促进多肽和蛋白质类药物透皮给药技术的研究进展
大分子生物药经皮给药促渗方法研究
大分子生物药经皮给药促渗方法研究
【摘要】目的：研究离子导入法和化学促渗剂对大分子生物药经皮渗透的影响。方法：利用水平双室扩散池的方法, 以鲑降钙素为模型药物，采用离子导入法、化学促渗剂氮酮法以及二者并用对鲑降钙素经皮给药进行促渗。结果：采用氮酮-离子导入并用、离子导入、氮酮对降钙素经皮促渗时，降钙素的累积透过量分别是其被动扩散的11.9倍、8.7倍、1.6倍。结论：几种方法对鲑降钙素均有促渗作用，其中离子导入与氮酮并用时，对鲑降素的促渗作用最为显著。
【关键词】离子导入；化学促渗剂；大分子生物药；经皮给药
随着生物制药技术的发展，蛋白质、多肽类生物大分子药物越来越多。由于这类药物极易受消化道的酸碱环境和水解酶的破坏，临床常采用皮下或静脉注射途径给药，这将给长期用药的病人带来一定的不便和痛苦。因此，蛋白质、多肽类生物大分子药物的非注射给药途径制剂的研究越来越受关注，成为目前开发和研究的热点。其中经皮给药被认为是这类药物比较理想的一种给药方式[1]。而经皮给药过程中药物的透皮量可以通过多种手段进行控制，虽然角质层对大分子多肽类药物的透皮吸收能力差，但只要措施得当，仍可透过皮肤发挥全身治疗作用。近些年来国内外开发出许多物理促渗和化学方法。本文以鲑降钙素为模型药物，考察物理促渗技术离子导入法和化学促渗剂氮酮对鲑降钙素的经皮渗透的影响。
1仪器与方法
1.1仪器
高效液相色谱仪(美国Waters公司)
紫外检测器恒温磁力搅拌器1.2试药
注射用鲑降钙素(20μg（100U），青岛国大生物制药股份有限公司)
新型给药系统进展综述
新型给药系统进展综述
新型给药系统(DDS)的发展综述
摘要本文概述了缓控释给药系统、靶向给药系统、纳米给药系统、透皮给药系统、粘附给药系统、无针粉末喷射给药系统，和其他给新型给药系统的研究现状。
关键词新型给药系统缓控释给药系统靶向给药系统纳米给药系统透皮给药系统粘附给药系统无针粉末喷射给药系统其他给药系统给药系统系指人们在防治疾病的过程中所采用的各种治疗药物的不同给药形式。新型药物传递系统（DDS）的研发具有周期短、成本低的特点，已经成为研发机构进行药物创新的重要选择。可分为缓控释给药系统、靶向给药系统、纳米给药系统、透皮给药系统、粘附给药系统，和其他给药系统。
一、缓控释给药系统(sustained and controlled drug delivery system)
近年来，随着高分子科学和现代医学、药学、生物学以及工程学的迅速发展，一个研究药物传递系统的理论和技术的新领域一药物控制释放系统逐渐成为技术研究的热门。目前，缓控释给药系统按其给药途径可分为注射剂、口服固体、液体制剂。
1．口服缓、控释制剂发展状态
口服缓控释固体制剂的品种国内以涉及到抗生素、抗心律失常药、降高血压药、抗组胺药、解热镇痛药、抗炎抗风湿药、糖尿病药、止痛药、抗哮喘药、抗癫痫药、全身用抗病毒药、抗贫血制剂、维生素类。国外涉及的新的品种有激素类药物，如FDA批准麦考酚酸缓释片；喹若酮类抗生素，环丙沙星控释片；干扰素，澳大利亚生产的干扰素口含片等。
口服液体控释系统(简称OLCRS)是一种通过液体混悬或乳剂形式供口服给药的控释制剂，这种制剂可直接以液体形式服用，也可以f 临时调配成液体形式服用，分散的微粒可以是微囊、微球、或乳滴，分散介质可以是水、糖浆或其他可供药用的油性液体。OLCRS是针对幼
药剂学促进透皮吸收技术的机制
药剂学促进透皮吸收技术的机制【武汉大学中南医院方世平中国科学院武汉病毒研究所杨宝玉】
摘要
目的
了解药剂学促进透皮吸取技术的机制。
方法
选取国内外有代表性学术期刊中的有关报道进行综述。
结果
促进药物经皮吸取的药剂学技术要紧包括两大类：
一、可逆性改变皮肤结构为主的促透技术：使用透皮吸取促进剂，其促透机理要紧有改变皮肤角质层细胞排列，阻碍皮肤角质层水合作用；对皮脂腺管内皮脂溶解作用；扩大汗腺和毛囊的开口以及使药物在皮肤局部的浓度增加等。
二、改变药物的物理特性如脂质体、传递体和β-环糊精等包封技术，其促透机理要紧有水合作用，融合作用，穿透作用，变形作用，渗透压驱动作用及改变药物分配系数等。
结论
药剂学促透的机理要紧是阻碍皮肤角质层，作用于皮肤附属器以及改变药物的外在特性使之易透过皮肤，从而提高药物透皮吸取的速率和总量。
药物经皮吸取的专门优点：幸免肝脏首过效应和药物在胃肠道的降解；恒速释药，降低药物不良反应等。近来，国内外研究较多。经皮给药要达到临床的治疗作用，关键是提高药物的透皮速率和总量。其方法目前有3种：促进透皮吸取（简称“促透”下同）的物理技术、生化技术和药剂学技术。本文仅对药剂学促透技术的机制进行阐述。
一、以可逆性改变皮肤结构为主的促透技术：
1、促透剂的促透机制要紧有以下几种假说：
