氨基酸类药物及其制备工艺PPT课件
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氨基酸工艺学PPT课件(共10单元)07 氨基酸分离提取和精制
4、凝聚
➢ 氨基酸发酵液中含有大量的胶体物质，该类物质可使发酵液黏 度增加，使发酵液过滤速率显著降低。
➢ 凝聚是指在电解质的作用下，通过降低胶体系统的扩散双电层 排斥电位，使胶体系统的分散状态发生破坏，从而使胶体粒子 聚集的过程。
➢ 氨基酸发酵液中的微生物细胞和碎片、菌体和蛋白质等胶体粒 子均存在扩散双电层的结构，该扩散双电层结构和所带的相同 电荷可使胶体粒子保持分散状态。
3、错流过滤
❖ 螺旋卷式膜组件 ➢ 螺旋卷式膜组件是一类将膜、多孔膜支撑材料和悬浮液通道网
等组合旋转，一并装入具有一定承压能力的外壳管内而制成的 膜组件。 ➢ 螺旋卷式膜组件的结构：
三、离子交换工艺
❖ 离子交换的基本概念 ❖ 离子交换的基本原理 ❖ 离子交换树脂对氨基酸的吸附规律 ❖ 离子交换的操作过程
3、沉淀
➢ 除含有微生物细胞和碎片、蛋白质和某些胶体物质外，氨基酸 发酵液中还含有一定量的无机离子，如高价的金属离子Ca2+、 Mg2+和Fe3+ 。
➢ 无机离子不仅会影响氨基酸产品的质量，还会显著降低离子交 换树脂吸附氨基酸的吸附量和吸附效率。
➢ 常采用沉淀剂：草酸或草酸钠（ Ca2+ 、 Mg2+ ）、磷酸盐 （ Mg2+ ）、黄血盐（ Fe3+ ）、三聚磷酸钠（ Ca2+、Mg2+和 Fe3+ ）。
2、离子交换的基本原理
➢ 氨基酸是两性电解质，在酸性发酵液中，氨基酸是含有-NH3+基 团的阳离子，能被阳离子交换树脂交换吸附；在碱性发酵液中， 氨基酸是含有-COO-基团的阴离子，能被阴离子交换树脂交换 吸附；在pH值为氨基酸等电点（pI）的发酵液中，氨基酸不电 离，此时氨基酸的兼性离子静电荷为零，不能被阳离子和阴离 子交换树脂交换吸附。
氨基酸生产工艺 ppt课件
表面活性剂
抑制合成
引 起 细 胞 膜 的 脂 肪 酸 成 分 的 改 变 ， 改 变 其 通 透 性
3. 控制旁路代谢
4. 降低反馈作 用物浓度
目的产物 缺失酶
5. 消除终产物的反馈抑制与阻遏作用
目的 产物
6.促进ATP积累，以利于氨基酸的生成
α-酮戊二酸
反馈抑制
草酰乙酸 天冬氨酸
谷氨酸 γ-谷氨酰磷酸 谷氨酸半缩醛
5-磷酸戊糖
戊糖代谢分解
3C化合物
生物素充足：HMP途径所占比例为38% 生物素亚适量：HMP途径所占比例为26%
•TCA、DCA循环和CO2固定
1.TCA循环
丙酮酸 氧化
CO2固定
乙酰CoA 柠檬酸 草酰乙酸 TCA
丙糖-3-磷酸
氧化 CO2
α-酮戊二酸脱氢酶
α-酮戊二酸脱氢酶
• α-酮戊二酸脱氢酶在谷氨酸生物合成中非常重要 • 谷氨酸高产菌应丧失或仅有微弱的α-酮戊二酸脱氢酶活 力
CO2
总反应式和理论转化率
• 总反应式
• C6H12O6+NH3+3/2O2 C5H9O4N +CO2+3H2O
• 理论转化率：
• （147/180） ×100%=81.7%
•EMP途径和HMP途径
1. EMP途径
葡萄糖 丙酮酸
6-磷酸葡萄糖脱氢酶
生成不同产物
2. HMP途径
6-磷酸葡萄糖 -磷酸葡萄糖酸 2C化合物 TCA循环 5-磷酸戊糖
• 积累：要求微生物正常代谢的抑制
• 关键：控制机制被解除，打破微生物
正常代谢调节
氨基酸发酵的代谢控制
氨基酸发酵工艺控制和选育氨基酸高产菌株 的依据有以下几个方面：
氨基酸及氨基酸类药物ppt课件
氨基酸的结构
谷氨酸 Glutamate
酸性氨基酸
O H 2 N CH C OH
CH 2 CH 2 CO OH
Polar charged amino acids
O
+NH3
CH
C
CH2
CH2
CO
O-
Glutamate
O-
Glu:谷氨酸(E)
氨基酸的结构
丝氨酸 Serine
含羟基氨基酸
O H2N CH C OH
向负极移动，即氨基酸处于两性离子状态。
中性氨基酸的解离：
Ka1
Ka2
A+
A0
A-
• 侧链不含离解基团的中性氨基酸，其等电点是它的pKa1 和pKa2的算术平均值：pI = (pKa1 + pKa2 )/2
R CH NH3+ COOH
pH< pI
净电荷为正
氨基酸的两性解离性质及等电点
+ OH-
+ H+ (pK´1)
CH 2 SH
Hydrophobic aliphatic amino acids
S-H CH2 H2N C COOH H Cysteine
Cys :半胱氨酸(C)
Cystine
氨基酸的结构
苯丙氨酸 Phenylalanine
芳香族氨基酸
O H 2 N CH C OH
