新法规下仿制药的研发和评价.ppt-文档资料
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仿制药品研发指南.ppt
9
阶段5 —检测原料药样品
Stage 5 Active Testing
最新国际药典标准 最新国内药典标准（含部颁标准） 药典论坛的讨论标准 原研单位内部检测方法（由生产商提供） 供应商检测方法及标准 根据科学刊物发表的文章所建立的方法
10
阶段6 —参照品的采购
Stage 6 Innovator,s Product Purchasing
颗粒度分布
多晶形（DSC-热量法） 堆密度
B.E.T表面分析
显微形态
红外分析/X线衍射
晶态
溶解度（在25摄氏度下， 不同的pH值）
21
阶段8 —大包装原料药的检测
2. 化学性质评估
含量（HPLC,UV和滴定法的比较）
破坏性试验
高温
酸破坏
高湿
碱破坏
强光
氧化
22
阶段8 —大包装原料药的检测
39
阶段14—分析评估（注射剂）
1. 与专利产品进行物理和化学检测结果 的对照
2. pH，SG，粘度，无菌性
40
阶段15—购买大包装的材料
在QA部门批准最终的处方后，应为中试和 注册批次的生产购买足够的原料。
原料供应商应由QA批准。
NB：中试和注册批的批号不能混淆。
41
六、制剂工艺优化和注册
searching
1. 进口原料可行性调研 国外已上市，质量可靠，有供给能力
2、国产原料药配套可行性调研 国内已上市，质量可靠，有供给能力
3、自研原料药可行性评估 技术工艺成熟、无法规障碍、设备配 套能力
7
阶段3 —原料药质量评估
Stage 3 Active Evaluation
2. 化学性质评估
阶段5 —检测原料药样品
Stage 5 Active Testing
最新国际药典标准 最新国内药典标准（含部颁标准） 药典论坛的讨论标准 原研单位内部检测方法（由生产商提供） 供应商检测方法及标准 根据科学刊物发表的文章所建立的方法
10
阶段6 —参照品的采购
Stage 6 Innovator,s Product Purchasing
颗粒度分布
多晶形（DSC-热量法） 堆密度
B.E.T表面分析
显微形态
红外分析/X线衍射
晶态
溶解度（在25摄氏度下， 不同的pH值）
21
阶段8 —大包装原料药的检测
2. 化学性质评估
含量（HPLC,UV和滴定法的比较）
破坏性试验
高温
酸破坏
高湿
碱破坏
强光
氧化
22
阶段8 —大包装原料药的检测
39
阶段14—分析评估（注射剂）
1. 与专利产品进行物理和化学检测结果 的对照
2. pH，SG，粘度，无菌性
40
阶段15—购买大包装的材料
在QA部门批准最终的处方后，应为中试和 注册批次的生产购买足够的原料。
原料供应商应由QA批准。
NB：中试和注册批的批号不能混淆。
41
六、制剂工艺优化和注册
searching
1. 进口原料可行性调研 国外已上市，质量可靠，有供给能力
2、国产原料药配套可行性调研 国内已上市，质量可靠，有供给能力
3、自研原料药可行性评估 技术工艺成熟、无法规障碍、设备配 套能力
7
阶段3 —原料药质量评估
Stage 3 Active Evaluation
2. 化学性质评估
对国家仿制药质量一致性评价技术要点精品PPT课件
（这才是制药行业作为高科技产业的核心体现 , 即针对广大患者的有效性）
！客观看待杂质、看待安全性 ！
只有溶出度/释放度才是 “固体制剂内在品质的灵魂与核心所在”！
☆ 这里所指的溶出度/释放度是指：在多pH值溶出 介质中溶出曲线的测定，绝非一个介质、一个时间 点、一个限度的测定。 ☆ 该测定已成为“剖析”和“肢解”口服固体制 剂内在品质一种抽丝剥茧、循序渐进的重要手段； 成为固体制剂内在品质呈现于外在的一种“表象”、 “映射”与“载体”。
溶出度核心理念
★ 多条溶出曲线是 —— 口服固体制剂的 “指纹图谱”！ ★
☻ 环境（用pH 值表达） ☻ 蠕动强度（虽年龄增长、减弱）
消化道各器官
胃 pH 表面张力 (dyne/cm2)
胃液体积 (ml) 十二指肠
pH 收缩压 (mmHg) 小肠 pH 胆汁酸(mM) 液体流速 (ml/min)
经历了“1998年~2002年强仿期”和“2002~2006仿制药疯狂期” 十分了解行业现状……
在2003年赴日本进修前，就已对国内仿制药研发 中出现的种种乱象疑惑不已，对其中的核心技术要 素找不到科学合理的答案。
带着太多的疑问踏上了征途……
★ 2003年8月 ~ 2004年2月 承蒙单位领导厚爱、公 派赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部（即国 家药品检验所）进修，主要收获如下： (1) 通过翻阅该国仿制药与创新药申报资料，并在老 师指导下，掌握了技术审评要点与审评“门槛”， 知晓了我国仿制药审评中存在的一些技术缺失…… （引申至技术门槛与批准数量的关系）
