7.第三章 胆碱受体激动剂

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M受体激动剂
M样作用：心肌收缩力减弱，心率减慢；
消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；
动脉血管平滑肌松弛，血管舒张，但大剂 量又可使静脉血管收缩；
腺体分泌增加。
M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。
M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留；缩 瞳；降低眼内压，治疗青光眼；大部分胆碱受体激动 剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛。
作用环节和机制分为：
•胆生碱物受过体程激动剂
生理效应
复合物
受体X
+
•乙酰胆碱酯酶抑制剂
O
胆碱+乙酸
乙酰胆碱酯酶水解
X
N取回
突触前神经末梢
X 胆碱乙酰基转移酶
COOH
HO NH2
丝氨酸脱羧酶
X
HO
X NH2胆碱N-甲基转移酶 HO
N+
丝氨酸
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ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。
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胆碱酯类M受体激动剂的构效关系
五原子规则
以两个碳原子 长度为最好
氨甲酰基取代使酯键稳定
被乙基或苯基 取代活性下降
O
O
若有甲基取代，N样作用大为减 弱，M样作用与乙酰胆碱相当
选择性M受体激动剂 S-异构体的活性大大高于R-异构体
OO N
H3C N
N
CH3
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选择性M受体亚型激动剂
西维美林 Cevimeline （M1/M3 ） 2000年上市，口腔干燥症
NO S CH3
呫诺美林 Xanomeline （M1 ），槟榔碱衍生物
阿尔茨海默病
S NN
O
CH3
N CH3
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溴新斯的明 熟悉药物：毛果芸香碱 了解毒蕈碱、尼古丁的结构。
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用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。
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溴新斯的明的发现
二甲氨基甲 酸酯更稳定
用芳香胺代 替三环结构
引入季铵离子， 增强与酶的结合， 降低中枢作用
H NO H3C
O
CH3
NN CH3 CH3
毒扁豆碱 Physostigmine
第一个用于临床的抗胆碱酯酶药，选择性↓，毒性↑，中枢副作用。
一、胆碱受体激动剂
M样作用
N样作用
毒蕈碱型受体（M受体）
烟碱型胆碱受体（N受体）
位于副交感神经节后纤 维所支配的效应器细胞 膜上； 对毒蕈碱较敏感； 属于G蛋白偶联受体。
位于神经节细胞和骨骼 肌细胞膜上； 对烟碱较敏感； 属于离子通道。
HO
H3C
O
N+(CH3)3
Muscarine
N CH3 N
Nicotine
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可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂
按来源分： 生物碱 合成药物 均为叔胺类或季胺类化合物
中枢作用
外周作用
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溴新斯的明 Neostigmine Bromide
CH3 NO H3C
O
N+(CH3)3 Br -
溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯铵
N N
H3C
CH3 NO
O
OCH3
OCH3 O CH3
N(CH3)2
多奈哌齐 Donepezil ，1996
卡巴拉汀 ，2000 Rivastigmine
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非经典的抗胆碱酯酶药--抗AD药
OH
O CH3O
N CH3
加兰他敏 Galantamine
CH3
H N
O
H3C
NH2
石杉碱甲 Huperzine A
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口诀
拟胆碱药分两类，兴奋受体抑制酶； 匹罗卡品作用眼，外用治疗青光眼； 新斯的明抗酯酶，主治重症肌无力； 毒扁豆碱毒性大，作用眼科降眼压。
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学习要求
掌握拟胆碱药物的类型。 掌握胆碱酯类M受体激动剂的构效关系。 熟悉乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机制及应 用特点。 掌握药物：氯贝胆碱
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代谢
