第五单元 胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药
胆碱受体激动药抗胆碱酯酶药课件
临床应用前景
适应症拓展
随着研究的深入,胆碱受体激动剂和抗胆碱酯酶药物的适应症将进一步拓展,包括神经系统疾病、心 血管疾病等领域。
个体化治疗
针对不同患者个体差异,制定个性化的治疗方案,以提高治疗效果和患者的生存质量。
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药物作用机制研究
针对胆碱受体激动剂和抗胆碱酯酶药物的机制研究不断深入, 有助于进一步理解药物的作用机制,为新药研发提供理论支持。
未来研究方向
靶点验证与优化
未来研究将进一步验证和优化胆碱受体激动剂和抗胆碱酯酶药物的靶点,以提高药物的特异性和治疗效果。
药物组合与联合治疗
针对不同疾病,研究药物组合与联合治疗策略,以提高治疗效果并降低副作用。
药理作用
拟胆碱作用
血管舒张
胆碱受体激动药与胆碱受体结合后,可激 动受体,发挥拟胆碱作用,即兴奋M胆碱 受体和N胆碱受体,产生相应的生理效应。
胆碱受体激动药可舒张血管,降低血压。
心脏兴奋
平滑肌收缩
胆碱受体激动药可兴奋心脏,增加心输出量。
胆碱受体激动药可收缩胃肠平滑肌,引起 胃肠蠕动减慢。
临床应用
01
同样由于抑制口腔分泌 唾液,患者可能会出现
眼部干涩感。
过量使用胆碱受体激动 药可能导致心跳加速, 严重时可能引发心律失常。
胆碱受体激动药可能引 起胃肠道不适,如恶心、
呕吐、腹泻等症状。
02
抗胆碱酯酶药
定义与分类
定义
抗胆碱酯酶药是一类能够抑制胆碱酯 酶活性的药物,主要用于治疗神经系 统疾病。
分类
抗胆碱酯酶药主要分为两大类,即毒 扁豆碱和有机磷酸酯类。毒扁豆碱是 从毒扁豆中提取的生物碱,而有机磷 酸酯类则是合成药物。
胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药
Ach
血管内皮
NO
血管舒张
▪ N样作用(Ach大时可激动N受体)
- N1受体兴奋 神经节兴奋 - 肾上腺髓质 释放肾上腺素 - 双重支配脏器 优势支配神经的作用 - 心血管 血压↑、心率↑ - 消化道 兴奋
- N2受体 骨胳肌收缩
▪ 中枢作用 学习记忆,觉醒 氨甲酰胆碱
-毒性大,临床不常用,只是偶尔用于治疗青光眼
青光眼的诊断
首先应测量眼压。眼压大于3.20kPa(24mmHg),日眼压波动 大于1.07kPa(8mmHg),双眼压差大于0.67kPa(5mmHg)。
其次应检查眼底。 目前普遍采用陷凹与视盘直径的比值(C/D) 表示陷凹大小。C/D大于0.6或双眼C/D差大于0.2为异常;视盘沿 变薄,常伴有视盘沿的宽窄不均和切迹,表示视盘沿视神经纤维数 量减少;视盘血管改变,表现为视盘边缘出血,血管架空,视盘血 管鼻侧移位和视网膜中央动脉搏动。此外,眼底检查可观察视网膜 神经纤维层缺损。
问题:给犬注射M-受体 阻滞剂(阿托品)后, 再注射大剂量Ach, 犬的血压、心率将 有何改变?