（1 ）、改变皮肤角质层细胞排列作用认为促透剂渗入皮肤中，改变皮肤角质层中扁平角化细胞的有序叠集结构，使其类脂质完全流化。促使药物分子顺利通过。用扫描电镜观察月桂氮唑酮（Azone）所致小鼠表皮和S-180瘤细胞膜超微结构的改变时，发觉皮肤角质层细胞膜屑增加，小疱鼓起，表面裂隙增加，毛囊口周围皮屑脱落，显现裸细胞，并有小黑洞形成。说明Azone使生物脂质膜的不连续性增大，甚至开裂。其裂隙增加至0.2～0.5 μm 。在用薄荷脑对胎儿皮肤作用试验中，用扫描电镜观看到：胎儿皮肤表面绉折增多，表皮细胞间隙由正常的0.86 μm增至2.6 μm。
多肽_蛋白类药物脂质体研究进展_张宏波
多肽、蛋白类药物与传统药物相比, 不仅具有用药 剂量小、疗效好、毒副作 用低等突 出优点, 而 且还具 有 不同于传统药物的一些特性 ( 1 )蛋白质分子的化学 结 构决定其活性, 影响 活性的结构 因素主要为 氨基酸 及 其排序、末端基团、肽链和 二硫键位 置等。此外, 药 物 的空间结构即 二维、三维 结构 也同 样影 响生 物活 性。 ( 2)蛋白质药物体内 外不稳定性。蛋白质药物在体 内 外环境可能经受多种复杂的化学降解和物理变化而失 活, 如凝聚、沉淀、消旋化、水解、脱酰氨基等。 ( 3)蛋白 质药物半衰期短、清 除率高、分子 量大、易受 体内酶 和 细菌以及体液的破坏、非注射给药生物利用度低, 一般 都仅为百分之几 [ 1]。因此, 如何设计出安全、有效和稳 定的转运多肽、蛋白 类药物的新 型给药系统 是当今 制 剂工作者和制药业面临的一个重大难题。
DOI：10.13523/j.cb.20070620
中国生物工程杂志 China Biotechnology, 2007, 27( 6): 101~ 106
多肽、蛋白类药物脂质体研究进展*
张宏波 1 项
( 1 暨南大Байду номын сангаас医药生物技术研究开发中心
琪 2 赵 文 3 黄亚东 1, 2* 李校堃 2
2 基因工程药物国家工程研究中心 3 暨南大学药学院 广州
1 新型脂质体
多肽和蛋白质类药物
人体实验中亮丙瑞林气雾剂的吸收可达18%，制剂中加入l%的甘油或A-zone，在大鼠实验中吸收率达到100%。 胰岛素吸入治疗是多家制药公司开发的热点。吸入治疗公司和辉瑞公司合作开发的胰岛素的肺部吸人剂已完成2期 临床，结果表明吸人本品与口服二甲双服或磺豚类药物合用可改善仅口服后者对2期糖尿病患者的血糖控制，疗效 与注射相同，正在进行3临床研究。
研究进展
随着生物工程技术的迅速发展，生物技术活性物质不断面世，已有不少生物技术药物应用于临床，国内外已 批准上市的约40多种，1995年开发数为234种，正在研究的则成倍增加，在这些品种中，大量的均为多肽和蛋白 质类药物。由于多肽和蛋白质药物的体内外不稳定性，临床主要剂型是溶液型注射剂和冻干粉针。为解决长期用 药的问题，克服注射剂的不便和缺点，发展适宜给药途径的非注射传输系统是药剂学面对的挑战。
蛋白质药物在体内外环境可能经受多种复杂的化学降解和物理变化而失活，如凝聚、沉淀、消旋化、水解、 脱酰氨基等。
提高稳定性的方法包括（1）温和的生产条件如对温度、机械搅拌强度和有机溶剂的选择，对无菌条件的控制， 容器的吸附效应，水分控制，低温冷藏等。（2）设计正确的处方如PH、缓冲对、电解质；加入适宜稳定剂、冻 干保护剂、阻聚剂如非离子表面活性剂、糖、甘露醇、山梨醇、PEG、人血清白蛋白等以及制备包合物等。
透皮吸收促透方法的研究进展
透皮 吸 收是指 通过 皮肤 给药 以达 到局 部或 全 身
治疗 作用 的一种 给 药途 径 ， 它具 有 很 多优 点 ， 如： 避
免肝脏 首 过效 应和 药 物 在 胃肠 道 的 降解 ； 降 低 药物 不 良反应 ； 恒速 给 药 并 可 随 时停 止 给药 等 。 但 由于
（ Ｄ Ｄ Ａ Ａ） 对 消 炎 痛 的作 用 与 ａ ｚ ｏ ｎ ｅ相 近 ， 但 起 效
Ｃ ｈ ｅ ｍ Ｐ ｈ ａ ｒ ｍ Ｂ ｕ ｌ ｌ ， １ ９ ８ ９， ３ ７ （ ５ ） ： １ ３ ７ ５ ．
影响离子电渗法的因素很多， 如 电学 因素、 ｐ Ｈ因
素、 药物因素 、 渗透促进剂 因素等。研究发现只有恒定的 直流电具有促透作用 ， 而脉冲直 流电和交流电则几乎无 作用 Ｊ 。在一定电流范 围内， 药物透过率与 电流大小成
增加 药物在皮 肤 中 的溶解 度 ， 便 于 药 物分 子 穿 透 ， 促 进药 物吸收 。可膨 胀 和软 化 角质 层 ， 从 而使 汗腺 、 毛 囊 的开 口变大 ， 从 而有利 于药 物分子 的通过 。
２ 透皮 吸收 促透 方 法
等 。通 过 研究 其 对 硝 苯地 平 （ Ｎ Ｐ ） 的皮 肤渗 透 性 发
１ ９ ９ ０， １ ３ （ ３ ） ： ２ ０ ｏ ．