CH3 NO H3C
O
N+(CH3)3 Br -
HO
N+(CH3)3 Br -
溴化3-羟基苯基三甲铵 具有与Neostigmine相似但较弱的活性
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与胆碱酯酶的相互作用过程
AChE-Ser-OH
+ (CH3)2N O
N+(CH3)3 Br -
第三章 外周神经系统药物
Peripheral Nervous System Drugs
概述
传入神经系统 自主神经系统 有节前节后之分
传出神经系统 运动神经系统 无节前节后之分
交感神经系统
副交感神经系统 乙酰胆碱 去甲肾上腺素
拟胆碱药 抗胆碱药
拟肾上腺素药 抗肾上腺素药
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+
N
Br -
溴新斯的明 Neostigmine Bromide 溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide 苄吡溴铵 Benzpyrinium Bromide
(CH3)3N+
CH3
CH3
ON
NO
(CH2)10
O
O
N+(CH3)3 . 2Br-
地美溴铵 Demecarium Bromide
二、乙酰胆碱酯酶抑制剂
Acetylcholinesterase Inhibitors
酶与乙酰胆碱的结合通过三种键： 离子键 氢键 共价键
乙酰胆碱酯酶抑制剂,抗胆碱酯酶药,间接拟胆碱药
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乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制
AChE Ser OH + (CH3)3N+
经典的抗胆碱酯酶药：药物本身也是AChE催化反应的底物。
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非经典的抗胆碱酯酶药--抗AD药
非经典的抗胆碱酯酶药：药物比ACh对AChE具有更高的亲和 力，但药物本身不是AChE催化反应的底物，只是在一段时间 内占据了酶的活性位点使之不能催化ACh的水解。
NH2
他克林 Tacrine ，1993
三个甲基逐次被H取代，活性依次降低
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氯贝胆碱 Bethanechol Chloride
O
CH3
H2N
O
N+(CH3)3 Cl-
•选择性作用于M胆碱受体 •不易被胆碱酯酶水解，作用较乙酰胆碱长。 •对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性高，对心血 管系统的作用几无影响。 •临床用于治疗手术后腹胀气，尿潴留以及其 他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。
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生物碱类M受体激动剂
名称 毒蕈碱 Muscarine
毛果芸香碱 Pilocarpine
槟榔碱 Arecoline
结构式
HO
H3C
O
O
O
N+(CH3)3 N
H3C N
CH3 O
CH3 O
N CH3
临床应用 —
青光眼
驱绦虫药
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毛果芸香碱 Pilocarpine
若有甲基取代可阻止胆碱酯 酶的作用，延长作用时间， 且N样作用大于M样作用
无临床应用价值
带正电荷的氮是活性必需的，
若以As+(CH3)3、S+(CH3)2或
N+
Se+(CH3)2代替活性下降
用C(CH3)3取代无活性。
氮上以甲基取代为最好，若以氢 或大基团如乙基取代则活性降低， 若三个乙基则为抗胆碱活性
O
O
N
H3C N
CH3
叔胺类化合物 在体内以质子化的季铵正离子为活性形式。 M胆碱受体激动剂 用途：具缩瞳、降低眼内压作用。 用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液治疗原发性青光眼
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毛果芸香碱的稳定性
OO H3C
NaOH, H2O N
O ONa OH N
H3C N CH3
毛果芸香酸钠盐
N CH3
epimerization
OO N
H3C
H
N
CH3
异毛果芸香碱
水解和3-差向异构化，失活
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毛果芸香碱的衍生物
O
O
N
H3C N
CH3
方法一：制成前药，生物利用度↑，化学稳定性↑
O H3C
OR OR' N
N CH3
方法二：氨甲酸酯类似物 ，不易水解失活，长效
内容包括
第一节 拟胆碱药 第二节 抗胆碱药 第三节 拟肾上腺素药(自学） 第四节 组胺H1受体拮抗剂 第五节 局部麻醉药
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第一节 拟胆碱药 Cholinergic Drugs
乙拟酰胆胆碱碱药：交一感类神作用经与节乙前酰神胆经碱纤相维似、的全药部物副。交感
神经纤维和运动神经纤维的化学递质。
O CH3 O
(CH3)3N+