ACh ACh
2μg 50μg
阿托品 ACh ACh
2mg
50μg 5mg
ACh对犬血压的影响
二、M胆碱受体激动药(人工合成,对眼的选择性) 毛果芸香碱(匹鲁卡品,pilocarpine)
毛果芸香碱 [药理作用]
第六章
胆碱受体激动药和作用于 胆碱酯酶药
主要内容 第一节 第二节 第三节
胆碱受体激动药 胆碱酯酶抑制剂 胆碱酯酶复活剂
拟胆碱药按作用原理可分为:
直接作用于受体:M受体激动药,如毛果云香 碱,N受体激动药。
抗胆碱酯酶药:易逆性如新斯的明、毒扁豆碱 等,难逆性如有机磷酸酯类。
胆碱受体激动药抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药课件
发挥拟胆碱作用
抑制胆碱酯酶活性
部分胆碱受体激动药能够抑制胆碱酯 酶活性,减少乙酰胆碱的水解,提高 乙酰胆碱的浓度,从而增强拟胆碱作 用。
通过激动胆碱受体,胆碱受体激动药 发挥拟胆碱作用,如兴奋平滑肌、收 缩血管、增加心率等。
代表性药物
01
02
03
毛果芸香碱
毛果芸香碱是M型胆碱受 体激动药,主要用于治疗 青光眼和虹膜炎。
02
这些药物主要用于治疗重症肌无 力、肌萎缩侧索硬化症等神经系 统疾病,也可用于治疗有机磷中 毒等急性中毒病症。
药物应用与注意事项
胆碱酯酶复活药应在医生指导下 使用,患者不可自行调整剂量或
停药。
在使用胆碱酯酶复活药时,应注 意观察患者的反应,如出现过敏 反应或严重不良反应,应及时停
药并就医。
对于患有癫痫、心绞痛、青光眼 等疾病的患者,应慎用胆碱酯酶
胆碱受体激动药抗胆碱 酯酶药和胆碱酯酶复活 药课件
目录
• 胆碱受体激动药 • 抗胆碱酯酶药 • 胆碱酯酶复活药 • 三类药物的比较与选择 • 药物不良反应与处理 • 药物相互作用与配伍禁忌
胆碱受体激动药
01
药物作用机制
作用于胆碱受体
胆碱受体激动药能够与胆碱受体结合 ,激活受体,产生相应的生理效应。
烟碱
烟碱主要激动N型胆碱受 体,用于治疗有机磷中毒 和缓慢型心律失常。
乙酰胆碱
乙酰胆碱是天然存在的胆 碱受体激动药,参与神经 冲动的传递。
药物应用与注意事项
适应症
主要用于治疗青光眼、虹膜炎 、有机磷中毒等病症。
不良反应
使用胆碱受体激动药可能会出 现口干、眼干、皮肤干燥、瞳 孔扩大、心率加快等不良反应 。
药物相互作用
胆碱受体激动药及抗胆碱酯酶药PPT课件
注意事项
01
严格遵医嘱用药,不要 自行增减剂量或改变用 药方式。
02
注意观察不良反应,如 出现不适症状应及时就 医。
03
孕妇、哺乳期妇女及儿 童用药需谨慎,遵医嘱 调整剂量。
04
与其他药物合用时需谨 慎,避免药物相互作用 导致不良反应。
05
药物相互作用与配伍禁 忌
药物相互作用
药物研发需要多学科的合作,包括化学、生物学、药理学 等,通过跨学科的合作,可以更全面地了解药物的作用机 制,加速新药的研发进程。
研究展望
深入探索作用机制
随着科学技术的发展,研究者们将更加深入地探索胆碱受体和抗胆 碱酯酶药的作用机制,为新药的研发提供更坚实的理论基础。
个性化治疗的研究
随着精准医学的发展,未来的研究将更加关注个性化治疗,针对不 同患者的基因型、表型等特点,开发更具针对性的药物。
药物与药物相互作用
胆碱受体激动药和抗胆碱酯酶药与其他药物相互作用可能导致药效增强或减弱, 甚至产生不良反应。例如,某些抗生素、抗抑郁药和抗癫痫药可能与胆碱受体 激动药相互作用,影响药物的吸收、代谢和排泄。
食物与药物相互作用
食物中的成分也可能与胆碱受体激动药和抗胆碱酯酶药相互作用。例如,高脂 肪食物可能影响药物的吸收,而某些维生素和矿物质可能增强或减弱药物的效 果。
药理作用
兴奋M胆碱受体
抗胆碱酯酶药可激动M胆碱受体,产 生M样作用,如平滑肌松弛、心率减 慢、腺体分泌抑制等。
兴奋N胆碱受体
抗胆碱酯酶药可激动N胆碱受体,产 生N样作用,如神经节兴奋、骨骼肌 收缩等。
临床应用
帕金森病
