性化合物的定性和定量分析。
极性手性色谱法在药物质量控制、药代动力学研究和药效学等方面发挥着重要的作用。
三、核磁共振技术（NMR）在手性分析中的应用核磁共振技术是一种基于核磁共振现象的手性分析方法。
通过测定手性异构体的化学位移差异，可以实现对手性异构体的身份鉴定和含量分析。
核磁共振技术具有无损、高灵敏度和高分辨率等优点，在药物分析中得到广泛应用。
四、圆二色光谱技术（CD）在手性分析中的应用圆二色光谱技术是对手性分子的光学旋光性质进行分析的一种有效手段。
通过测量手性化合物在紫外-可见光区域的旋光角度，可以确定手性异构体的构型和含量。
圆二色光谱技术具有高选择性和灵敏度，广泛应用于药物分子的手性分析和结构研究。
五、手性分析技术在药物研发中的应用手性分析技术在药物研发中起到了至关重要的作用。
在新药研发过程中，药物化学师需要对合成的手性药物进行手性分析，确定主要手性异构体的存在与含量，并进一步评估其药代动力学和药效学特性。
手性分析技术的应用使得药物研发人员能够更全面地了解手性药物的特性，指导药物设计和优化。
手性药物拆分技术及分析
手性药物拆分技术及分析手性药物（chiral drugs）是指分子内部有一个或多个不对称碳原子的药物，即具有手性结构的药物。
手性药物由于具有左右旋异构体，使得其药理学效应、药效学性质、药代动力学以及安全性能等方面出现差异。
因此，手性药物的拆分技术及分析对于药物的研发、生产和应用具有重要意义。
手性药物的拆分技术主要有下述几种方法：晶体化学方法、酶法、化学拆分、色谱法和光学活性检测。
首先是晶体化学方法，该方法是利用手性药物晶体的对称性差异完成拆分。
通过晶体中的尖、刃、拱等特征差异，将手性药物分离为晶体异构体。
其次是酶法，手性药物的拆分可以通过酶的催化作用实现。
酶是具有高选择性、高催化效率和高效底物转化率的催化剂。
通过选择合适的酶，可以将手性药物转化为对应的手性异构体或原生态精细化靶化合物。
化学拆分是指通过特定的化学反应将手性药物分解为不对称碳原子具有相反手性的产物。
该方法较为常用，但对于存储稳定性较差的手性药物较不适宜。
色谱法是利用不同手性列进行手性分离，如手性HPLC（高效液相色谱）和手性毛细管电泳等。
这些方法主要是利用手性固定相对手性药物进行分离，可达到手性药物的拆分效果。
光学活性检测是通过光学活性的手性试剂或手性染料，以手性化合物的吸光性能差异检测手性药物的拆分效果。
根据手性分析原理，通过手性分析仪器对手性药物进行检测和分析。
手性药物的分析对于药物研发、生产和应用非常重要。
分析手性药物的关键是确保其纯度和药效学性质，并且有助于合理掌握手性药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的信息。
以下是手性药物分析的一些常用方法。
首先是纳米液相色谱法，该方法是将分离的手性药物样品通过微量泵输送到纳米柱中，在极小的流速和流体容量下进行分离。
该方法对于手性药物样品的需求量很小，因此可以减少手性药物样品的消耗。
其次是循环偏振负压电流法，该方法通过测量手性药物样品对光的旋光性质，直接反应其手性结构。
该方法准确、快速，适用于灵敏度高的手性药物分析。
药物研究中手性分离分析方法及技巧
药物研究中手性分离分析方法及技巧药物研究中手性分离分析是指将手性药物中的手性异构体（也称为对映体）分离出来，并进行定量分析。
由于手性异构体具有不对称的结构，其物理化学性质和药理活性可能差异巨大，因此手性分离分析对于药物研究具有重要意义。