CH 2
Hydrophobic aromatic amino acids
脂肪族氨基酸
O H2N CH C OH
CH CH 3 CH 3
Hydrophobic aliphatic amino acids
H
H3C
氨基酸生产工艺课件(PPT 48张)
传统的提取法、酶法和化学合成法由于前体物的 成本高，工艺复杂，难以达到工业化生产的目的。
国外生产概况
氨基酸的制造始于1820年，蛋白质酸水解
生产氨基酸。 1850年化学合成氨基酸。 1956年分离到谷氨酸棒状杆菌，日本采用 微生物发酵法工业化生产谷氨酸成功。 1957年生产谷氨酸钠（味精）商业化，从 此推动了氨基酸生产的大发展。
多种。
氨基酸
氨基酸（amino
acid）：含有氨基和羧 基的一类有机化合物的通称。 是含有一个碱性氨基和一个酸性羧基的 有机化合物，氨基一般连在α-碳上。 侧链不同，氨基酸的性质不同。
氨基酸的用途
1.食品工业 强化食品:赖氨酸，苏氨酸，色氨酸于小麦
中。 增鲜剂：谷氨酸单钠和天冬氨酸。 苯丙氨酸与天冬氨酸可用于制造低热量二 肽甜味剂(α -天冬酰苯丙氨酸甲酯)，此产品 1981年获FDA批准,现在每年产量已达数万 吨。
促进ATP的积累，以利氨基酸的生物合成
第三节 氨基酸发酵的工艺控制
（p209-210）
培养基
温度 pH 氧
一、培养基
1、碳源 作用：构成菌体、合成氨基酸的骨架及能量来
源。 种类：淀粉水解糖、糖蜜、醋酸、乙醇、烷烃 碳源浓度过高时，对菌体生长不利，氨基 酸的转化率降低。 菌种性质、生产氨基酸种类和所采用的发 酵操作决定碳源种类。
生产氨基酸的大国为日本和德国。 日本的味之素、协和发酵及德国的德固沙是世界 氨基酸生产的三巨头。它们能生产高品质的氨基 酸，可直接用于输液制剂的生产。 日本在美国、法国等建立了合资的氨基酸生产厂 家，生产氨基酸和天冬甜精等衍生物。
氨基酸的世界市场中，谷氨酸钠约占氨基酸总量 的75％，其次为赖氨酸，占产量10％，其他约占 15％。
氨基酸类药物PPT课件
CH2Cl
CHCH2 SOCCH2
NH3+
O
O IC H2 C N H2
-OOC CHCH2 SCH2
NH3+
-OOC CHCH2 SCH2CNH2
NH3+
O
作用：这些反应可用于巯基的保护。
第25页/共68页
-OOC CHCH2 SH + HO-Hg+ NH3+
-OOC CHCH2 S Hg+ NH3+
N
CH2 CH2 NH2 + CO2
H
H
组氨酸
组胺
用途：脱羧酶催化的反应。
第20页/共68页
（4）叠氮反应
NHPG
NH2NH2
NHPG
R CHCOOCH3
R CHCOONHNH2
CH3OH
HNO3 R
NHPG CHCON3
H2O,N2
用途：氨基酸的氨基通过酰化加以保护，羧基经酯 化转变为甲酯，然后与肼和亚硝酸反应即变成叠氮 化物。此反应使氨基酸的羧基活化。氨基酸叠氮化 合物常用于肽的人工合成。
氨基酸及其衍生物类药物已有百种之多，但主要 是以20种氨基酸为原料经酯化、酰化、取代及成盐等 化学方法或酶转化法生产。
第32页/共68页
水解法
以毛发、血粉及废蚕丝等蛋白质为原料，通过酸、 碱或酶水解成多种氨基酸混合物，经分离纯化获得各 种药用氨基酸的方法称为水解法。
目前用水解法生产的氨基酸有L-胱氨酸、L-精氨 酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、 L-组氨酸、L-脯氨酸及 L-丝氨酸等。
名称
英文三字母 英文单字母 中文缩写
结构式（偶极离子）
pI
碱性氨基酸
CHCH2 SOCCH2
NH3+
O
O IC H2 C N H2
-OOC CHCH2 SCH2
NH3+
-OOC CHCH2 SCH2CNH2
NH3+
O
作用：这些反应可用于巯基的保护。
第25页/共68页
-OOC CHCH2 SH + HO-Hg+ NH3+
-OOC CHCH2 S Hg+ NH3+
N
CH2 CH2 NH2 + CO2
H
H
组氨酸
组胺
用途：脱羧酶催化的反应。
第20页/共68页
（4）叠氮反应
NHPG
NH2NH2
NHPG
R CHCOOCH3
R CHCOONHNH2
CH3OH
HNO3 R
NHPG CHCON3
H2O,N2
用途：氨基酸的氨基通过酰化加以保护，羧基经酯 化转变为甲酯，然后与肼和亚硝酸反应即变成叠氮 化物。此反应使氨基酸的羧基活化。氨基酸叠氮化 合物常用于肽的人工合成。
氨基酸及其衍生物类药物已有百种之多，但主要 是以20种氨基酸为原料经酯化、酰化、取代及成盐等 化学方法或酶转化法生产。
第32页/共68页
水解法