很 大影 响 。离子 电渗 法要 求药 物 必须 以离 子形式 存 在， 故 对于不 易 解离 的药 物 ， 溶剂的 ｐ Ｈ 值 必须 远 离 其 等 电点 ， 以使 药物带 上 电荷 。 Ｓ ｉ ｎ ｇ ｈ等 研究 了离 子 电渗 法 与 化 学 促 进 剂 合 用 对 甲氨 喋呤 透皮 吸 收 的作 用 ， 结 果 表 明化 学 促 透 剂
多肽、蛋白质类药物缓释剂型的研究进展-天烽
多肽、蛋白质类药物缓释剂型的研究进展
作者：陈庆华瞿…文章来源：Internet 点击数：3201 更新时间：2004-7-13 随着生物技术的高速发展，多肽、蛋白质类药物不断涌现。目前已有35种重要治疗药物上市，生物技术与生物制药企业的发展也日益全球化。生物技术药物研究的重点是应用DNA重组技术开发可应用于临床的多肽、蛋白、酶、激素、疫苗、细胞生长因子及单克隆抗体等。据Parexl＇s Pharmaceutical R&D Statistical Source Book报道，目前已有723种生物技术药物正在接受FDA审评(包括Ⅰ～Ⅲ期临床及FDA评估)，700种药物处于早期研究阶段(研究与临床前)，还有200种以上药物已进入最后批准阶段(Ⅲ期临床与FDA评估)［1］。
生物技术药物的基本剂型是冻干剂。常规制剂尽管其疗效早为临床所证实，但由于半衰期短，需要长期频繁注射给药，从患者的心理与经济负担角度看，这些都是难以接受的问题。为此，各国学者主要从两方面着手研究开发方便合理的给药途径和新制剂：①埋植剂和缓释注射剂。
②非注射剂型，如呼吸道吸入、直肠给药、鼻腔、口服和透皮给药等［2］。缓释生物技术药物的注射制剂，是很有应用前景的新剂型，有一些品种如能缓释1至3个月的黄体生成素释放激素(LHRH)类似物微球注射剂已经上市［3］，本文着重介绍这类制剂。
1多肽、蛋白质药物缓释制剂的主要类型
多肽、蛋白质药物缓释制剂的研究与开发，从发展过程及剂型看，主要分埋植剂和微球注射剂两类。
1.1埋植剂(implant)
促进药物透皮吸收方法的研究进展_俞媛
为达到治疗目的，最早采用化学促透剂促进药 物渗透吸收，如月桂氮 酮、月桂酸、香芹酮、N甲基吡咯烷酮、油酸、油酸乙酯、丙二醇、桉叶 油、萜烯等［1］，这些化合物具有不同的结构，可促 进不同性质的药物透皮，但大多对皮肤具有一定的 刺激性。近期研究集中在利用物理学及药剂学改进 等方法促进药物透皮吸收。 1 药物透皮吸收的途径
离子导入法与电致孔法都通过在皮肤上外加电 场促进药物透皮吸收，区别在于：1）前法作用于药 物，驱动力主要是外加在皮肤上的电压；后法作用 于皮肤，在脂质双分子层上形成暂时的孔道，增强皮 肤渗透性。2）离子导入过程中，药物主要通过皮肤 上已存在的通道转运，后法主要通过新产生的孔道。 3）通常前法所用的电压为 0.1～5V；后法则须大于
透皮给药系统及其新技术
为月桂氮卓酮促进渗透作用强,有效浓度低,性质稳定,毒性低,无副作用,可广泛 用于透皮给药系统[4]。月桂氮卓酮是强亲脂性物质，其油水分配系数为 6.21， 常用浓度为 1%-5%，促透作用起效缓慢。已证明月桂氮卓酮对药物的透皮促进作 用,只有在最佳浓度时才发挥最佳的促进作用,有研究认为月桂氮卓酮产生 最佳渗透作用的浓度在 2%～6%之间[6]。月桂氮卓酮常与极性溶剂丙二醇合用， 产生协同作用。 4.1.2 离子对
2.2
巴布剂
巴布剂是一种外用贴膏剂，在日本有较久的应用历史。系药材提取物、药材 或/和化学药物与适宜的亲水性基质混合后， 被涂布在背衬材料上制成的贴膏剂， 由背衬（常用无纺布、弹力布） 、膏体、防黏膜（膏体表面的隔离膜）组成。与 传统的贴膏相比,巴布剂具有独特的水溶性大分子生物基质,具有载药量大、 粘贴 性和保湿性强、耐老化、无刺激性、过敏性小、无有机溶媒污染等优点[1]。
2 经皮给药制剂的种类
经皮给药的方法有很多,如传统的散剂、油剂、搽剂、贴膏等。近年来随着 药用高分子辅料的迅猛发展,又带动了现代经皮给药制剂如巴布剂、贴剂等的发 展[1]。其中，贴剂常用压敏胶作为基质，而巴布剂则常用水溶性高分子材料作 为载药基质。
2.1
贴剂
贴剂由背衬层、有(或无)控释膜的药物储库、黏合剂层及临用前需除去的保 护层组成,根据其结构大致分为储库型和骨架型,贴剂的载药量大并具有缓释、 控 释作用[1]。贴剂可分为三种，即黏胶分散型（drug in adhesive） 、周边黏胶骨 架型（drug in matrix）以及储库型（drug in reservoir） 。 2.1.1 黏胶分散型贴剂
浅谈透皮贴剂的发展
发 展 提 出 了合 理 建 议 。 关 键 词 ：透皮 贴 剂 ； 生产 ； 发 研 中图 分 类号 ：Ｉ９ ５ Ｌ ４ 文 献标 识 码 ：Ａ
文章 编 号 ：１０ － １６２０ ）６ ０ ２ — ２ ００ ８３ （０ ８ — ０ ７ ０ ３