以下将介绍几种常用的手性分离分析方法及技巧。
1.气相色谱法（GC法）：GC法是通过在手性固定相柱上进行气相色谱分析，分离手性异构体。
该方法基于手性碳氢化合物在手性固定相上的不同吸附能力来实现手性分离。
同时，通过合适的手性底物和手性固定相的选择，还可以更好地提高手性分离的选择性和灵敏度。
2.液相色谱法（HPLC法）：HPLC法是手性分离分析中最常用的方法之一、常见的手性固定相有手性液相、手性离子对和手性硅胶等。
通过在手性固定相上进行液相色谱分析，利用手性化合物在固定相上的差异相互作用，实现手性分离。
此外，还可以结合负载式手性液相色谱法、手性离子对液相色谱法等技术，提高手性分离效果。
3.毛细管电泳法（CE法）：CE法是一种高效、快速的分离技术，特别适用于分析手性药物。
通过在毛细管中施加电场，利用手性化合物在毛细管中的迁移速率差异实现分离。
此外，还可以通过改变运行缓冲液的组成、pH值等条件，调节手性分离的选择性和分离效果。
除了上述主要的手性分离分析方法外，还存在一些辅助技巧和方法，可以进一步提高手性分离的效果：1.共处理：将两个手性化合物混合在一起进行共处理，通过比较混合物中手性峰的相对峰度等信息，来判断手性分离的效果。
2.离子对调整：通过调整分析液中离子对的浓度和种类，来改变手性分离的效果。
一般来说，手性离子对可以提高手性分离的分辨率和选择性。
3.pH调控：通过改变液相色谱系统中溶液的pH值，可以影响毛细管电泳法和液相色谱法中手性分离效果。
pH值的改变可以调节化合物分子的电荷状态，从而影响手性分离的选择性。
总之，手性分离分析方法及技巧在药物研究中起着重要的作用。
通过合理选择合适的手性分离方法，并结合辅助技巧和方法，可以实现对手性异构体的高效、准确的分离和定量分析，从而为药物研究提供有价值的数据。
第九章 手性药物的拆分技术
1.动态动力学拆分原理
动态动力学拆分是指在进行动力学拆分的同时，通过改变反应条件（如 pH值、反应温度等）或加入消旋催化剂将没有参加反应的无用的光学异 构体现场立体转化，从而达到由消旋体直接转化成单ห้องสมุดไป่ตู้光学纯度化合物 的方法。
这类反应通常可在手性有机金属试剂和亲电试剂作用时发生。
化学催化的动力学拆分
原理：当外消旋体与某一手性试剂反应或在手性助剂存在下反应时，由 于反应中生成的过渡态（非对映体）不同而导致对映异构体反应速率的 不同，因此通过选择手性试剂和控制反应进程可以使其中的一个对映异 构体转化成产物，而另一个对映异构体则不发生反应。如果用不足量的 拆分剂与外消旋体作用，则反应快的对映体将优先完成反应，而剩下反 应慢的对映体，从而达到拆分的目的。 （1）以钛为催化中心的动力学拆分 烯丙醇类化合物在四烷氧基钛、光 学活性的酒石酸酯和叔丁基过氧化氢（TBHP）的作用下可以进行不对称 环氧化反应，称为Sharpless反应。
对烯丙基配合物
第九章 手性药物的拆分技术
第一节 概述
第二节 手性药物与生物活性 之间的关系
第三节 手性药物的拆分方法
第四节 动力学拆分技术
一、动力学拆分
（一）动力学拆分原理
动力学拆分的原理是在手性试剂或催化剂或酶作用下，利用外消旋化合 物中两个对映体反应速率的不同而使其分离，通过调节反应转化率可以 控制反应残余底物或反应产物的对映体过量。 选择一个合适的转化率，即淬灭反应的时间，对动力学拆分是很重要的。
手性药物拆分技术的研究进展
手性药物拆分技术的研究进展一、本文概述手性药物，即具有手性中心的药物分子，其立体构型的不同可能导致药物在生物体内的活性、药代动力学和毒性等方面产生显著的差异。