以毛发、血粉及废蚕丝等蛋白质为原料，通过酸、 碱或酶水解成多种氨基酸混合物，经分离纯化获得各 种药用氨基酸的方法称为水解法。
目前用水解法生产的氨基酸有L-胱氨酸、L-精氨 酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、 L-组氨酸、L-脯氨酸及 L-丝氨酸等。
名称
英文三字母 英文单字母 中文缩写
结构式（偶极离子）
pI
碱性氨基酸
《氨基酸类药物》PPT课件_OK
17
氨基酸的生产方法
添加前体发酵法（微生物转化法）：
18
氨基酸的生产方法
• 酶法：利用微生物细胞或微生物产生的酶来制造氨基酸。
19
氨基酸的生产方法
提取法：蛋白质水解，从水解液中提取。胱氨酸、半胱氨酸和酪氨酸 合成法：DL-蛋氨酸、丙氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸。
20
氨基酸的生产方法
• 化学合成法：DL-蛋氨酸、丙氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸。
• 营养强化剂； • 谷氨酸单钠盐——味精； • 天冬氨酸钠：可用于清凉饮料，能增加清凉感并使香味浓厚爽口； • 天冬氨酰苯丙氨酸甲酯：甜味素（APM）
9
C、农业
• 杀虫剂：刀豆氨酸、5-羟色氨酸可使南方毛虫拒食而死；半胱氨酸可杀死黄瓜蝇；甘氨 酸乙酯衍生的二硫代磷酸盐具有较强的杀蚜虫和杀螨效果；
类似物突变株的营养缺陷型菌株发酵和营养缺陷型回复突变株发酵。 典型的例子就是谷氨酸发酵。
改变培养条件的发酵转换法中,有变化铵离子浓度、磷酸浓度，使谷 氨酸转向谷氨酰胺和缬氨酸发酵。 （2）营养缺陷型突变发酵、这一方法是诱变出菌体内氨基酸生物合成 某步反应阻遏的营养缺陷型变异体，使生物合成在中途停止，不让 最终产物起控制作用。 这种方法中有用高丝氨酸缺陷株的赖氨酸发酵，有用精氨酸缺陷株 的鸟氨酸发酵，还有用异亮氨酸缺陷株的脯氨酸发酵。 （3）类似物抗性变异株的方法： 用一种与自己想获得的氨基酸结构相类似的化合物加入培养基内， 使其发生控制作用，从而抑制微生物的生长。这样，就可以得到在 这种培养基中能够生长的变异株，而这种变异株正是解除了调控机 制的，能够生成过量的氨基酸。 利用此方法发酵的有:苏氨酸、赖氨酸、异亮氨酸、组氨酸和精氨 酸。
• 杀菌剂：N-月桂酰缬氨酸可作为治疗稻瘟病；-1，4环己二烯丙氨酸能抑制黑穗病毒、 稻瘟病等；
氨基酸的生产方法
添加前体发酵法（微生物转化法）：
18
氨基酸的生产方法
• 酶法：利用微生物细胞或微生物产生的酶来制造氨基酸。
19
氨基酸的生产方法
提取法：蛋白质水解，从水解液中提取。胱氨酸、半胱氨酸和酪氨酸 合成法：DL-蛋氨酸、丙氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸。
20
氨基酸的生产方法
• 化学合成法：DL-蛋氨酸、丙氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸。
• 营养强化剂； • 谷氨酸单钠盐——味精； • 天冬氨酸钠：可用于清凉饮料，能增加清凉感并使香味浓厚爽口； • 天冬氨酰苯丙氨酸甲酯：甜味素（APM）
9
C、农业
• 杀虫剂：刀豆氨酸、5-羟色氨酸可使南方毛虫拒食而死；半胱氨酸可杀死黄瓜蝇；甘氨 酸乙酯衍生的二硫代磷酸盐具有较强的杀蚜虫和杀螨效果；
类似物突变株的营养缺陷型菌株发酵和营养缺陷型回复突变株发酵。 典型的例子就是谷氨酸发酵。
改变培养条件的发酵转换法中,有变化铵离子浓度、磷酸浓度，使谷 氨酸转向谷氨酰胺和缬氨酸发酵。 （2）营养缺陷型突变发酵、这一方法是诱变出菌体内氨基酸生物合成 某步反应阻遏的营养缺陷型变异体，使生物合成在中途停止，不让 最终产物起控制作用。 这种方法中有用高丝氨酸缺陷株的赖氨酸发酵，有用精氨酸缺陷株 的鸟氨酸发酵，还有用异亮氨酸缺陷株的脯氨酸发酵。 （3）类似物抗性变异株的方法： 用一种与自己想获得的氨基酸结构相类似的化合物加入培养基内， 使其发生控制作用，从而抑制微生物的生长。这样，就可以得到在 这种培养基中能够生长的变异株，而这种变异株正是解除了调控机 制的，能够生成过量的氨基酸。 利用此方法发酵的有:苏氨酸、赖氨酸、异亮氨酸、组氨酸和精氨 酸。
• 杀菌剂：N-月桂酰缬氨酸可作为治疗稻瘟病；-1，4环己二烯丙氨酸能抑制黑穗病毒、 稻瘟病等；
氨基酸药物PPT课件
此法优点为反应条件温和，无需特殊设备， 氨基酸不破坏，无消旋作用。缺点是水解不彻 底，产物中除氨基酸外，尚含较多肽类。工业 上很少用该法生产氨基酸而主要用于生产水解 蛋白及蛋白胨。
.