透皮贴剂系指可粘贴在皮肤上 ， 用于完整皮肤表面 ， 能将 药 物透过皮肤输送进血液 ， 产生全身性作用 的一种薄片状制剂。透 皮贴 剂的优势在于去除了肝 脏的首过清除效应 ，避免 了药物化 学与生物效应对于 胃肠 道的刺激 ， 降低或避免副作 用的发 生 ， 而 且 由于药物的靶向性较好 ， 药物的使 用剂 量也大为减少 ， 病人使 用也较方便 。所以它于 ２ 世 纪 ８ Ｏ Ｏ年代 出现后 ， 引起了医药行业 巨大的兴趣 ， 具有 巨大的发展潜力 。
研究小分子激素和镇痛类 药物透皮制剂外 ，还对一些 生物 大分 子多肽或蛋 白质类药物进 行了研究 ，将其制成安全方便 的透皮 给药贴 片，以解决这些生物大分子药物本身所存在 的临床应用 缺陷。
发展问题 ： 药品利润的下降。这样企业投资作研发和生产的经费 下降 ， 且透皮贴剂 由于其在生产研制方 面的费用 较大（ 包括人员 教育、 设备调研 、 材料购买等 ）但只要企业坚信一个信念 ， 品 ， 新产
开 发一 定 能 成 功 。 （） ３ 国内相关药物辅料品种 的发展缓慢。其 中影响产品质量 的重要 因素包括基质 、 膜材等 。目前基质存在粘贴性不好 、 储存
多肽、蛋白质类药物给药系统
多肽、蛋白质类药物给药系统
摘要随着重组DNA技术的发展．基因工程肽和蛋白质药物的大规模生产已成现实，这类药物应用于临床的数量越来越多。与传统的化学合成约物相比，其优点受到了广泛的关注，即与体内正常生理物质十分接近，更易为机体吸收，其药理活性高、针对性强、毒性低。但由丁多肽、蛋门质类约物(1)分子质量大、稳定性高、易被胃肠道中的的蛋白水解酶降解；(2)生物半衰期短、生物膜渗透性差、生物利用度不高、不易通过生物屏障等，故其给药系统的研究一直足约剂学领域的一个热点。许多学者曾尝试对肽类、蛋白质类约物进衍化学修饰、制成前体药物、应用吸收促进剂、使用酶抑制刺、采用离子电渗法皮肤给药以及设计各种给药系统解决上述问题．此炎药物一般注射给药，基本剂型足注射剂和冻粉针剂，常需频繁注射，患者顺从性差，且加重了患者的身体、心理和经济负担。近年来，脂质体、微球、纳米粒等制剂新技术发展迅述歼逐渐完善，国内外学者将其广泛应用于多肽、蛋白质炎约物给约系统(drug deiivery system，DDS)的研究中，为此炎药物的临床应用铺平了道路。
本文就多肽、蛋白质类约物的给药系统及新技术进行综述。主要介绍注射给药系统和非注射给约系统，及其下属几个分支。重点介绍非注射给药系统。
关键字给药系统注射非注射
l 新型注射给药系统
1.1 控释微球制剂
为了达到多肽、蛋白质类药物控制释放，可将其制成生物可降解的微球制剂。目前已经实际应用的生物可降解材料主要有淀粉、明胶、葡糖糖、清蛋白、聚乳酸(PLA)、聚乳酸乙醇酸共聚物(PIGA)、聚邻酯、聚内酯和聚酐等；其中PLGA最为常用，改变乳酸乙醇酸的比例或相对分子质量，可得到不同降解时间的微球。 PLGA 微球相对于常规注射剂具有如下优点：(1)释药周期长，避免频繁给药；
多肽和蛋白质类药物的经皮转运
ｌ 问 ， 此 研 该 药 促 技 ，发 经 转 题 因 ， 究 类 物 透 术 开 其 皮
－ ＿
ｌ 、Ｉ
运 系统 ，已成 为解决其给药 问题 的重要课题之 一。本 文着重对 多肽及 蛋 白质类药 物的各种经皮给 药方法 转运 机理和给 药系统涉及 的问题 进行讨论 。
●
常数 ， 这不足 以表 明能 与上皮细胞 发生相 互作用 但 的大分 子药物也 有 此 电渗特性 。 事实 上 ， 有些 多肽 类
药物能通过影 响电渗流的方 向来调节其 自身的经 皮转 运 。Ｃｈ ｏ Ｇｕ 就发 现促 黄体 生成激 素释放 激 素 ａ 和 ｒ ｒ ｖ （Ｈ Ｌ ＲＨ） 的类似 物 ｎ ｆ ｌ ａａ ｅｉ ｌｕ ｌ ｅ 高浓度 ｒ ｎ和 ｅ ｐ ｏｉ 在 ｒ ｄ 时 流 量 减 少 ， 原 因 在 于 这 些 多 肽 与 皮 肤 中 的
● 一
— 一
１ 离 子 导 入 技 术
离子导 入技 术 已有 百年 历史 。 它通过 给 予皮 肤
－
笛
ｌ － ＿ ／ 电流而有控 制地提高荷 电分 子经皮转运速度 。在 Ｊ ＼ 电流在 电极表面 转化威
＿ 与 蛋 相物 系中 物 置极 多 电 类 给内 ， 被 于性 其 白同极 肽性药药 药放 荷 和质的 统 电
ａ ＝『 （ △ ｖ ／ Ｆ 一 ）ＲＴ１ Ｚ ・ ＋『 一 △ ｖ／ Ｆ（ ） ＲＴ１ ・ １５丌 ・１ －Ｎ。 一 Ｃ ． ３ ａ 。（ Ｚ ） Ｇ（ 。 ０ ｒ Ｋ ｒ）
透皮给药
药物透皮给药系统研究进展
药剂2班孙振华 2008072204
药物透皮给药系统( transdermal therapeutic system, TTS或transdermal delivery system, TDS )是指在皮肤表面给药, 药物以恒定速度(或接近恒定速度) 通过皮肤各层, 进入体循环,产生全身或局
