第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱

第四章血浆脂蛋白及其代谢紊乱(Pl asma Li popr ot ei ns and Its Metabol ic Di sorder) 第一节血浆脂蛋白及其代谢脂类包括血浆脂类简称血脂总胆固醇 (TC)游离胆固醇 (FC)胆固醇酯 (CE)磷脂(PL)甘油三酯 (TG)游离脂肪酸 (FFA)糖酯等外源性食物脂类内源性肝合成的脂类及脂肪组织血浆脂质总量 :4.0 ～ 7.0g/L血浆脂蛋白定义：血浆脂蛋白( lipoprotei n, LP) ：脂类难溶于水，正常血浆脂类物质与蛋白质结合成脂蛋白的形式存在。

是血浆脂类的主要存在形式与运输形式.脂类 +载脂蛋白脂蛋白血浆脂蛋白结构：大致为球形颗粒，由两大部分组成 : 即疏水性的内核和亲水性的外壳。

内核由不同量的CE与 TG 组成，表层由载脂蛋白、 PL及FC组成， FC及 PL的极性基团向外露在血浆中。

幻灯片 8一、血浆脂蛋白分类：超速离心法：根据脂蛋白在一定密度的介质中漂浮速率不同而进行分离的方法。

电泳法：根据不同密度的脂蛋白所含蛋白质的表面电荷不同 , 利用电泳将其分离，并与血浆蛋白质的迁移率比较以判断其部位。

超速离心法与电泳法分离血浆脂蛋白的相应关系定义：脂蛋白的蛋白部分称为载脂蛋白 (apolipoprotein ， Apo)种类：按 1972 年 Alaupovic 建议的命名方法，用英文字母顺序编码，分为ApoA、B、C、 D、 E、F、G、H、 J 等。

由于氨基酸组成的差异，每一型又可分若干亚型。

功能：1、稳定脂蛋白结构功能2、调节与脂蛋白代谢有关酶的活性3、识别脂蛋白受体功能四、脂蛋白受体和脂蛋白结合蛋白脂类在血液中以脂蛋白形式进行运送，并可与细胞膜上存在的特异受体相结合，被摄取进入细胞内进行代谢。

迄今为止报道的受体已有很多种，主要有 LDL 受体、清道夫受体、 VLDL受体。

一、低密度脂蛋白受体二、极低密度脂蛋白受体三、清道夫受体脂蛋白受体定义：脂蛋白受体是一类位于细胞膜上的糖蛋白。

它能以高度的亲和方式与相应的脂蛋白配体作用 , 从而介导细胞对脂蛋白的摄取与代谢，进一步调节细胞外脂蛋白的水平。

（一）、低密度脂蛋白受体（LDLR）LDL 受体（LDL receptor ， LDL-R/LDLR）亦称为 ApoB、 E受体，为 Goldstein 和 Brown于 1973年发现，并因此荣获 1985 年诺贝尔医学奖。

LDL 受体是一种多功能蛋白，由 836 个氨基酸残基组成 36 面体结构蛋白 , 分子量约 115kD, LDLR 由五种不同结构域组成。

LDL受体的组织分布肝、动脉壁平滑肌细胞、肾上腺皮质细胞、血管内皮细胞、淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞。

各组织或细胞的 LDL 受体活性差别很大。

LDL受体识别的配体： ApoB100（※）、 ApoE（1）亲和性：其配体为 ApoB100 和 ApoE，能与含这些载脂蛋白的脂蛋白结合，故其又被称为ApoB-E 受体。

★ ApoB48 不是其配体。

（2）功能：在细胞结合、摄取和降解 LDL及其它含 ApoB100 ApoE的脂蛋白（如 VLDL、β-VLDL ）过程中起中介作用，对维持细胞和全身胆固醇平衡起重要作用。

注：β-VLDL 为高胆固醇饮食引起的一种异常血浆脂蛋白。

与正常VLDL比较：①密度范围相似，但琼脂糖电泳相当于β-LP 的位置；②在组成上，其核心富含 CE，主要 Apo 为 ApoE，而ApoC含量远比 VLDL 少。