20 目 录
目前，在药用氨基酸的生产中，组氨酸、 精氨酸、亮氨酸、丝氨酸、胱氨酸及酪 氨酸仍需以水解法生产。
.
21 目 录
.
26 目 录
固定化酶
凡限制在一定的空间范围内并能连续反 复的使用的酶都称为固定化酶。
.
27 目 录
四、发酵法（直接发酵法与微生物转化法）
发酵：生物化学中称酵母无氧呼吸过程 为发酵，工业上，发酵就是微生物纯种 培养过程，实质上是利用微生物细胞中 酶的作用，将培养基中有机物转化为细 胞或其他有机物的过程。
.
48 目 录
药用赖氨酸及其复合药
L－赖氨酸盐酸盐颗粒剂
.
17 目 录
（1）酸水解法
蛋白质原料用6～10mol／L盐酸或8mol／ L硫酸于110～120℃（回流煮沸）水解 12～24h，除酸后即得多种氨基酸混合物。
此法优点是水解迅速而彻底，产物全部为L型氨基酸，无消旋作用。
缺点是色氨酸全部被破坏，丝氨酸及酪氨酸 部分被破坏，且产生大量废酸污染环境。
.
丙氨酸在稀乙醇或甲醇中溶解度较小，
且pI为6.0，故丙氨酸可在pH6.0时，用 50％冷乙醇结晶或重结晶加以精制
.
38 目 录
三、生产实例－水解法生产亮氨酸
.
39 目 录
直接发酵法生产氨基酸
按生产菌株的特性，直接发酵法可分为五类
1、野生菌株发酵法
2、营养缺陷型突变型菌株发酵法 3、氨基酸结构类似物抗性突变株发酵法 4、营养缺陷型突变菌株型兼抗性突变株发酵法 5、基因工程菌
第10篇氨基酸类药物ppt课件
脱氨基反应
：酶催化的反应
形成酰卤的反应 ：这是使氨基酸羧基活化的一个重要反应
叠氮化反应：常作为多肽合成活性中间体，活化羧基。
脱羧反应：酶催化的反应
在整堂课的教学中，刘教师总是让学 生带着 问题来 学习， 而问题 的设置 具有一 定的梯 度，由 浅入深 ，所提 出的问 题也很 明确
成肽反应：是多肽和蛋白质生物合成的基本反应
侧链基团反应：与金属离子的螯合性质可用于体内解毒。
在整堂课的教学中，刘教师总是让学 生带着 问题来 学习， 而问题 的设置 具有一 定的梯 度，由 浅入深 ，所提 出的问 题也很 明确
②氨基酸的基团特殊反应
茚三酮反应
在整堂课的教学中，刘教师总是让学 生带着 问题来 学习， 而问题 的设置 具有一 定的梯 度，由 浅入深 ，所提 出的问 题也很 明确
亮氨酸：作用平衡异亮氨酸； 缬氨酸：作用于黄体、乳腺及卵巢。
在整堂课的教学中，刘教师总是让学 生带着 问题来 学习， 而问题 的设置 具有一 定的梯 度，由 浅入深 ，所提 出的问 题也很 明确
②半必需氨基酸和条件必需氨基酸
精氨酸：精氨酸与脱氧胆酸制成的复合制剂（明诺芬）是主 治梅毒、病毒性黄疸等病的有效药物。
组氨酸
Histidine
异亮氨酸 亮氨酸 赖氨酸 蛋氨酸 苯丙氨酸
Isoleucine Leucine Lysine Methionine Phenylalanine
脯氨酸
Proline
丝氨酸 苏氨酸
Serine Threonine
色氨酸
Tryptophan
酪氨酸 缬氨酸
Tyrosine Valine
由多种氨基酸组成的复方制剂在现代静脉营养输液以及 “要素饮食”疗法中占有非常重要的地位，对维持危重病 人的营养，抢救患者生命起积极作用，成为现代医疗中不 可少的医药品种之一。
：酶催化的反应
形成酰卤的反应 ：这是使氨基酸羧基活化的一个重要反应
叠氮化反应：常作为多肽合成活性中间体，活化羧基。
脱羧反应：酶催化的反应
在整堂课的教学中，刘教师总是让学 生带着 问题来 学习， 而问题 的设置 具有一 定的梯 度，由 浅入深 ，所提 出的问 题也很 明确
成肽反应：是多肽和蛋白质生物合成的基本反应
侧链基团反应：与金属离子的螯合性质可用于体内解毒。
在整堂课的教学中，刘教师总是让学 生带着 问题来 学习， 而问题 的设置 具有一 定的梯 度，由 浅入深 ，所提 出的问 题也很 明确
②氨基酸的基团特殊反应
茚三酮反应
在整堂课的教学中，刘教师总是让学 生带着 问题来 学习， 而问题 的设置 具有一 定的梯 度，由 浅入深 ，所提 出的问 题也很 明确