因此，手性药物的拆分技术在药物研发和生产过程中具有至关重要的地位。
随着科学技术的发展，手性药物拆分技术也在不断进步，以适应日益增长的手性药物需求。
本文旨在综述手性药物拆分技术的研究进展，包括但不限于拆分方法、拆分效率、拆分机理以及在实际药物研发中的应用案例。
我们将从传统的拆分方法，如结晶法、色谱法，到现代的拆分技术，如膜分离、酶法等，进行全面的梳理和评价。
我们也将探讨手性药物拆分技术的发展趋势和面临的挑战，以期为手性药物研发和生产提供有益的参考和指导。
通过本文的阐述，我们希望能够使读者全面了解手性药物拆分技术的研究现状和发展动态，为手性药物的研发和生产提供理论支持和实践指导，推动手性药物拆分技术的不断发展和完善。
二、手性药物拆分技术的分类手性药物拆分技术主要可以分为物理拆分法和化学拆分法两大类。
物理拆分法主要包括结晶法、色谱法、膜分离法等，这些方法主要基于手性药物分子间物理性质的差异进行拆分。
化学拆分法则包括不对称合成、手性衍生化试剂法等，这些方法则通过化学反应引入手性中心或者改变手性药物的物理性质，从而实现对目标手性药物的拆分。
（1）结晶法：通过调整溶液条件，如温度、pH值、溶剂种类等，使手性药物分子在结晶过程中形成不同的晶体形态，从而实现拆分。
该方法操作简单，成本低，但拆分效果往往受到药物分子间相互作用和结晶条件的影响。
（2）色谱法：包括液相色谱、气相色谱、毛细管电泳色谱等。
这些方法通过选择适当的手性固定相或手性流动相，利用手性药物分子在固定相和流动相之间的相互作用差异，实现对手性药物的拆分。
色谱法拆分效果好，但设备成本较高，操作复杂。
（3）膜分离法：利用手性药物分子在膜上的传质速率差异，通过选择适当的膜材料和操作条件，实现对手性药物的拆分。
手性拆分
手性拆分手性拆分（Chiral resolution），亦称光学拆分（Optical resolution）或外消旋体拆分，为立体化学上，用以分离外消旋化合物成为两个不同的镜像异构物的方法。
[1]为生产具有光学活性药物的重要工具。
与不对称合成法比较，手性拆分的缺点为尽有50％的产率。
有时在拆分的同时将不需要的对映异构体外消旋化，使其不断转化为需要的一个对映体，将拆分和外消旋化同时进行，从而使拆分的产率超过50％。
这种方法称为动态动力学拆分。
酮的烯醇化是常用的外消旋化反应。
拆分方法结晶拆分法晶种结晶法：也称优先结晶法。
是向热的饱和或过饱和的外消旋溶液中，加入一种纯光活性异构体的晶种，创造出不对称的环境。
冷却到一定的温度。
这时稍微过量的与晶种相同的异构体就会优先结晶出来。
滤去晶体后，在剩下的母液中再加入水和消旋体制成的热饱和溶液，再冷却到一定的温度。
这时另一个稍微过剩的异构体就会结晶出来。
理论上讲，如果原料能形成聚集体的外消旋体，那么将上述过程反复进行就可以将一对对映体转化为纯的光学异构体。
没有纯对映异构体晶种的情况下，有时用结构相似的手性化合物，甚至用非手性的化合物作晶种，也能成功进行拆分。
晶种结晶法是在路易·巴斯德的工作的基础上发现的。
文献上最早报道的应用是肾上腺素的拆分。
路易·巴士德首先发现酒石酸有右旋和左旋现象，并于1849年第一次进行手性拆分以分离两者。
直到1882年，他示范了借着引晶技术从过饱和的酒石酸钠铵溶液中生成d-晶体及l-晶体，相反的手性晶体将会排列成相反的形状。
直接结晶拆分法：也称自发结晶拆分法。
这是巴斯德最早发现的拆分方法。