部治疗作用的新制剂。与传统的给药方式相比, 透皮吸收制剂有以下优点: (1)可产生持久、恒定和可控的血药浓度, 从而减轻不良反应; (2)避免肝脏的首过效应, 提高药物的生物利用度; (3)减轻注射用药的痛苦; (4)患者可自己用药, 出现问题可及时停药, 使用方便; (5)减少给药次数和剂量。自从1981年第一个透皮吸收制剂Transderm Scop上市以来,目前已有多种药物透皮给药制剂上市。根据一系列有关报道, 透皮给药制剂的销售额增长率要快于其他剂型的药物产品, 预计世
界市场上TTS 药物的销售额将由1993年的16亿美元增长到2003年
的9l亿美元。因此, 透皮给药系统具有良好的应用前景。
近20年来, 国内外学者对TTS 进行了大量研究, 几乎涉及到有
关TTS的各个领域。
1影响药物透皮吸收的因素
皮肤是人体的天然屏障, 角质层形成了透皮给药的限速屏障,
大部分体表的角质层有l5 ~ 25层扁平角质细胞, 总厚度约为10 gm。影响药物透皮吸收的因素很多,主要有药物的性质、制剂处方的组成、皮肤的条件。
药物的理化性质直接影响药物的透皮吸收的快慢。研究人员测定
了31种理化性质、结构和药理作用有很大差别的药物的透皮吸收速率, 透过体外透皮实验得出了一系列结论，用来预测药物透皮吸收的难易。药物的油/水分配系数是影响药物透皮吸收的重要因素。皮肤的角质层是脂溶性组织, 而活性表皮是水溶性组织。脂溶性大的药物易通过前者, 而难进入后者; 水溶性大的药物恰恰相反, 因此药物的油/水
2019年蛋白质多肽药物口服给药的研究进展.doc
青岛农业大学
本科生课程论文
论文题目蛋白质多肽类药物口服给药的研究进展
学生专业班级食品科学与工程08-02 学生姓名（学号）王旸（20085253）
指导教师肖军霞
完成时间 2011年12月18日
2011 年 12 月 18 日
课程论文任务书
学生姓名王旸指导教师肖军霞
论文题目蛋白质多肽类药物口服给药的研究进展
论文内容（需明确列出研究的问题）：
1、蛋白质多肽类药物口服生物利用度的影响因素
2、蛋白质多肽类药物口服给药研究的一些新进展
3、总结
资料、数据、技术水平等方面的要求：
1.查阅相关中文文献10篇以上，英文文献3篇以上。
2.在收集资料时，要注意其真实性，以及数据要符合客观实际，不能够
凭空捏造。
3.不能完全照搬资料，要有自己的想法。能够结合自己所学过的专业知
识进行分析。
4.文章结构合理，语言简洁明了，符合科技论文综述要求。
发出任务书日期2011.04.05 完成论文日期2011.12.18 教研室意见（签字）
院（部）院长意见（签字）
青岛农业大学
本科生课程论文(科研训练)开题报告
题目：蛋白质多肽类药物口服给药的研究进展
姓名：王旸学号：20085253
年级：08级专业：食品科学与工程
指导教师：
姓名：肖军霞职称：副教授
学科：食品质量与安全
青岛农业大学
2011年7月1日
蛋白质多肽类药物口服给药的研究进展
（王旸食品科学与工程08级02班 20085253）
山东省青岛农业大学食品科学与工程学院，山东青岛，266109
摘要：本文综述了近年来蛋白质多肽类药物口服给药的研究进展。蛋白质多肽类药物口服给药的研究对现代疾病的预防和治疗至关重要。由于蛋白质多肽类药物在消化道内易被破坏，市售蛋白质多肽类药物主要以注射为主。但是频繁的注射会给病患带来极大的痛苦，因此口服成为了研究的焦点。大量研究证明，运用结构修饰、应用吸收促进剂、酶抑制剂、制备新型载药等方法，可以提高蛋白质多肽类药物在肠道内的稳定性，并提高其口服生物利用度，使蛋白质多肽类药物口服给药展现出更美好的前景。
促进药物透皮吸收的概述
亚砜 等 ，阴离子表 面活 性剂的促 透作用 强于 阳离子和 非离子
表面 活性 剂 。
（ ２ ）天然 促透 剂 ：作用原 理 ：挥 发 油及 植物 油等 多属萜 （ 烯）类化 合物 ，作用 于皮肤后 可不 同程度 地改 变皮 肤的理
化 性质及皮 肤的正 常生 理结构 ，增加其 通透 性 ，其毒 性弱于
２ ． ２ 超声 波 导 入 法 ：利 用 超声 波 可 促进 药 物 的透 皮 吸 收过 程 ，超 声波 对 药 物 分子 产生 机 械 搅 拌作 用 ，机械 能连 续地 转 变 为 热能 ，这 种 热的 变 化促 进 了 药物 透 过皮 肤 。可 用于 抗 生 素 、蛋 白质 类药 物 、甾体 类 药 物 、烟 酸 酯 类药 物 及布 洛 芬 、吲哚 美 辛 等药物 的透 皮 吸 收 。 与离 子 导入 法相 比 ， 其 具 有可 透 过 皮 肤 深 ，通 电时 间 短等 特 性 ２ ． ３ 激光 法 ：使 激 光在 病 人 皮 肤 处 除去 角 质但 不 显著 损 伤 表 皮 层 ，再 在 该 处 给 以药 物 治 疗 ２ ． ４ 电致 孔 法 ：也 称 电穿孔 技 术 ，是 在 高 电压 脉 冲 电流作 用 下 ，使 皮 肤角 质 层形 成短 暂 、可逆 的 水 性孔 道 而增 加 药 物 渗 透 的方 法 。 电穿 孔 法 可 以将 大 分 子 化 合 物 如质 体 、 ＤＮＡ等 导入 细胞 ，实现 细 胞融 合 和基 因传 染 等 。适 用于 采 用 透 皮促 进 剂 和 离子 导入 法 无 法透 过 的药 物 。