亮氨酸：作用平衡异亮氨酸； 缬氨酸：作用于黄体、乳腺及卵巢。
在整堂课的教学中，刘教师总是让学 生带着 问题来 学习， 而问题 的设置 具有一 定的梯 度，由 浅入深 ，所提 出的问 题也很 明确
②半必需氨基酸和条件必需氨基酸
精氨酸：精氨酸与脱氧胆酸制成的复合制剂（明诺芬）是主 治梅毒、病毒性黄疸等病的有效药物。
组氨酸
Histidine
异亮氨酸 亮氨酸 赖氨酸 蛋氨酸 苯丙氨酸
Isoleucine Leucine Lysine Methionine Phenylalanine
脯氨酸
Proline
丝氨酸 苏氨酸
Serine Threonine
色氨酸
Tryptophan
酪氨酸 缬氨酸
Tyrosine Valine
由多种氨基酸组成的复方制剂在现代静脉营养输液以及 “要素饮食”疗法中占有非常重要的地位，对维持危重病 人的营养，抢救患者生命起积极作用，成为现代医疗中不 可少的医药品种之一。
生化药物制造工艺氨基酸类药物ppt课件
（2）工艺路线
（5）作用与用途
L一胱氨酸具有增强造血功能、升高白细胞、促进 皮肤损伤的修复及抗辐射作用。临床上用于治疗辐射 损伤、重金属中毒、慢性肝炎、牛皮癣及病后或产后 继发性脱发。
（二）发酵法
现在 20 多种氨基酸绝大多数都可以用发酵法生产 或试生产。
氨基酸发酵法有广义与狭义之分。狭义者系指通过 特定微生物在以糖为碳源、以氨或尿素为氮源以及其 他成分的培养基中生长，直接产生氨基酸的方法。
1、氨基酸的营养价值及其与疾病治疗的关系
氨基酸为构成天然蛋白质的基本单位，故蛋白质 营养价值实际是氨基酸作用的反映。健康人靠膳食中 的蛋白质获取各种氨基酸满足机体需求。 临床上常通过直接输入氨基酸制剂改善患者营养状 况，增加治疗机会，促进康复。 2、治疗消化道疾病的氨基酸及其衍生物 3、治疗肝病的氨基酸及其衍生物
至今已发现有 450 种以上非蛋白氨基酸。其中存在 于植物中的约有 240 种，存在于动物中的有 50 种，其 他多存在于微生物中，还不断有新发现的这类氨基酸 问世。
3、衍生氨基酸
经酶催化修饰或化学修饰，在氨基酸的活性基团 上进行甲基化、乙基化、乙酰化、酰胺化、磷酸化等 （由此形成氨基酸衍生物）。 4、必需氨基酸和非必需氨基酸 依据人体能否合成划分，氨基酸可分为必需氨基 酸和非必需氨基酸。不同的生物，要求的必需氨基酸 也不同。人类必需氨基酸有亮氨酸、异亮氨酸、赖氨 酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、色氨酸和缬氨酸 8种。 精氨酸、组氨酸在人体内合成速度很低，要给予 补充，故又称半必需氨基酸。
L-Lys自乙醇水溶液中得针状结晶，其盐酸盐为 单斜晶系白色粉末，无臭、味苦，熔点263～264℃， 易溶于水，几乎不溶于乙醇和乙醚。PI为10.56。
含量测定：采用电位滴定法。
（5）作用与用途
L一胱氨酸具有增强造血功能、升高白细胞、促进 皮肤损伤的修复及抗辐射作用。临床上用于治疗辐射 损伤、重金属中毒、慢性肝炎、牛皮癣及病后或产后 继发性脱发。
（二）发酵法
现在 20 多种氨基酸绝大多数都可以用发酵法生产 或试生产。
氨基酸发酵法有广义与狭义之分。狭义者系指通过 特定微生物在以糖为碳源、以氨或尿素为氮源以及其 他成分的培养基中生长，直接产生氨基酸的方法。
1、氨基酸的营养价值及其与疾病治疗的关系
氨基酸为构成天然蛋白质的基本单位，故蛋白质 营养价值实际是氨基酸作用的反映。健康人靠膳食中 的蛋白质获取各种氨基酸满足机体需求。 临床上常通过直接输入氨基酸制剂改善患者营养状 况，增加治疗机会，促进康复。 2、治疗消化道疾病的氨基酸及其衍生物 3、治疗肝病的氨基酸及其衍生物
至今已发现有 450 种以上非蛋白氨基酸。其中存在 于植物中的约有 240 种，存在于动物中的有 50 种，其 他多存在于微生物中，还不断有新发现的这类氨基酸 问世。
3、衍生氨基酸