是指外消旋体在平衡时结晶自发形成聚集体（conglomerate），两个对映体都自发析出等量的互为镜像的对映结晶。
对映结晶可以人工分开。
外消旋美沙酮可以通过这种方法拆分。
[2]以50g的dl-美沙酮为起始原料，溶于石油醚并浓缩，加入两个毫米大小d-和l-晶体，在40°C下搅拌125小时后便可得到两个大的d-和l-晶体，产率各为50％。
手性药物分离与分析技术
手性药物分离与分析技术随着人类对疾病认识的不断深入和药物研发技术的不断发展，手性药物的研究逐渐成为了医药领域的一个热点问题。
手性药物是指分子具有手性中心而存在两种互为镜像的构型，即左旋（L）和右旋（D）两种构型。
在人体内，可能只有其中的一种构型具有药理活性，而另一种则可能是无效的，甚至可能产生副作用。
因此，精确区分和分离药物中各种构型，对于评价药物疗效和安全性具有至关重要的意义。
目前，手性药物分离与分析技术已经成为了医药领域中一个重要的研究方向。
下面我们将详细介绍手性药物分离与分析技术的原理、方法及其应用。
一、手性药物的分类手性药物根据其药效，可以分为单一构型型药物和混合型手性药物两类。
单一构型型药物：只含有左旋或右旋构型的药物，如糖尿病药物格列喹酮（Gliquidone）。
混合型手性药物：由两种构型的混合物构成，如马来酸氟桂利嗪（Fluoxetine Hydrochloride Maleic Acid）。
二、手性药物的分离与分析1. 手性分离技术手性分离是指将混合型手性药物中的左右旋分离出来的技术。
常用的手性分离技术主要有晶体分离法、毛细管电泳技术、拆分柱法等等。
晶体分离法是一种通过晶体形成，使手性药物分离的方法。
具体原理为：手性药物在特殊的条件下，在熔融状态下形成晶体，左右旋药物晶体体积不同，因此可以通过手工挑选或静置分离出左右旋药物。
毛细管电泳技术是一种利用毛细管中电场对手性药物进行分离的方法。
具体原理为：毛细管内置两个电极，引入含有手性药物的移动相，通电后药物分子自行向一个方向偏转，实现左右旋药物的分离。
拆分柱法则是是一种通过拆分柱使手性药物分离的方法。
具体原理为：通过将不同机制的拆分剂与手性药物进行反应，制备拆分柱，利用这些拆分柱能够分离纯的左旋或右旋药物分子。
2. 手性分析技术手性分析是指对手性药物中左右旋的含量进行测定的技术。
常用的手性分析技术有气相色谱、液相色谱、质谱等。
气相色谱技术常常用于测定含量较少的手性药物和对应的非手性衍生物。
手性药物的分离方法
手性药物的分离方法
手性是自然界的普遍特征。 手性是自然界的普遍特征。构成自然界物质的一些手性分子虽然 从原子组成来看是一摸一样，但其空间结构完全不同， 从原子组成来看是一摸一样，但其空间结构完全不同，他们构成 了实物和镜像的关系，也可比喻成左右手的关系， 了实物和镜像的关系，也可比喻成左右手的关系，所以叫做手性 分子 。
据统计，1800个药物，具有手性中心的就有1026种 据统计，1800个药物，具有手性中心的就有1026种，占57％。现在 个药物 1026 57％。现在 ％。 市场上只有61种药物是以单对映体形式存在，其余均为外消旋体( 61种药物是以单对映体形式存在 市场上只有61种药物是以单对映体形式存在，其余均为外消旋体(左、 右旋各半)混合形式。 右旋各半)混合形式。