抗胆碱酯酶药如溴化新斯 的明、卡巴胆碱等可用于 治疗帕金森病,改善肌肉 强直和运动障碍等症状。
药理学图表
一、胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药二、胆碱受体阻断药三、肾上腺素受体激动药四、肾上腺素受体阻断药五、局部麻醉药六、全身麻醉药2.静脉氯胺酮作用快速但短暂。
用于复合麻醉、诱导麻醉。
血压升高、心率增快、呼吸抑制。
七、镇静催眠药分类名称药理作用临床应用不良反应和禁忌症1.苯二氮2类※地西泮促进γ-氨基丁酸(GABA)的释放,使GABA能神经的抑制功能增强。
1.小剂量抗焦虑,为常用药。
2.镇静催眠,麻醉前给药。
3.抗惊厥、抗癫痫,为癫痫持续状态首选药。
4.中枢性肌松作用。
5.增强中枢抑制药的作用。
嗜睡、轻微头痛、乏力、运动失调,与剂量有关,长期应用可致耐受与依赖性,突然停药有戒断症状。
青光眼、重症肌无力等患者慎用。
新生儿、哺乳期妇女、孕妇(尤其妊娠开始3个月及分娩前3个月)忌用,粒细胞减少、肝肾功能不良者慎用。
老年人剂量减半。
2.巴比妥类※苯巴比妥延长Cl‾开放时间,增强GABA介导的Cl‾内流;较高浓度时抑制Ca2+依赖性动作电位,抑制Ca2+依赖性递质释放。
1.镇静催眠2.抗惊厥、抗癫痫,用于癫痫大发作和持续状态。
3.麻醉前给药。
4.与解热镇痛药配伍应用,以增强其作用。
5.治疗新生儿核黄疸。
1.催眠剂量:后遗效应、过敏反应。
2.中等剂量:轻度抑制呼吸中枢。
3.大剂量:急性中毒,呼吸抑制,血压下降。
4.长期应用停药反跳、依赖性。
5.短期反复用药产生耐受性。
3.其他类水合氯醛催眠作用强,醒后无头晕、乏力等副作用,且不致引起蓄积中毒。
1.催眠。
2.抗惊厥。
佐匹克隆速效镇静催眠药,对睡眠结构影响小。
各种失眠。
扎来普隆增强慢波深度睡眠起效更快,很少产生耐受性、依赖性和反弹性睡眠障碍。
各种失眠。
较少引起不良反应。
八、抗癫痫药和抗惊厥药九、抗精神失常药十、抗帕金森病和老年痴呆药十一、中枢兴奋药十二、镇痛药十三、解热镇痛抗炎药与抗痛风药十四、抗心律失常药十五、抗慢性心功能不全药十六、抗心绞痛及调脂药十七、抗高血压药十八、利尿药和脱水药十九、血液及造血系统药二十、消化系统药二十一、呼吸系统药二十二、抗组胺药二十三、作用于子宫平滑肌的药物二十四、肾上腺皮质激素类药二十五、性激素和避孕药二十六、甲状腺激素与抗甲状腺药二十七、胰岛素及口服降血糖药二十八、影响其它代谢的药物二十九、※喹诺酮类、磺胺类及其它合成抗菌药物三十、※β-内酰胺类抗生素三十一、※大环内酯类、林可霉素及其它抗生素三十二、※氨基糖苷类与多粘菌素类抗生素三十三、※四环素类及氯霉素类三十四、※抗真菌药与抗病毒药三十五、抗结核病药和抗麻风病药三十六、抗疟药三十七、抗阿米巴病药及抗滴虫病药三十八、抗血吸虫和抗丝虫病药三十九、抗肠道蠕虫病药四十、抗恶性肿瘤药。
胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药
药物安全性与有效性评估
长期安全性评估
对新药进行长期临床观察和安全 性评估,确保药物在长期使用过 程中的安全性。
药物相互作用研究
研究药物与其他药物或食物相互 作用的机制和影响,为临床用药 提供指导。
疗效与成本效益分
析
对新药进行疗效与成本效益的综 合评估,为新药的推广和应用提 供依据。
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胆碱受体激动药和作用于胆碱酯 酶药
目 录
• 引言 • 胆碱受体激动药 • 作用于胆碱酯酶药 • 药物比较与选择 • 展望与未来研究方向
01
引言
药物作用机制简介
胆碱受体激动药
通过与胆碱受体结合,模拟或增 强胆碱能神经递质乙酰胆碱的作 用,从而发挥药效。
作用于胆碱酯酶药
抑制胆碱酯酶活性,阻止乙酰胆 碱的水解,提高乙酰胆碱的浓度 ,发挥药效。