经酶催化修饰或化学修饰，在氨基酸的活性基团 上进行甲基化、乙基化、乙酰化、酰胺化、磷酸化等 （由此形成氨基酸衍生物）。 4、必需氨基酸和非必需氨基酸 依据人体能否合成划分，氨基酸可分为必需氨基 酸和非必需氨基酸。不同的生物，要求的必需氨基酸 也不同。人类必需氨基酸有亮氨酸、异亮氨酸、赖氨 酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、色氨酸和缬氨酸 8种。 精氨酸、组氨酸在人体内合成速度很低，要给予 补充，故又称半必需氨基酸。
L-Lys自乙醇水溶液中得针状结晶，其盐酸盐为 单斜晶系白色粉末，无臭、味苦，熔点263～264℃， 易溶于水，几乎不溶于乙醇和乙醚。PI为10.56。
含量测定：采用电位滴定法。
第十三章生化药物制造工艺氨基酸类药物
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第十三章生化药物制造工艺氨基酸类 药物
• ① 溶解度法。是依据不同氨基酸在水中或其他溶 剂中的溶解度差异而进行分离的方法。
• 如胱氨酸和酪氨酸均难溶于水，但在热水中酪氨 酸溶解度较大，而胱氨酸溶解度变化不大。
• ② 特殊试剂沉淀法。系采用某些有机或无机试剂 与相应氨基酸形成不溶性衍生物的分离方法。
• 所谓酸性氨基酸、碱性氨基酸都是相对其分子中 性而言，由于羧基的游离度大于氨基，在pH7的纯水 中，多数略小于7而呈酸性。
•2、非蛋白氨基酸
• 自然界中，还存在一些特殊的氨基酸，不是蛋白 质的组成成分，多以游离形式存在。
• 至今已发现有450种以上非蛋白氨基酸。其中存在 于植物中的约有240种，存在于动物中的有50种，其 他多存在于微生酸制剂改善患者营养 状况，增加治疗机会，促进康复。
•2、治疗消化道疾病的氨基酸及其衍生物
•3、治疗肝病的氨基酸及其衍生物
•4、治疗脑及神经系统疾病的氨基酸及其衍生物
•5、用于肿瘤治疗的氨基酸及其衍生物
•6、其他氨基酸类药物的临床应用
第十三章生化药物制造工艺氨基酸类
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• 酶转化法制备L－天冬氨酸和L－丙氨酸
•1、L-天冬氨酸及L-丙氨酸的制备
• （1）L-天冬氨酸及L-丙氨酸的结构与性质
• ①L－天冬氨酸（L-Aspartic acid，Asp）的结构与 性质 L-Asp存在于所有蛋白质分子中，含两个羧基和 一个氨基，为酸性氨基酸，分子式为C4H7NO4，分子 量为133.10，结构式为：
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第十三章生化药物制造工艺氨基酸类 药物
•（1）蛋白质水解 目前蛋白质水解分为酸水解法、 碱水解法及酶水解法三种。
第十三章生化药物制造工艺氨基酸类 药物
• ① 溶解度法。是依据不同氨基酸在水中或其他溶 剂中的溶解度差异而进行分离的方法。
• 如胱氨酸和酪氨酸均难溶于水，但在热水中酪氨 酸溶解度较大，而胱氨酸溶解度变化不大。
• ② 特殊试剂沉淀法。系采用某些有机或无机试剂 与相应氨基酸形成不溶性衍生物的分离方法。
• 所谓酸性氨基酸、碱性氨基酸都是相对其分子中 性而言，由于羧基的游离度大于氨基，在pH7的纯水 中，多数略小于7而呈酸性。
•2、非蛋白氨基酸
• 自然界中，还存在一些特殊的氨基酸，不是蛋白 质的组成成分，多以游离形式存在。
• 至今已发现有450种以上非蛋白氨基酸。其中存在 于植物中的约有240种，存在于动物中的有50种，其 他多存在于微生酸制剂改善患者营养 状况，增加治疗机会，促进康复。
•2、治疗消化道疾病的氨基酸及其衍生物
•3、治疗肝病的氨基酸及其衍生物
•4、治疗脑及神经系统疾病的氨基酸及其衍生物
•5、用于肿瘤治疗的氨基酸及其衍生物
•6、其他氨基酸类药物的临床应用
第十三章生化药物制造工艺氨基酸类
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• 酶转化法制备L－天冬氨酸和L－丙氨酸
•1、L-天冬氨酸及L-丙氨酸的制备
• （1）L-天冬氨酸及L-丙氨酸的结构与性质