（3）特异性：因 LDL 含 ApoB100最多，故该受体与 LDL的亲和力最高，有利于 LDL被吞入细胞内进一步代谢。

LDL65％～ 70％是依赖肝细胞的 LDLR清除。

（4）竞争性：其它含 ApoB/E 的脂蛋白可与 LDL竞争该受体。

LDLR途径定义：LDL 或其他含 ApoB100、E的脂蛋白通过与 LDL 受体结合，内吞入细胞，从而使细胞获得脂类（主要是胆固醇）的代谢过程。

LDLR途径依赖于 LDLR介导的细胞膜吞饮作用完成LDL与有被小泡与溶酶体融合后， LDL 经溶酶体酶作用 :CE→ Ch+FFATG→ FFAApoB→ AA LDL被溶酶体水解形成的游离胆固醇再进入胞质的代谢库，供细胞膜等膜结构利用。

LDL 受体途径示意图LDL受体途径的调节细胞内胆固醇代谢调节机制:主要受细胞内 FC浓度的调节，若胞内浓度升高，可能：①出现抑制 HMGCoA还原酶，以减少自身的胆固醇合成；②抑制 LDLR基因表达，减少 LDLR的合成，从而减少 LDL的摄取，这种 LDLR减少的调节过程称为下调。

③激活内质网 ACAT，Ch→ CE，供细胞的需要。

经上述的变化，用以控制细胞内胆固醇含量处于正常动态平衡状态。

（5）生理意义LDL 受体途径是血浆 LDL 代谢的主要通路，它既保证肝外组织对胆固醇的需要，又能保护细胞避免胆固醇过度堆积，从而维持细胞内胆固醇浓度的动态平衡。

注： 1）在体内 LDL 代谢中， LDLR起双重作用：①清除循环中的 IDL ，限制 LDL 的生成；②介导细胞摄取 LDL，增加 LDL 的降解。

2 ）正常情况下，约 2/3 的 LDL 经由 LDLR途径清除。

（二）、极低密度脂蛋白受体（1）结构与分布VLDLR结构与 LDLR类似，并非完全相同，与 LDLR的比较 ,分别有 55％、 52％、 19％、 32％、 46％的相同性。

广泛分布在代谢活跃心肌，骨骼肌、脂肪组织等细胞。

（2）特性VLDLR仅对含 ApoE的脂蛋白（VLDL、β-VLDL和 VLDL残粒）有高亲和性结合，对 LDL低亲和性。

（3）生理功能与 VLDL 及其残粒、β-VLDL 等脂蛋白结合，使它们进入细胞内降解。

LDLR受细胞内胆固醇负反馈抑制。

VLDLR则不受其负反馈抑制，因为 VLDL的配体关系，使β- VLDL的摄取不受限制。

VLDL残粒与肝受体的亲和力比VLDL大很多，被肝清除的速率比 VLDL快。

VLDLR在脂肪细胞中多见，可能与肥胖基因有关。

（三）、清道夫受体（ scavenger receptor, SR ）SR是一个大家族，按分子结构分为六大类:SR-A 、 -B 、-C、-D、-E 、-F。

目前研究最多的有两大类： SR-A、 SR-B，二者配体类同。

SR-A类清道夫受体（SR-A ）有 6个结构功能区组成。

该受体的 I 、Ⅱ型均由六个区域部分组成，包括 : 清道夫受体的结构注：Ⅱ型 SR比Ⅰ型 SR结合和介导内移修饰 LDL 的作用强。

清道夫受体配体：SR配体谱广泛，有：乙酰化或氧化 LDL。

多聚次黄嘌呤核苷酸，多聚鸟嘌呤核苷酸。

多糖如硫酸右旋糖酐，细菌脂多糖（内毒素）。

某些磷脂，如丝氨酸磷脂（卵磷脂不是配体）。

配体谱的共同特点均为多阴离子化合物。

清道夫受体功能：可能有以下方面：使细胞泡沫化，促进粥样斑抉的形成。

清除细胞外液修饰 LDL，有防御功能。

具有清除血管过多脂质和病菌毒素等功能。

（四）LDL 受体相关蛋白（ LRP）1. LRP 的结构LRP （ LDL receptor related protein ）的组成及结构与 LDL-R 相似，是一种大分子量的糖蛋白，由4525 个氨基酸残基组成，分为胞质区、跨膜区和胞外区三部分2. LRP 的分布主要表达于肝细胞、巨噬细胞、平滑肌细胞、神经细胞等3. LRP 的配体 LRP是一种内吞性的多功能受体，能识别多种配体① LRP 是含 ApoE的 CM残粒、 VLDL 残粒的受体。