丁酰胆碱酯酶抑制剂通过抑制丁酰胆 碱酯酶的活性,提高丁酰胆碱的浓度, 从而改善神经系统的功能,主要用于 治疗帕金森病和亨廷顿病等神经系统 疾病。
04
药物比较与选择
适应症与禁忌症
适应症
胆碱受体激动药主要用于治疗支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病等呼吸系统疾病,而作用于胆碱酯酶药主要用于治 疗阿尔茨海默病、亨廷顿病等神经系统疾病。
氯化琥珀胆碱
氯化琥珀胆碱是一种常用的N2型胆碱受体激动药,可引起骨骼肌松弛和呼吸抑 制。
药物作用与应用
M胆碱受体激动药主要用于治疗平滑肌痉挛引起的疼痛和胃肠道痉挛等,如胃肠 痉挛、胆绞痛、肾绞痛等。阿托品还常用于治疗窦性心动过缓、房室传导阻滞等 心血管疾病。
N胆碱受体激动药主要用于治疗神经肌肉接头疾病,如重症肌无力、肌无力综合 征等。氯化琥珀胆碱常用于全身麻醉和气管插管时的肌肉松弛。
胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药1
胆碱酯酶AChE的变化
------------------------------------------------------------
AChE+ ACh
乙酰化胆碱酯酶
水解 去乙酰化 AChE
继续发挥作用(水解ACh)
---m-s ---------------------------------
第三节 胆碱酯酶复活药
能使失活不久的AChE恢复活性,但对老化酶作 用极差。
常用的有: 1、氯解磷定 2、碘解磷定
30
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[Mechanisms]
1、解磷定+磷酰化胆碱酯酶 解磷定磷酰化胆碱酯酶
(复合物)
磷酰化解磷定 +AChE
2、解磷定+游离有机磷酸酯类
磷酰化解磷定
(无毒复合物)
主要症状是骨骼肌呈进行性收缩无力,表 现为眼睑下垂,肢体无力,咀嚼和吞咽困难, 严重者可出现呼吸困难。
新斯的明可增强骨骼肌收缩作用。
21
第22页/共36页
2、手术后腹气胀及尿潴留
新斯的明可增强肠蠕动及膀胱张力,从而促 进排气和排尿。
3、肌肉松弛药的解毒
有些肌肉松弛药如筒箭毒碱能竞争性地与运 动神经和骨骼肌接头处的NM –R结合,但无激 动作用,阻碍了ACh的肌肉收缩作用。
19
第20页/共36页
[Pharmacological effects]
特点: 1、对骨骼肌作用最强
增强骨骼肌收缩作用
2、对胃肠道和膀胱等平滑肌作用较强
使胃肠道及泌尿道等平滑肌兴奋
3、对心血管、腺体、眼及支气管平滑肌作用较弱
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胆碱受体激动药及抗胆碱酯酶药
contents
目录
• 引言 • 胆碱受体激动药 • 抗胆碱酯酶药 • 药物比较与选择 • 药物发展前景与研究方向
01
引言
药物简介
胆碱受体激动药
这类药物能够与胆碱受体结合,激活 受体,发挥激动作用。常见的胆碱受 体激动药包括烟碱、乙酰胆碱等。
抗胆碱酯酶药
这类药物能够抑制胆碱酯酶的活性, 使乙酰胆碱不被水解,从而发挥抗胆 碱作用。常见的抗胆碱酯酶药包括新 斯的明、溴吡斯的明等。
药物使用注意事项
使用胆碱受体激动药时,应注意观察 患者的反应,如出现严重副作用应及 时停药并就医。
VS
使用抗胆碱酯酶药时,应遵循医生的 指导,按照规定的剂量和时间使用, 避免自行增减剂量或停药。同时,应 定期进行肝功能、肾功能等检查,以 确保药物的安全性和有效性。
05
药物发展前景与研究方向
药物研发进展
主要药物种类
01
抗胆碱酯酶药主要包括新斯的明 、溴化物、安贝氯铵等。
02
新斯的明是常用的抗胆碱酯酶药 ,主要用于治疗重症肌无力、腹
部手术后肠麻痹等。
溴化物主要用于治疗青光眼和震 颤麻痹等。
03