• ①L－天冬氨酸（L-Aspartic acid，Asp）的结构与 性质 L-Asp存在于所有蛋白质分子中，含两个羧基和 一个氨基，为酸性氨基酸，分子式为C4H7NO4，分子 量为133.10，结构式为：
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第十三章生化药物制造工艺氨基酸类 药物
•（1）蛋白质水解 目前蛋白质水解分为酸水解法、 碱水解法及酶水解法三种。
3第三章 氨基酸类药物(生化制药技术)
优点：操作简便，针对性强。
缺点：沉淀剂比较难除去。
• 3.离子交换法 • ～是利用离子交换剂对不同氨基酸吸附能力不 同而分离纯化氨基酸的方法。
• 原理：氨基酸是两性电解质，在一定条件下， 不同氨基酸的带电性质及理解状态不同，对同 一种离子交换剂的吸附力也不同。
三、氨基酸的结晶与干燥
• 结晶
浓度，pH选在pI附件，低温；
• 干燥
常压干燥、减压干燥、喷雾干燥、冷冻干燥等；
四、氨基酸类药物的检测
一般是以甲酸：冰醋酸按比例混合，采用电位滴定 法，高氯酸溶液滴定等。
第二节CH 2OOH NH 2
第三节 丝氨酸
H 2N H2C H2C H2C CH2 H C NH2 COOH
滤液
[除酪氨酸] [浓缩液] 10℃
[除组胺] 活性炭，白陶土 100℃
滤液
[除热原] 活性炭 100℃
[浓缩，干燥] 滤液 90 ℃以下
水解蛋白粉
第十二节 氨基酸输液
• 1.什么是氨基酸输液？ • 2.相比水解蛋白，氨基酸输液优点体现在哪里？ • 3.氨基酸输液中氨基酸的种类、数量及比例有要 求吗？为什么？ • 4.氨基酸输液中通常会使用到能量添加剂、血浆 添加剂，这是些什么物质？
氨基酸输液的制备
• 一、以L-氨基酸结晶为原料配制； • 二、蛋白质水解法制备氨基酸输液
蛋白质水解法制备氨基酸输液
[水解]盐酸 脏器 [除杂质] 水解物
[除酸]
水解液 真空浓缩 浓缩液
110～120℃
10℃
吸附树脂
[分离提纯]732 滤液 [除酪氨酸] 滤液 阳离子交换树脂 5℃
[脱色]活性炭 pH7.3，5℃
2.微生物发酵法
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氨基酸的理化性质
特殊基团反应：
酪氨酸的酚羟基可产生米伦反应与福林-达尼斯反应； 精氨酸的胍基产生坂口反应； 色氨酸的吲哚基与芳醛产生红色反应； 组氨酸的咪唑基产生Pauly反应； 苯丙氨酸硝化后于碱性条件下产生桔黄色反应； 胱氨酸及半胱氨酸经酸或碱破坏后可与醋酸铅产生铅黑反应；
氨基酸的理化性质
构成蛋白质的20种氨基酸在可见光区都没有 光吸收，但在远紫外区(<220nm)均有光吸 收。
在近紫外区(220-300nm)只有酪氨酸、苯丙 氨酸和色氨酸光吸收。
苯丙氨酸的max＝257nm 酪氨酸的max＝275nm 色氨酸的max＝280nm
氨基酸的理化性质
半胱氨酸在碱性条件下与亚硝基铁氰化钠反应生成紫红色化合物。
氨基酸的理化性质
氨基酸分子同时含有氨基和羧基，即可带正电也可带负电，也可同时带 电，为两性电解质。
氨基酸带何种电荷主要取决于溶液的pH值。若在一定的pH值环境下 氨基酸所带的正负电荷数相同，净电荷为零，此时的pH值称为：
等电点（pI）。 pH > pI, 氨基酸带负电。 pH < pI, 氨基酸带正电。 pH = pI, 氨基酸溶解度最低，易于结晶和沉淀。
Proline
Serine Threonine
Tryptophan
Tyrosine Valine
符号与缩写 A 或 Ala R 或 Arg N 或 Asn D 或 Asp C 或 Cys Q 或 Gln E 或 Glu G 或 Gly
H 或 His
I 或 Ile L 或 Leu K 或 Lys M 或 Met F 或 Phe
组氨酸
异亮氨酸 亮氨酸 赖氨酸 蛋氨酸 苯丙氨酸
脯氨酸
丝氨酸 苏氨酸
色氨酸
酪氨酸 缬氨酸
英文名称 Alanine Arginine Asparagine Aspartic acid Cysteine Glutamine Glutamic acid Glycine
Histidine