经皮给药制剂中物理促渗透方法的研究进展_林静
收稿日期:2009-03-24
作者简介:林静(1979) ),女,湖北黄石人,助教,硕士。
文章编号:1008-8245(2009)05-0040-03
经皮给药制剂中物理促渗透方法的研究进展
林 静
(黄石理工学院医学院,湖北黄石435003)
摘 要:经皮给药制剂是一种有着广阔市场前景的给药途径,但皮肤使多数药物难以渗透吸收。促渗方法
的发展对于经皮给药的研究意义重大。经皮给药促渗透方法有很多种,文章主要就近年来经皮给药制剂中物理促渗透方法的研究进展进行了综述。
关键词:经皮给药;促进渗透;物理方法
中图分类号:R969 文献标识码:A
Research Progress of Physical Enhance m ent for TDDS
LIN J ing
(Schoo l o fM edic i n e ,H uangshi I nstit u te of Techno logy ,H uangsh iH ube i 435003)
Abstrac t :T ransder m al drug deli very syste m s (TDD S)have broad ma rket prospects .H ow ever ,transder m a l de li very i s li m i ted by t he i nability of the larg e m a j or ity of drugs to cross skin .T he enhance m ent o f drugs transfer t hrough m e m-brane is boosti ng t he i m provem ents o f transder m al drug de li very .M any approaches have been used to ove rco m e the barrier .T h i s paper has rev i ewed the progress o f physical m ethods o f physical enhanc i ng transder m al drug de li v ery i n recent years .
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扩散两种 过程 ， 于那 些 不带 或带 有微 弱 电荷 的分 对 子 而言 ， 扩散 过 程起 决 定性 作用 而 对于 荷质 比 １， ３ ３
高 的亲水性 分子 ， 离子导入是其 主要 的驱动力 。
动 物实 验研 究结果 表 明 ， 电致孑 导 人透皮 给药 Ｌ
系统对 皮肤一般是 安全 可行 的 ， 织 和生物 物理 方 组
离子 导 人系统 由电源 、 递药 电极 和 回流 电极 构
如 ０～ ｅ ４Ｗ／ ｒ 。在 这种 条 件下低 分子 量 的药 物如 ａ
甾体和非 甾体抗 炎药 物 可 以有效 地进行 透 皮 吸收 ， 但 对于多肽和 蛋 白质药物来说 必须 使用低频超声导
成。其 中递药 电极含 药物 离子 ， 阳离 子药 物置 于 阳 极储 库中 ， 阴离子药物 置于 阴极储库 中 ， 回流 电极 含
（ 收稿 ： ０ ０ —１ ； 回 ： ０ — ４—１） ２ ４— ３ １修 ０ ２ ４ ０ ０ ２
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制剂与生产 ・
促 进 多肽 和 蛋 白质 类药 物 透皮 给 药技 术 的研 究进展
戴 婕 ， 陈广惠 ， 叶 琳 （ 中山大学第二附属医 药剂科， 院 广州５０２ ） １１ ０
摘要 ： 综述 了近 年 来 以物理 方 法促 进 多肽 和蛋 白质 药物 透 皮 给 药技 术研 究 的进 展 ， 包括 目前 广泛 研 究的 离子 导 入 、 致孔 导 电 入 和 超声 导入技 术 。
的广泛关注和重视 。近年随着 化学 合成 和生物工程 技术 的迅速发展 ， 量 的多 肽 和蛋 白质药 物不 断 涌 大 现… ， 目前 国内外此 药 物 已批 准上 市的 约 ５ ０多 种 ， 处 于早期 或临床研究 的也 多达 ７ ０多种 。但 多肽 与 ０ 蛋 白质药物往往在体 内外不稳定 ， 且分子 量较大 ， 不 易 透过 生物膜 ， 临床 主要 剂 型是 溶液 型注 射剂 和 冻