安贝氯铵主要用于治疗重症肌无 力等。
04
临床应用与效果
抗胆碱酯酶药在临床上主要用于治疗重 症肌无力、腹部手术后肠麻痹、青光眼 和震颤麻痹等疾病。
适用症状与人群
胆碱受体激动药主要用于 治疗支气管哮喘、慢性阻 塞性肺疾病等呼吸道痉挛 性疾病。
抗胆碱酯酶药主要用于治 疗神经系统疾病,群
抗胆碱酯酶药主要适用于 成年人,孕妇和哺乳期妇 女需避免使用。
胆碱受体激动药适用于成 年人及儿童,但孕妇和哺 乳期妇女需谨慎使用。
胆碱受体激动剂和作用于胆碱酯酶药
他克林
是一种非竞争性的乙酰胆碱酯酶抑制剂,可 逆性地抑制乙酰胆碱酯酶,使乙酰胆碱在突 触处的积累,延长并且增加了乙酰胆碱的作 用。
06
胆碱受体激动剂和作用于胆碱 酯酶药物研发前景展望
新型药物研发趋势分析
基于结构的药物设计
利用计算机模拟技术,根据胆碱受体或胆碱酯酶的三维结 构,设计与之结合的小分子化合物,提高药物的选择性和 活性。
胆碱受体激动剂和作用于胆碱酯 酶药
目录
• 胆碱受体激动剂概述 • 作用于胆碱酯酶药物概述 • 胆碱受体激动剂与胆碱酯酶药物相互
作用 • 各类胆碱受体激动剂介绍及特点分析
目录
• 各类作用于胆碱酯酶药物介绍及特点 分析
• 胆碱受体激动剂和作用于胆碱酯酶药 物研发前景展望
01
胆碱受体激动剂概述
定义与分类
N型胆碱受体激动剂
通过激活N型胆碱受体,促进神经肌 肉接头处的乙酰胆碱释放,从而引起 骨骼肌收缩。这类药物主要用于治疗 重症肌无力等疾病。
临床应用及适应症
M型胆碱受体激动剂
主要用于治疗青光眼、哮喘等疾病。例如,毛果芸香碱是一种常用的M型胆碱 受体激动剂,可用于治疗开角型青光眼和闭角型青光眼。
N型胆碱受体激动剂
主要用于治疗重症肌无力等疾病。例如,氯化氨甲酰胆碱是一种常用的N型胆 碱受体激动剂,可用于治疗手术后腹气胀、尿潴留等疾病。此外,N型胆碱受 体激动剂还可用于农药中毒的解救,如有机磷农药中毒时可使用阿托品和氯解 磷定进行治疗。
02
作用于胆碱酯酶药物概述
定义与分类
定义
作用于胆碱酯酶的药物是一类能够影响胆碱酯酶活性的化合物,通过调节乙酰胆 碱在突触间隙的水解速度,从而改变胆碱能神经传递的效果。
胆碱受体激动药和抗胆碱酯酶药
药理作用
1.眼 (1) 缩瞳 M(+)瞳孔括约肌收缩 瞳孔缩小 (2)降低眼内压 缩瞳虹膜根部变薄房角间隙扩大房 水回流通畅眼内压↓ (3)调节痉挛 M(+)睫状肌向眼中心方向收缩悬韧 带松弛晶状体变凸视远物模糊(近视) 2.腺体: M(+)腺体分泌↑
房水的形成及循环
〖临床用途〗 1. 青光眼 闭角型为主,也用于开角型早期 2. 虹膜睫状体炎
给药途径 口服(15mg/次,3次/日)、皮下或肌肉 注射(0.25-1.0mg/次,3次/日) 不良反应 过量致M样、N样症状 中毒量致胆碱能危象 禁忌症
支气管哮喘、机械性肠梗阻、尿路梗塞
毒扁豆碱(依色林) (physostigmine , eserine)
来源 原产于非洲,为毒扁豆中提取的生物 碱,现为人工合成 特点 脂溶性强,易透过角膜,可用于青光 眼;易进入中枢,使中枢ACh↑,中枢 兴奋,可作为催醒药。不良反应较多
对腺体、眼、心血管、支气管弱 极性大。口服吸收不规则,不易 进入中枢和眼前房
药理作用
1.兴奋骨骼肌
① (-)AchE
② 直接(+)N2-R
③ (+)运动神经末梢释放Ach
2. 兴奋胃肠、膀胱平滑肌
3. 抑制心脏
减慢心率,减慢传导
临床用途 1.重症肌无力 属自身免疫性疾病,病人体内有 抗N2受体的抗体,终板膜N2受体 的数目减少70%-90% 2.术后腹气胀和尿潴留 3.阵发性室上性心动过速 4.非除极化型肌中枢症状
• 轻度中毒:M样症状
• 中度中毒:M样、N样症状
• 重度中毒:M样、N样、中枢症状
急性中毒解救措施
(一)消除毒物 移离现场;清洗皮肤;洗胃;导泻等
胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药物