Isoleucine Leucine Lysine Methionine Phenylalanine
氨基酸类药物及其制备工艺
定义
氨基酸（amino acide）：生物功能大分子蛋白质的基本组
成单位，是构成动物营养所需蛋白质的基本物质。是含有一 个碱性氨基和一个酸性羧基的有机化合物。蛋白质在生命活 动中功能各异源于组成蛋白质的氨基酸及其排列方式和空间 结构不同。
氨基酸
蛋白质
多肽
中文名称 丙氨酸 精氨酸 天冬酰胺 天冬氨酸 半胱氨酸 谷氨酰胺 谷氨酸 甘氨酸
亲水：精，组，赖氨酸等。 疏水：胱，酪氨酸等
各种氨基酸溶解度碱书中表21-2
氨基酸的理化性质
氨基酸的氨基具有伯胺氨基的一切性质（如与亚硝酸反应、 酰化、烃基化、形成席夫碱、脱氨）
羧基具有羧酸羧基的性质（如成盐成碱、成酰氯、脱羧、 叠氮化）
氨基酸还有一部分是两者共同参加的反应（茚三酮反应、 成肽反应）
115.117
105.078 119.105
204.213
181.176 117.133
侧链结构 CH3HN=C(NH2)-NH-(CH2)3H2N-CO-CH2HOOC-CH2HS-CH2H2N-CO-(CH2)2HOOC-(CH2)2HN=CH-NH-CH=C-CH2|__________| CH3-CH2-CH(CH3)(CH3)2-CH-CH2H2N-(CH2)4CH3-S-(CH2)2Phenyl-CH2-N-(CH2)3-CH|_________| HO-CH2CH3-CH(OH)Phenyl-NH-CH=C-CH2|___________| 4-OH-Phenyl-CH2CH3-CH(CH2)-
P 或 Pro
S 或 Ser T 或 Thr
W 或 Trp
Y 或 Tyr V 或 Val
分子量 89.079 174.188 132.104 133.089 121.145 146.131 147.116 75.052
155.141
131.160 131.160 146.17 149.199 165.177
A, F, I, L, M, P, V, W, Y, α-氨基丁酸, β-氨基丙 氨酸, 正亮氨酸
C和G
氨基酸的分类
根据酸碱性分类：
氨基酸的分类
根据氨基酸的极性分类：
从营养学的角度分类：
必需氨基酸
指生物体不能合成，必需由食物供给的氨基酸，这些氨基酸称为必需氨基酸。
赖氨酸：促进大脑发育，脂肪代谢，调节内分泌，防止细胞退化； 色氨酸：促进胃液及胰液的产生； 苯丙氨酸：参与消除肾及膀胱功能的损耗； 蛋氨酸：参与组成血红蛋白、组织与血清，有促进脾脏、胰脏及淋巴的功能； 苏氨酸：有转变某些氨基酸达到平衡的功能； 异亮氨酸：参与腺体调节以及代谢；脑下腺属总司令部作用于甲状腺、性腺； 亮氨酸：作用平衡异亮氨酸； 缬氨酸：作用于黄体、乳腺及卵巢。
由于氨基酸是两性电解质，能与酸和碱形成盐，且多易溶于水。与重金 属也可形成盐，但水溶性差。
根据氨基酸形成不同盐的水溶性区别巨大，可作为分离不同氨基酸的方法。
精氨酸
苯甲醛
HCl
苯甲亚基精氨酸
精氨酸
苯甲醛
氨基酸的分类
按其亲水性、疏水性分类：
类别 亲水性氨 基酸
疏水性氨 基酸
未定类
Байду номын сангаас
氨基酸 D, E, H, K, Q, R, S, T, 羟脯氨酸, 焦谷氨酸
氨基酸的理化性质
氨基酸在不同pH状态下的解离状况
氨基酸的理化性质
由于氨基酸空间的排列位置不同，有两种构型：D型和 L型，组成蛋白质的氨基酸，都属L型。20种氨基酸，除甘 氨酸外，其它氨基酸的α-碳原子均为不对称碳原子。可以有 立体异构、有旋光性。从蛋白酶促水解得到的α-氨基酸，都 属于L-型，但在生物体中(如细菌)也含有D-型氨基酸。
类型 脂肪族类 碱性氨基酸类 酰胺类 酸性氨基酸类 含硫类 酰胺类 酸性氨基酸类 脂肪族类
碱性氨基酸类
脂肪族类 脂肪族类 碱性氨基酸类 含硫类 芳香族类
亚氨基酸
羟基类 羟基类
芳香族类
芳香族类 脂肪族类
氨基酸的理化性质
呈无色晶体，形态各异。 熔点高，并在熔融是分解。 易溶于酸碱溶液，一般不溶于有机溶剂，在水中各不相同