关键词： 多肽 和 蛋 白质 ； 皮 给 药 ； 究进 展 透 研 中图 分类 号 ： ９３ 文 献标 识码 ： 文 章编 号 ： ０ ９３ （０４ ０ ０２ — ３ Ｒ４ Ｂ １ ７— ９９ ２０ ）３— ０ ２ ０ ０
活性 多肽和蛋 白质 由于其 高效低 毒受到 医药 界
药剂学面对 的挑 战。其 中研究 较 多 的有 口服 、 黏膜
便 于在实际生产 、 检验 中应用 。
参考 文献 ：
２ ６ 样品溶液 的稳 定性 ．
选定 的色谱 条 件 下 ， 样 品 溶 液每 ６ ｈ进 样 １ 取
次 ，４ｈ内样 品溶液 中磷 酸可 待 因 、 酸麻 黄碱 、 ２ 盐 愈 创甘油醚 、 马来酸氯 苯那 敏 测定 结果 的相 对标 准偏
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２ ・ ２
广 东 药学
２０ ０４年第 ｌ 卷第 ３ ４ 期
盐酸麻黄碱
Ｙ＝８ ７ ７ Ｘ ＋２ ０ ９． ０ ０ ６ ０ ９ ｒ＝０ ９ ８ ．９ ６
用所 建立 的方法 测试 厂家 提供 的 ６批样 品 ， 各
成分 含量相 对于标示量 的结 果见表 ５ 。
流 在回流 电极转变成 电子 流完成整个 回路 。其 导人
过程 中药物 转 运 的速 率 可 以通 过 Ｎ ｒｓ Ｐａｃ ｅ ｔ ｌ ｋ方 ｎ— ｎ 程结 合一 些 解 剖 和 生 理 数据 来 定 量 表述 。经 多 年研究 表明 ， 子导 人 的效率 除去 药物 本身 的影 响 离 因素外 ， 主要取决 于该过程 中的电场 因素 、 电渗因素 及由电场 引起 的皮肤性 质变化等 。对于 多肽和蛋 白 质药物来 说其 中最重要 的因素是 ｐ 因为它不 仅直 Ｈ， 接影 响药物的离子 化程度 ， 决定 着药 物所带 电荷 ， 而
广东 药 学
２０ 年第 １ 卷销 ３ ０４ ４ 期
・
２ ・ ３
有效 的治疗 浓度 ， 须借 助一些 新技 术 来促 进 其透 必 皮吸收 。 目前 正在研究 的促 进多肽和蛋 白质 药物经
皮吸收 的技术 主要有 以下 儿 个方面
１ 离 子 导 入 技 术
生理相容性盐类 如氯化钠 。整个系统构成 的回路 中
而引起剂型 的 ｐ 变化 。 Ｈ ２ 电致孔导入技 术 电致孑 导人 是一种 新 兴 的促 进透 皮吸 收技术 Ｌ
离 子导 人技术 在 临床上 应用 已有百 余年 历 史 ，
与传统 亲脂性 被动 转运 透皮 不 同 ， 促进 药 物经 皮 其 渗透 的机理 是利用直流 电或低频脉冲 电流作 用和 电
随 着人们 对超 声波 能量 和 穿透力 的认识 ， Ｅ 利， ｌ ｊ 超声波促进 药物透皮 吸 收 的方 法 也应 运 而生 ， 就 这 是超声 导人 技 术 。典 型 的 超声 药 物 导 人 系统 由 电 源、 控制 系统 、 频 发生 器 等部 分 构成 。 目前 诊 高 断和治疗 中应 用 的超声 频 率 为 １～１ ｚ 强度 为 ０ＭＨ ，
的电流促使合适 的药 物离 子 从递 药 电极进 入皮 肤 电极是离子导人 系统 的重 要组 成 部分 ， 献报道 中 文 使 用的电极多数 为银／ 化银 电极 ， 氯 这种 电极具有不 会引起水 电解 和仅 需 较 低 电位 即 可生 成 电 流 的优 点 。但是这种导人 系统要求 多肽等 药物 以盐的形式 存在 ， 否则会导 致 电极溶解产 生 的银离子进入皮肤 造成 皮肤 变 色或 者 蛋 白质沉 淀 。 为 了克服 上 述 缺点 ， 人们研究 了一些其他类 型 的电极 ， 如惰性铂 电 极 和离子交换膜 电极 ， 铂 电极可 以造成 水 电解 但
才 可以使 它们在皮肤 的生理 等 电点范 围 （ Ｉ ４ ８ ｐ～ ． ） 内保持带 有一定 的电荷 。而对于那 些等 电点 在 ４～
７ ４之 间 的多肽 药物 来说 ， ． 其进 入皮 肤 深层 真皮 的
法 研究 都显示对皮 肤 的刺 激 只是轻 微暂 时 的 ， 强度
与脉冲电流 的电性 参 数 有关 ¨ 。尽 管这 种 技术 应
通透量会 大大降低 ， 此类 多肽 经过 适 当 的修饰 改 但
造 后可获得高质荷 比的类似 物 ， 而达 到 良好 的导 从 人效果 Ｊ 。除此 以外 ， 了维持 离子 导 人过 程 中药 为 液的 ｐ Ｈ恒定 ， 别 是 当单纯 由药物 产 生 的 离子 浓 特 度不足 以形成适 宜 的电流 时 ， 系统 中必 须 引入 缓 冲 盐 或离子 。与导 人 系统 缓 冲液 中的小离 子 相 比 ， 多 肽和蛋 白质药物 转运性 能 较差 ， 在一 定 程度 上 降 这 低了药物 的导 人效果。增加剂型 中药物 的 比例或 降 低竞争转运 离 子 的数量 都 可 以提 高 药 物 的转 运 效 率， 但两 者 之 间 需 要 一 定 的平 衡 才 能 达 到 最 佳 效