② LRP 是蛋白酶 - 蛋白酶抑制剂复合物的受体，如α2-MG、血浆纤溶酶原激活物抑制剂 -1 （PAI-1 ）③LRP 是毒素、某些病毒的受体，如绿脓杆菌的外毒素A。

4. LRP 与 AS的关系1） LRP参与了 LDL 的氧化过程，与血管损伤有关2） LRP与泡沫细胞的生成有关： AS早期泡沫细胞主要由巨噬细胞转化而来，进展期AS斑块中的泡沫细胞主要来源于平滑肌细胞。

巨噬细胞和平滑肌细胞均可表达LRP，其表达很少受细胞内胆固醇负荷的影响，巨噬细胞和平滑肌细胞表面的 LRP通过对 ApoE 的特异识别，无限制地摄取含 ApoE 的 CM残粒、 VLDL残粒进入细胞，导致细胞内脂质堆积，最终形成泡沫细胞。

（五）HDL受体 HDL受体可特异性识别并以高亲和力与 HDL 结合并引发下游的生物学效应。

SR-BI 被公认为 HDL-R，其主要分布于肝脏、卵巢、肾上腺等组织，能介导HDL中 CE 的选择性摄取、影响血浆 HDL-C水平。

（六）胆固醇酯转运蛋白（CETP）1. 基因结构：CETP （ cholesterol ester transfer protein ）基因位于人类第 16 染色体，与 LCAT及 Hp 基因靠近。

CETP基因由 16个外显子和 15 个内含子组成，与人 PLTP （磷脂转运蛋白）基因有 20%同源性。

2. 蛋白结构 :476AA，糖蛋白 , 其中有四个糖基化位点。

3. CETP的功能： CETP介导血浆脂蛋白之间脂质的交换和转运，是胆固醇逆向转运系统中的关键蛋白质。

外周组织中的 FC与 HDL结合后，被 LCAT酯化成CE，转移入HDL核心，通过CETP转移至 VLDL、IDL 和 LDL中，其中 IDL、LDL通过受体进入肝细胞，完成胆固醇从周围末梢组织经 HDL转运到肝细胞的过程。

在 CE 转运的同时，TG反向转运。

注：血浆中 CETP缺乏时， HDL中的 CE不能运输给 VLDL和 LDL ，导致 HDL中 CE蓄积、 TG降低，出现高 HDL血症； VLDL 和 LDL 中 CE减少及 TG 增加。

五、血浆脂蛋白代谢（一）血浆脂蛋白代谢密切相关的酶脂蛋白脂肪酶（ LPL）肝脏甘油三酯脂酶（ HTGL）或简称肝脂酶（ HL）磷脂胆固醇脂酰转移酶（ LCAT）脂蛋白脂肪酶（ LPL）来源：脂肪细胞、心肌细胞、骨骼肌细胞、乳腺细胞、巨噬细胞等合成。

化学本质：糖蛋白， 60kD 性质：能与毛细血管内皮细胞表面的多聚糖结合，肝素可促进 LPL 释放，从而提高 LPL 活性。

活性的调节：ApoCⅡ 为活化剂功能1．水解 CM、 VLDL中的 TG（主要）2．分解 PL，如卵磷脂（磷脂酰胆碱）、脑磷脂（磷脂酰乙醇胺）3．促进脂蛋白之间 PL、 Apo和 Ch 的转换4．促进 CM残粒的摄取肝酯酶/ 肝甘油三酯脂肪酶（HL/HTGL）来源：肝实质细胞化学本质：糖蛋白， 53kD活性调节 : 不需要ApoCⅡ作为活化剂功能:1. （主要）水解 VLDL残粒、CM残粒及 HDL。

2．调节脂蛋白间的胆固醇转移，促进HDL3→HDL2 有利于防止肝外组织过量胆固醇堆积。