药物分类与作用特点
胆碱受体激动药 短效类:如乙酰胆碱,作用时间短,
主要用于重症肌无力的治疗。
长效类:如吡啶斯的明,作用时间长, 可用于治疗轻到中度肌无力症状。
作用于胆碱酯酶药物
不可逆性抑制药:如有机磷酸酯类, 能够持久地抑制胆碱酯酶,但副作用 较多。
创新药物设计
针对胆碱受体和胆碱酯酶的结构 特点,利用计算机辅助药物设计 技术,研发出具有高选择性、低
副作用的新型药物。
靶点验证
通过基因敲除、基因突变等技术手 段,进一步验证胆碱受体和胆碱酯 酶在药物作用中的关键作用,为新 药研发提供理论支持。
临床试验
新药在进入市场前需经过严格的临 床试验,包括Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临 床试验,以评估药物的安全性、有 效性及剂量范围。
N胆碱受体激动药
烟碱
烟碱是一种天然存在的N胆碱受体激动剂,可作用于神经节细胞膜上的N型胆碱 受体,引起神经兴奋,临床上主要用于治疗神经衰弱、神经痛等疾病。
尼古丁
尼古丁是一种合成N胆碱受体激动剂,可作用于中枢神经系统和外周神经系统的 N型胆碱受体,引起神经兴奋,临床上主要用于治疗抑郁症、焦虑症等疾病。
毒蕈碱型胆碱酯酶抑制剂可以抑制毒蕈碱型胆碱酯酶的活性,减少乙酰胆碱的水解, 提高乙酰胆碱的浓度,从而发挥治疗作用。
毒蕈碱型胆碱酯酶抑制剂主要用于治疗有机磷中毒等疾病,也可用于治疗中枢神经 系统疾病和自主神经功能障碍。
毒蕈碱型胆碱酯酶抑制剂的代表药物有碘解磷定、氯解磷定等。
04
药物应用与临床效果
胆碱受体激动药的应用与效果
药物作用机制的深入研究
药效学研究
深入研究药物与靶点的相互作用 机制,了解药物如何发挥作用, 以及在不同生理状态下的药效变
药理学胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药
2、N样作用症状: (1)作用——激动N2受体。(2)症状——出 现肌肉震颤,抽搐,严重者出现肌无力甚至呼吸肌麻痹。
(2)激动N2胆碱受体:激动运动神经终板上的 N2受体,使骨骼肌收缩。在大剂量时,可出现 肌肉弥漫性收缩、肌肉痉挛等现象。
3.中枢作用
大脑M受体较丰富,脊髓以N受体为主。拟胆碱 药可增进学习记忆行为,而M胆碱受体阻断药 可引起镇静、健忘,甚至全身麻醉。
毛果芸香碱pilocarpine(匹鲁卡品):为叔胺化合物,是毛果芸香属 植物(pilocarpus jaborandi)叶中提取的生物碱。
胆碱受体激动药(cholinoceptor agonists)又 称拟胆碱药(cholinomimetic drugs)是一类作 用与Ach相似的药物。
M、N胆碱受体激动药(Ach) M胆碱受体激动药(pilocarpine) N胆碱受体激动药(nicotine)
乙酰胆碱acetylcholine(Ach)
有机磷酸酯类(organophosphates):主要为农业及环境杀虫剂,如 敌百虫(dipterex)、乐果(rogor)、敌敌畏(DDVP)、马拉硫磷 (malathion)、对硫磷(parathion)、内吸磷(syspox)等。有些剧 毒类如沙林(sarin)、梭曼(soman)可用作神经毒气。
有机磷酸酯类脂容性高,易挥发,可经呼吸道、消化道粘膜及完整的 皮肤吸收。吸收后可分布全身,以肝脏含量最高。
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第五单元胆碱受体激动药和作用于
胆碱酯酶药
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一、胆碱受体激动药
胆碱受体激动药是一类选择性地与胆碱受体结合,激动胆碱受体,产生与递质乙酰胆碱相似作用的药物。
按其对胆碱受体亚型选择性的不同,又分为三类:①M、N胆碱受体激动药;②M胆碱受体激动药;③N胆碱受体激动药。