1.一个对映体起主要治疗作用，另一个对映体主 一个对映体起主要治疗作用， 一个对映体起主要治疗作用 要产生毒副作用：双异丙吡胺是一种有效的Ia类抗 要产生毒副作用：双异丙吡胺是一种有效的 类抗 心律失常药，但由于负性心肌效应限制了其应用。 心律失常药，但由于负性心肌效应限制了其应用。 研究表明对映体的抗心律失常作用是S一对映体 研究表明对映体的抗心律失常作用是 一对映体 的4～5倍，而负性心肌效应则主要由 一异构体产 ～ 倍 而负性心肌效应则主要由R一异构体产 生。 2.一个对映体有活性，另一个对映体无效：喹诺 一个对映体有活性，另一个对映体无效： 一个对映体有活性 酮类抗生素氧氟沙星是一个典型的例子。 酮类抗生素氧氟沙星是一个典型的例子。发挥抗菌 活性的是S一对映体 其抗菌功能是外消旋体的2 一对映体， 活性的是 一对映体，其抗菌功能是外消旋体的 而其右旋体无效且未发现任何不良反应。 倍，而其右旋体无效且未发现任何不良反应。 3.2个对映体都有药理活性，但其性质不同：左 个对映体都有药理活性，但其性质不同： 个对映体都有药理活性 旋的奎宁是抗疟疾药， 旋的奎宁是抗疟疾药，而右旋的李尼丁是抗心律失 常药，右旋丙氧酚具有镇痛作用， 常药，右旋丙氧酚具有镇痛作用，而左旋丙氧酚却有 止咳作用，二者互为副作用， 止咳作用，二者互为副作用，而以单一对映体给药则 都是有效的治疗药。 都是有效的治疗药。 4.对映体的作用具有互补性：这足一种不常见却 对映体的作用具有互补性： 对映体的作用具有互补性 很有意义的情况，抗休克药多巴酚丁胺， 很有意义的情况，抗休克药多巴酚丁胺，其左旋体为 a一受体激动剂，对p受体作用轻微；而右旋体为 一受 一受体激动剂， 受体作用轻微； 一受体激动剂 受体作用轻微 而右旋体为p一受 体激动剂， 一受体作用轻微。 体激动剂，对a一受体作用轻微。因此，该消旋体能 一受体作用轻微 因此， 增加心肌收缩力，但又不加快心率和升高血压，这就 增加心肌收缩力，但又不加快心率和升高血压， 个对映体作用瓦补的结果。 是2个对映体作用瓦补的结果。 个对映体作用瓦补的结果
手性拆分
作者前言有次同事问我手性拆分的问题，当时按照教科书解释了一番（主要是针对消旋体性质问题：教科书上解释对映异构体的物理性质是一样的，如果重结晶的话会一起结晶出来）。
后来接触了更多的手性拆分问题，才知道自己是井底之蛙，只知其一，不知其二。
特别是前一段时间，我小组的一位同事通过普通的溶剂重结晶来提高ee值，当时觉得很奇怪，多看看这方面的实践文章才知道有一些其他理论来解释这个问题。
特和大家一起分享：直接结晶法来拆分手性化合物。
其他方法我慢慢再叙。
（手性药物的结晶拆分方法－－直接结晶法－－－逆向结晶法在优先结晶法中，通过加入不溶的添加物即晶种形成晶核，加快或促进与之晶型或立体构型相同的对映异构体结晶的生长。
而逆向结晶法则是在外消旋体的饱和溶液中加入可溶性某一种构型的异构体[如(R)—异构体]，添加的(R)—异构体就会吸附到外消旋体溶液中的同种构型异构体结晶体的表面，从而抑制了这种异构体结晶的继续生长，而外消旋体溶液中相反构型的（S）—异构体结晶速度就会加快，从而形成结晶析出。
例如在外消旋的酒石酸钠铵盐的水溶液中溶入少量的(S)—（—）—苹果酸钠铵或(S)—（—）—天冬酰胺时，可从溶液中结晶得到(R，R)—(十)—酒石酸钠铵。
逆向结晶中的添加物必须和溶液中的化合物在结构和构型上有相关之处。
这样所添加的物质才能嵌入生长晶体的晶格中，取代其正常的晶格组分并能阻止该晶体的生长。
逆向结晶是一种晶体生长的动力学现象，添加物的加入造成了结晶速度上的差别。
由于逆向结晶是晶体生长的动力学的现象，因此当结晶时间无限制的延长下之，最终得到的仍是外消旋的晶体。
从化合物的性质上来看，逆向结晶只能用于能形成聚集体的化合物。