虽 然仍 处在研究和 开发 的初 级 阶段 ， 这种技 术 可 但 以明显 提高多肽和 蛋 白质药 物 的透皮 流 Ｊ而且 具 ， 有 显效快 ， 以很 好地 控制 药 物 释放 及对皮 肤刺 激 可 性 小的优点¨ 。 关于 电致孔 导人 的机 理 目前 尚无 定论 ， 数人 多
认 为它是利用脉 冲电场 暂时性或 可逆地 促使皮肤角
表 ５ 样 品测 定结 果
愈创甘油醚
Ｙ＝ １ ４ ２ ８ ＋ １ ８ ６ ｒ ７ ３ ５ Ｘ ７１ ２ ３． ＝０ ９ ５１ ．９
马来酸氯苯那 敏
Ｙ＝ １ ２ ６ ３ Ｘ－９ ２ ｒ＝０ ９ ９ ２ ７ ８ ９ ５ ９ ７． ． ９ ６
２ ５ 方法 的回收率 ． 取已知含 量编 号 为 ｌ ２ ３的样 品 ， 别加 入 高 、、 分 中低 不同量 （ 别 相 对于 各成 分 标示 含量 的 ８ ％ 、 分 ０ １０ 、 ０ ） ０ ％ １ ％ 的混 合对 照 品溶液储 备 液 ， １３的 ２ 照 ． 方法配制样品溶液 ， 按照 上述色谱条件测定 ， 磷酸 可
干粉针 ， 复 注 射给 药 给 患 者 带 来 了 痛苦 和 不便 。 重
及经皮给药等 。本文主要综述 了多肽 和蛋 白质类药 物透皮给药 系统的研究方 向进展 。 透皮给 药经过多年研究 已逐渐发展成 熟为非常 有效 的非 口服给药控 释 系统 ， 是 临床 应用 比较成 但 功的也 只是局 限于一些理化 和药代性质适 宜的小分 子 。对 于分 子量超过 ５ ０道 的大分子多肽和 蛋 白质 ０ 类药物 而言 ， 除了其物 理 、 学和生物 的不稳定性方 化 面 的挑 战外 ， 此类药 物通常分子 量大 、 水性强且带 亲 电荷 ， 以普通 的被动 扩散 透皮 吸收 速率 不能 达到 所
为解 决此类药物 长期 用药 的问题 ， 克服 注 射剂 的 不 便 和缺点 ， 发展 适宜 给药 途 径 的非注 射传 输 系统 是
作者 简介 ： 戴
婕 （９７一） 女 ， １７ ， 江西赣 州市人 ， 学本科 ， 大 主管 药 师 ， 事 医院 药 学工作 。 从
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荷 同性 相斥 异性相 吸 的特性 ， 使药物 离 子或 带 电胶 体微 粒通 过电导 、 电渗和溶剂牵 引等机理通过 毛孑 、 Ｌ 汗腺 等 ， 由电极定 位导人皮肤或 黏膜 ， 进入 局部组织
或血 液循 环 ， 是一 种 生物物 Baidu Nhomakorabea 的方法 口 。 电流在 这
递药 电极 表面转变成 药 物离 子流 ， 而促 使 带 电荷 从 的多 肽和蛋 白质药 物透 过皮 肤进 入体 内， 后离 子 而
差分别 为 １６ ％ 、． ３ 、． ７ 、． ９ （ ４ ， ． １ １７ ％ ０ ８ ％ １２ ％ ｎ＝ ） 表明样品溶液在 ２ ４ｈ内稳 定。
２ ７ 样 品测 定 ．
［］ １ 魏雪 芳 ， 杜银 签 ． 东 药学 院 院报 ，９９ １ （ ）１４ 广 １９ ，５ ３ ：６ ． ［ ］ 小燕 ， ２李 陈合 山． 物 分析 杂 志 ，９６ １（ ）３ ． 药 １９ ， １ ： ６ ７
３ 结论
待因 、 盐酸麻 黄 碱 、 创 甘 油醚 、 来酸 氯 苯那 敏 ４ 愈 马
种 主药成分 平 均 回 收率 分 别 为 １２ ０ 、０ ． ％ 、 ０ ． ％ １０ ２
９ ．％ 、８４ （／ ） ９ ６ ９ ． ％ ｒ＝９ 。 ，
采用该 法测 定骊 夫人 止 咳露 中磷 酸可 待 因 、 盐 酸麻黄碱 、 马来酸氯 苯那 敏 和愈创 甘 油醚 ４种 主药 成 分含量 ， 离效 果好 ， 法准 确 ， 分 方 操作 简便 ， 快捷 ，
质层细胞问的双层 类脂 形 成含 水孑 ， 强 了细胞 及 Ｌ增 组 织膜 的通透性 ， 从而有 助于分子量 、 极性 或水溶性 大 的大 分子药物穿 过皮 肤 的角 质层 ， 近 已有实 验 最
证 明了此种假 设 。电致 孑 导 人 包 括 电场导 人 和 Ｌ
且也 与电渗流和 电极 的极性 密切 相关 ， 于 这方 面 关
果 。
用于临床还有待 于进一 步 研 究 ， 由于其 对 主动式 但
离 子导 人经皮 给药 不能或不 够理 想的肽类 和蛋 白质
大分子 药物具有较 大 的潜 在 优势 ， 透皮 给药 更具 使
普 遍意义 ， 以这种 新技 术 的研 究 和开发越 来 越受 所
到 国内外药学 界的重 视 。 ３ 超 声导入技术
已有 综 述 报 道 。
多肽 和 蛋 白质 在 等 电点 以下 时 的 导 人效 果 最 佳， 在等 电点 以上 时次之 ， 在等 电点 时 的导人 效果最 差 ， 以适宜做成 离子 导 人透皮 系统 的多肽 和 蛋 白 所 质药物 等 电点一 般应 小 于 ４或大 于 ７ ５ 只有这 样 ．，