(一)M、N胆碱受体激动药
乙酰胆碱为胆碱能神经末梢释放的递质。
在水溶液中极不稳定,作用过于广泛,引起较多毒副作用,故无临床意义。
目前仅作为实验研究的工具药。
【药理作用】Ach可直接激动M受体和N受体,产生M和N样作用。
(二)M胆碱受体激动药
毛果芸香碱(匹罗卡品)
【药理作用】直接激动M胆碱受体,产生M样作用,对眼和腺体的选择性作用最明显。
滴眼后易透过角膜,0.5h达高峰,维持数小时甚至一天。
1.眼
(1)缩瞳;
(2)降低眼压;
(3)调节痉挛。
2.腺体使腺体分泌增加,其中汗腺和唾液腺最为显著。
3.平滑肌激动消化道平滑肌M受体后可增加其收缩力和张力,大剂量可致痉挛。
激动呼吸道平滑肌M受体,可引起气管或支气管收缩。
【临床应用】全身用药不良反应较多,除作为阿托品类抗胆碱药的解毒药外,一般不作全身给药,常用于眼科。
1.青光眼
2.虹膜炎与扩瞳药交替应用,可防止虹膜与晶状体粘连。
【不良反应和禁忌】全身给药或滴眼吸收入血后可引起汗腺分泌、流涎、哮喘、恶心、呕吐、视力模糊、头痛等,阿托品可拮抗之。
滴眼时应压迫内眦,避免药液经鼻泪管流入鼻腔吸收而产生副作用。
(三)N胆碱受体激动药
烟碱是烟叶的主要成分之一,为无色、挥发油样液体。
小剂量激动神经节,大剂量阻断。
烟碱还能通过血-脑脊液屏障进入中枢,在中枢神经系统内产生激动作用。
烟碱的作用广泛而复杂,仅有毒理学意义,无临床应用价值。
二、作用于胆碱酯酶药
(一)易逆性抗胆碱酯酶药
1.新斯的明为人工合成的二甲氨基甲酸酯类化合物。
【作用机制】新斯的明分子中的季铵阳离子通过静电引力与胆碱酯酶的阴离子部位结合,分子中的羰基碳与酶酯解部位丝氨酸的羟基形成共价键结合,生成胆碱酯酶新斯
的明复合物。
此复合物进一步裂解成3-羟基苯三甲基胺和二甲胺基甲酰化胆碱酯酶。
后者水解速度较慢,胆碱酯酶较长时间受抑制,造成内源性乙酰胆碱大量积聚而产生明显的乙酰胆碱的生物学效应。
因此,新斯的明的作用时间较长。
二甲胺基甲酰化胆碱酯酶经水解后脱掉二甲胺乙酰基,并使胆碱酯酶活性得以恢复。
【药理作用】新斯的明可逆性地抑制胆碱酯酶活性,减少乙酰胆碱的灭活而表现出乙酰胆碱的M、N样作用。
对心血管、腺体、眼和支气管平滑肌的作用较弱,对胃肠道和膀胱平滑肌的兴奋作用较强,能促进胃、小肠和大肠的蠕动。
对骨骼肌的兴奋作用最强,这一作用除了与其抑制胆碱酯酶作用有关,还与其促进运动神经末梢释放乙酰胆碱以及直接兴奋
N2受体有关。
【临床应用】
(1)重症肌无力;
(2)手术后腹气涨和尿潴留;
(3)阵发性室上性心动过速;
(4)肌松药过量中毒的解救:用于非去极化型骨骼肌松弛药如筒箭毒碱过量中毒的解救。
注意不能用于去极化型骨骼肌松弛药的中毒解救。
【不良反应】治疗量不良反应较轻。
过量可产生恶心、呕吐、腹痛、腹泻,甚至“胆碱能危象”。
口服过量时应洗胃,及早维持呼吸功能。
为迅速控制胆碱症状,应立即静脉注射阿托品,必要时可重复肌内注射阿托品,直至症状缓解。
禁用于机械性肠梗阻,尿路梗塞和支气管哮喘患者。
2.毒扁豆碱又名依色林(eserine)。
毒扁豆碱脂溶性高,口服、注射和黏膜给药均易吸收,也易透过血-脑脊液屏障进入中枢神经系统,小剂量引起中枢兴奋,大剂量抑制,中毒量引起呼吸麻痹,甚至死亡。
主要局部应用治疗青光眼。
其作用较毛果芸香碱强而持久,但刺激性也较毛果芸香碱强。
因强烈的睫状肌收缩而引起头痛、眼痛和视物模糊等作用。
(二)难逆性抗胆碱酯酶药——有机磷酸酯类
有机磷酸酯类是一类人工合成的具有持久作用的难逆性抗胆碱酯酶药,对人畜和昆虫产生强烈的毒性反应,用作农业或环境卫生杀虫剂及军事化学毒剂。
【体内过程】有机磷酸酯类药物脂溶性高,可由胃肠道和呼吸道黏膜吸收,甚至可透过皮肤吸收而引起中毒。
多数有机磷酸酯类在高温环境中容易挥发,所以在农业生产过程中多数患者是经皮肤和呼吸道黏膜吸收而中毒。
吸收后6~12h血中浓度达高峰,并分布全身许多器官,肝中含量最高,也可透过血-脑脊液屏障。