在结晶法的拆分过程中，若能将优先结晶法中“加入某种单—对映异构体晶体可诱导相同构型结晶生长”的原理和逆向结晶中“加入另一个对映异构体溶液可抑制相同构型的对映异构体生长”的原理相结合，可使结晶拆分的效率大大提高手性药物的结晶拆分方法－－直接结晶法－－－优先结晶法优先结晶方法(preferential crystallization)是在饱和或过饱和的外消旋体溶液中加入一个对映异构体的晶种，使该对映异构体稍稍过量因而造成不对称环境，结晶就会按非稍的过程进行，这样旋光性与该晶种相同的异构体就会从溶液中结晶出来。
手性药物拆分技术及分析
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1
手性药物拆分及分析的重要性
药物体内对酶的抑制作用、膜转移及与 受体的结合均与药物的立体化学有关 ；
外消旋体药物对映体仅只有一个异构体 具有治疗活性，或者根本就没有治疗作 用，甚至还有毒性；
差异不仅表现在药效学而且还影响到药 动学模式 。
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2
常用手性色谱学的三类方法
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手性流动相添加法 （CMPA）
包含色谱：环糊精具有立体选择性的环 形结构，是环状低聚体由d-α-葡萄糖单 位通过1，4位连接而成，其内腔是硫水 性的，各类水溶性和水不溶性药物均能 与之形成非对映体包含物。常用的是α、 β、γ三种类型及其衍生物。
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手性固定相法（CSP）
共价型分子印记：模板分子和单体通过可 逆的共价作用形成复合物。分子和单体间 的作用力较强，形成的复合物很稳定，但 过程复杂，模板分子需要被单体衍生化， 而且模板分子的抽提也较困难。
非共价型分子印记：非共价型分子印记方
法中，聚合通过弱分子问作用力完成，如
氢键、偶极、离子、金属螯合、电荷转移、
疏水、范德华力。此法目前应用较广泛。
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手性流动相添加法 （CMPA）
配合交换：这是分离手性氨基酸、类似 氨基酸药物的优良方法，但只有能与过 渡金属形成相应配合的的药物才能被分 离，常用的金属离于是Cu2+、Zn2+、Ni2+ 等，配合剂有L-脯氨酸、L-苯丙氨酸等 氨基酸。
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手性流动相添加法 （CMPA）
离子对色谱：这是一类用于带电荷对映 体分离的LC。当药物和反离子具有光学 活性时，即可形成光学异构体离子对， 根据离子对的溶解性和键合力不同而将 它们分离。
药物分析中的手性分析技术研究
药物分析中的手性分析技术研究手性分析技术在药物分析中的研究药物是人类对抗疾病的重要工具，但很多药物都存在手性的特性。
手性分析技术的发展对于药物的研究与合成具有重要的意义。
本文将介绍药物分析中的手性分析技术及其研究进展。
一、手性与药物手性是化学中常见的现象，指的是分子存在两个非重叠的立体异构体，分别被称为左旋体和右旋体。
由于手性分子的空间结构不对称，其在生物体内的代谢与作用机制往往存在差异。
一种手性药物的两个异构体在生物作用上可能具有完全相反的效果。