【急性中毒机制】有机磷酸酯类进入机体后,其含磷基团中亲电性的磷与胆碱酶酯解部位丝氨酸羟基中的亲核性氧进行共价键结合,生成磷酰化胆碱酯酶复合物。
该复合物结合牢固而持久,不易水解,胆碱酯酶活性难以恢复,从而导致乙酰胆碱在突触间隙内大量积聚,产生一系列中毒症状。
早期用胆碱酯酶复活药可部分恢复胆碱酯酶的活性,若抢救不当或中毒时间过长,磷酰化胆碱酯酶磷酰基团的一个烷基或一个烷氧基断裂,生成更加稳定的单烷基或单烷氧基磷酰化胆碱酯酶,此过程称为老化。
胆碱酯酶一旦老化,再用胆碱酯酶复活药也难以奏效,必须待新生的胆碱酯酶出现才能水解乙酰胆碱,此过程需要5~30天。
因此一旦中毒,必须迅速抢救并尽早使用胆碱酯酶复活药。
【急性中毒症状】急性有机磷酸酯类中毒症状表现多样,临床表现有M样症状、N 样症状及中枢症状等三方面。
轻度中毒以M样症状为主,中度中毒表现为M样和N样症状,重度中毒除M和N样症状外,还出现中枢神经系统症状。
急性中毒死亡可发生在5分钟至24小时内,取决于摄入体内的毒物种类、剂量、途径及其他因素等,中毒严重
者最后因循环衰竭和呼吸中枢麻痹而死亡。
表现为支气管痉挛、肺水肿、呼吸困难以及循环衰竭。
【中毒防治】
1.预防对生产和使用有机磷酸酯类的人员应采取必要的防护措施,以减少从呼吸道吸入,同时严格加强管理及安全知识教育,防止接触性吸收及误服大量有机磷酸酯类而引起的急性中毒。
2.急性中毒的治疗
(1)清除毒物避免继续吸收。
(2)对症治疗减轻中毒症状:除一般对症治疗如吸氧、人工呼吸、补液等处理外,须及早、足量、反复地注射阿托品以缓解中毒症状。
对N2受体样作用如肌肉震颤及呼吸肌麻痹无效,需尽早合用胆碱酯酶复活药。
3.慢性中毒多发生于长期生产和使用农药的工人或农民,应加强劳动保护,防止接触性吸入等预防措施。
对长期接触有机磷酸酯的人员要进行定期测定血中胆碱酯酶活性,当该酶活力下降达正常值50%以下时,应脱离相关工作岗位,避免接触,防止继续中毒。
(三)胆碱酯酶复活药
胆碱酯酶复活药在化学结构上属于肟类(=NOH)化合物,结构中含有两个不同的功能基团:肟基和季铵基。
当肟类化合物(氯磷定和碘解磷定)进入中毒机体后,其带正电荷的季铵阳离子能与磷酰化胆碱酯酶的阴离子部位以静电引力相结合,而其肟基部位与磷酰化胆碱酯酶的磷酰基团的磷原子进行共价键结合,形成肟类(碘解磷定或氯磷定)磷酰化胆碱酯酶复合物。
后者再经裂解,生成磷酰化肟类复合物,并使胆碱酯酶游离出来而恢复其水解乙酰胆碱的活性。
但对已经老化的酶,解毒效果较差。
故在有机磷酸酯类中毒时,应及早使用胆碱酯酶复活剂。
另一方面胆碱酯酶复活剂也能与体内游离的有机磷酸酯类直接结合,形成无毒的磷酰化肟,然后由尿排出,从而阻止有机磷酸酯类继续与胆碱酯酶结合,避免中毒继续发展。
碘解磷定(碘化醛肟吡胺,派姆)。
【临床应用】静脉注射碘解磷定可在几分钟内迅速消除中毒所致的肌束颤动,但对M样症状作用较弱。
碘解磷定不易透过血-脑脊液屏障,解除中枢症状作用不明显,但对中枢神经系统的昏迷有一定改善作用,可使昏迷患者迅速苏醒,停止抽搐。
由于碘解磷定对M样症状无直接对抗作用,因此,必须合用阿托品,以便及时控制症状。
碘解磷定用于治疗内吸磷、马拉硫磷和对硫磷中毒疗效较好,对敌百虫、敌敌畏中毒疗效较差.对乐果中毒无效。
已经老化的胆碱酯酶几乎无复活作用,故早期应用疗效较佳。
【不良反应】较少见。
但静脉注射速度过快可引起轻度乏力、视觉模糊、复视、眩晕、头痛、恶心和心动过速等。
剂量过大时,碘解磷定本身也能抑制胆碱酯酶,加重毒性反应,应予以注意。
由于含碘,可引起咽痛、腮腺肿大及碘过敏反应等。
氯解磷定(氯化醛吡胺,PAM-Cl)作用和用途与碘解磷定相似,其特点是水溶性高,水溶液中稳定,无刺激性,可静脉注射,也可肌内注射,偶见轻度头痛、头晕、恶心、呕吐等不良反应。
由于本品使用方便,不良反应少,且价格低廉,现已替代碘解磷定成为有机磷酸酯类中毒时的首选药。