因此，对手性药物的手性分析具有重要的理论和实践意义。
二、手性分析技术的原理在药物分析中，常用的手性分析技术主要包括气相色谱法（GC）、液相色谱法（HPLC）、毛细管电泳法（CE）等。
这些技术利用手性分离柱或手性分离剂作为分离介质，通过衡量手性分子的分离度来确定样品中手性异构体的相对含量。
1. 气相色谱法（GC）气相色谱法是一种常用的手性分析技术。
该技术利用手性柱通过手性相互作用实现手性分离。
常见的手性柱包括化学手性柱和拓展手性柱。
气相色谱法具有分离度高、分析速度快、准确性高的优点，广泛应用于药物分析中。
2. 液相色谱法（HPLC）液相色谱法是另一种常用的手性分析技术。
该技术主要利用手性分离剂与手性分析物之间的相互作用实现手性分离。
液相色谱法分离度较高，适用性广泛，常用于药物的手性分析及手性异构体的定量分析。
3. 毛细管电泳法（CE）毛细管电泳法是利用毛细管中的电渗流和电泳作用实现手性分离的一种分析技术。
该技术具有分离度高、样品消耗少等特点，适用于药物样品中手性异构体的分析与检测。
三、手性分析技术的应用手性分析技术在药物研究与开发中具有广泛的应用。
通过手性分析，可以评估药物的手性纯度、分离手性异构体、研究手性异构体的代谢过程等。
1. 评估药物的手性纯度药物合成过程中，常常会产生手性异构体的混合物。
通过手性分析技术，可以确定药物样品中各个手性异构体的相对含量，评估药物的手性纯度，确保药物的质量和疗效。
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体 内药 物 分 析 中 的 手 性 拆 分 方 法
青 岛市药品检验所 襄琳 余 秀莲 王亮 祝 波 仲娜
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制剂 ， 于服用 ， 能延 长 药 物 有效 期 宫必 康 冲剂 中 便 且 当归 、 川芎 挥发 油与 Ｂ Ｉ 形 成 包 合物 后 ， 明显提 高 —Ｃ ） 能
Ｃ 包台 物后 ． 解度 增大 主 客分 子 按 １ Ｌ用 研磨 法 Ｄ 溶 ：， 制备 鱼腥 草索 — ｃＤ包 台物 后， 星草素的 溶｛ 度 增 大 鱼 ｉ 翠
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《 东医药工业》０ ２年 第二十一卷 第 １期 山 ２０
定 抗 组胺药 盐酸 异丙 嗪 （ ｝ Ｊ 与 Ｄ形 成包 台 物
３ ３
台物制剂 已在 日本和美 国上市 。近年 来 国内外 又对 ｐ 一 （］ １ 衍生物进 行 了大量深 入的研 究 ． 取得 了巨大的成果 。 因此 研究应用 一环糊精包台 技术 ， 于研 制新产 品， 刺 ＿ 改 进药剂处方 有着 良好 的前 景。
参 考文献 （ ） 睹
后 ， 影 响 田索 考 察 和 温 度与湿 爱 联 合 加 速 试 验 考 察 ， 经
其稳定 性 试 验 结 果 表 明其 对 光 、 、 度 的 稳 定 性 比 搏 湿
Ｐ Ⅷ 原 料 增 加 ，将 大蒜 抽 用 Ｉ （ 包 合 后 ， 验 表 明 ． 卜 Ｄ 试
ｔ９ ９ ２年间 的有 关 文 献综 述 了 测定 生 物 体 中 的对 跌 体
的基 本原 理 和 类 型 。 本 文 在 此 基 础 上 ， 用 １９ 引 ９ ３年 姒 来 的 文 献 ， 要讨 论 药 物 对 映 体 拆 分 方 法 新 的 进 展 主
情况。
度 ， 胃刺激试 验 中 ， 择健 康 昆 明种 小 鼠 如 只 ， 机 在 选 随
分 为 两 组 ． 别 灌 胃给 予 双 氯 芬 酸 钠 原 药 与 相 当 于 此 量 分 的包 合 物 馄 悬 液 ， 果 两 组 均 数 有 显 著 性 差 异 （ 结 Ｐ＜
气相 色谱 ｃ ） （ 法
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较早 地应用 于 对 映体 分 离 ， 目前 在体 内药物 分析 中应 用仍 较多 。 同以 前 相 比 ， Ｇｃ洼 分 离 对 映 体 的 方 法 仍 然是 直接 衍 生化 法 和 间 接 手 性 固定 相 法 。 寻找 薪 的 手性 固定 相 的工 作并 没 有 取得 突 酸性 的进展 ， 目前 而 ＣＣ与 棱磁 共 振 （ ， ＮＭＲ） 质 谱 （ 或 ＭＳ） 鞋 用 日 趋 广 的 泛 Ｍａｔ￣ ｓ等 （ 法 对 鼠 尿 榉 中 的 对 三氟 甲基 ｔｈ ｗ
中只是 其 中 的一种 对 映 体起 生 理 作用 ， 另一 种不 起 而 作 用或 起 副作 用 。因 此 ， 究 对 映 体 的 拆 分 ， 其 是 研 尤
体 内 药 物 代 姑 过 程 中 对 映 体 的 拆 分 ． 有 非 常 重 要 的 具 现 实 意 义 。 引 用 １８ － １ ９ ９ ８ ９ ２年 间 的 有 关 文 献 综 述 了
映 体销 售 ， 余 的太 部分 消 旋 体进 人 市场 。 消旋体 其
包台物 固体及 球溶 液 鱼腥 味大 为 降低 。共 沉 淀法 制 备
的吲噪 美辛一 Ｃ Ｄ包 台 物 ． 明 盟 提 高 吲 哚 美 辛 的 溶 可 解 度 及 溶 解 速 度 。 乜 合 物 ６ ｎ溶 出 度 达 ９ ％ 以 上 ， ５ 原 粉 仅 溶 出 １ ％ ， 者 相 差 ８ ２倍 。 有 人 考 察 了 自制 丹 皮 ２ 两 ．
成包 合物后 ， 可增加其 球溶性 ， 降低 脂溶 性 和挥 发性 ， 提 高稳定 性 。 ２３降低 药物副作用 、 盖 不 良气味 ． 掩 采用 共沉 淀
法 制 备 双 氯 芬 酸 钠 ～ ＿ Ｔ 包 台 物 ， 解 度 和 溶 出 度 测 （） 溶 定 证 明 ， 台 物 可 明 显 提 高 双 氯 芬 酸 钠 的溶 解 度 和溶 出 包
呈环 状中空圆 筒型 ， 空隙 的 开 口处 或 外 部 呈 亲求性 ． 其
而 内部 呈 疏 水 性 ， 常 用 于 也 台 疏 水 性 药 物 ． 成 母 故 形 一
含 有不 对称 结 构 的对 映 体 药 物 常具 有 不 同 的 生
物 活 性 一 Ａ ｅ 研 究 了 １ ［）多 种 台 成 药 物 ， 现 ２Ｍ 发
其 制 剂 的 稳 定
摘要
综 述 了近 年 来 药物 对 映 体 的 手 性 拆 分 方
法 在体 内药物 分 析 中 的进 展 恃 况 ， 绍 了 气相 色谱 、 舟
高技液 相 色谱 、 细 管 电泳等 方 法在 药物 对映 体拆 分 毛
上的 应 用厦 其发展 方 向。
２ ２增 加 难 溶 性 药 物 的 溶 解 鹰 由 于 （ ｃ ］ 子 ． 卜 】分
酚十
Ｃ Ｄ包 台物 的理 化性 质 ， 果证 明， 丹 皮 酚 制 结 将
测 定 生物体 中对 映 体 的 基 本 原 理 和类 型 。本 文在 此 基础 上 ． 用 １９ Ｉ ９ ３年 以来 的文 献 ， 代谢 过程 中对 映体
的拆 分 ． 有 非 常 重 要 的 现 实 意 义 。 引 用 １ ８ 具 ９ ８～