《药品注册管理办法》施行前批准的仿制药，分期分批 与被仿制药进行质量一致性评价，其中纳入国家基本药 物目录、临床常用的仿制药在2015年前完成，未通过 质量一致性评价的不予再注册，注销其药品批准证明文 件。药品生产企业必须按《药品注册管理办法》要求， 将其生产的仿制药与被仿制药进行全面对比研究，作为 申报再注册的依据。（该项工程由国家统一指导开展）
！客观看待杂质、看待安全性 ！
只有溶出度/释放度才是 “固体制剂内在品质的灵魂与核心所在”！
☆ 这里所指的溶出度/释放度是指：在多pH值溶出 介质中溶出曲线的测定，绝非一个介质、一个时间 点、一个限度的测定。 ☆ 该测定已成为“剖析”和“肢解”口服固体制 剂内在品质一种抽丝剥茧、循序渐进的重要手段； 成为固体制剂内在品质呈现于外在的一种“表象”、 “映射”与“载体”。
溶出度核心理念
★ 多条溶出曲线是 —— 口服固体制剂的 “指纹图谱”！ ★
☻ 环境（用pH 值表达） ☻ 蠕动强度（虽年龄增长、减弱）
消化道各器官
胃 pH 表面张力 (dyne/cm2)
胃液体积 (ml) 十二指肠
pH 收缩压 (mmHg) 小肠 pH 胆汁酸(mM) 液体流速 (ml/min)
经历了“1998年~2002年强仿期”和“2002~2006仿制药疯狂期” 十分了解行业现状……
在2003年赴日本进修前，就已对国内仿制药研发 中出现的种种乱象疑惑不已，对其中的核心技术要 素找不到科学合理的答案。
带着太多的疑问踏上了征途……
★ 2003年8月 ~ 2004年2月 承蒙单位领导厚爱、公 派赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部（即国 家药品检验所）进修，主要收获如下： (1) 通过翻阅该国仿制药与创新药申报资料，并在老 师指导下，掌握了技术审评要点与审评“门槛”， 知晓了我国仿制药审评中存在的一些技术缺失…… （引申至技术门槛与批准数量的关系）
《药品注册管理办法》施行前批准的仿制药，分期分批 与被仿制药进行质量一致性评价，其中纳入国家基本药 物目录、临床常用的仿制药在2015年前完成，未通过 质量一致性评价的不予再注册，注销其药品批准证明文 件。药品生产企业必须按《药品注册管理办法》要求， 将其生产的仿制药与被仿制药进行全面对比研究，作为 申报再注册的依据。（该项工程由国家统一指导开展）
仿制药一致性评价制剂处方工艺开发研究得流程与关键项目解读 PPT
片、包衣目得等 2)方法 ---常规方法:重量、水分测定、HPLC等 ---仪器分析:X-光衍射、扫描电镜、热分析等
20
核心:从实验室初期研究开始,一直到中试、大生产,至始至终 都要站在今后大生产得角度出发,进行处方工艺得研究。
即牢牢与生产实际挂钩！
关键点:研究与生产、质控人员得素质水平;原料药性质研究 与质量控制;参比制剂得反向分析解剖;辅料得质量水平;从小 试到大生产研究过程中所用设备得质量水平与配套程度等。
并进行有针对性得部分项目方法学验证！ ---因事先难以判断哪些属于工艺杂质与/或降解产物,故尽可能将
已有杂质与潜在杂质有效检出(可以通过获得多批次原料药得粗 品、购买到已知杂质、原料药适当破坏等方式得样品进行考察), 通过前期研究到小试甚至中试样品得各种研究,寻找出哪些就是 属于制剂得降解产物,对一般得工艺杂质通过建立原料药得内控 标准进行控制;再建立针对高毒性杂质及降解产物得制剂有关物 质检测方法(可能同前期方法,也可能改为简便得条件)。
结果:A、抗氧剂Ⅰ显著影响主药得稳定性,特别就是在光照条件下,5 天后主药已完全降解;B、抗氧剂Ⅱ对主药有保护作用;C、在同时有抗 氧剂Ⅰ、Ⅱ得条件下,主药得稳定性显著提高。D、后续研究证明配液 过程中充氮气可以保护抗氧剂Ⅰ。
---四连环套！
18
2、5、参比制剂分析得意义与方法
充分分析、研究清楚参比制剂得情况, 可达事半功倍得效果！！！
12
2、3 与制剂性能相关得原料药关键理化特性
(1)理化性质
1)物理性质:显微形状、堆密度、流动性、晶型、粒度及粒度分布、 吸湿性、溶解性等。
2)化学性质:稳定性等。
---需要全面考虑、筛选出与制剂 “有关得各项性质”,都会影响制剂 得处方与工艺得设计、制备过程与质量,只就是严重程度大小而已,不能 “厚此薄彼”,但不同项目研究得工作量与难易程度差异极大！ (2)生物药剂学分类 ---主要就是针对固体口服制剂。查询得到药物就是属于BCSⅠ～Ⅳ
20
核心:从实验室初期研究开始,一直到中试、大生产,至始至终 都要站在今后大生产得角度出发,进行处方工艺得研究。
即牢牢与生产实际挂钩！
关键点:研究与生产、质控人员得素质水平;原料药性质研究 与质量控制;参比制剂得反向分析解剖;辅料得质量水平;从小 试到大生产研究过程中所用设备得质量水平与配套程度等。
并进行有针对性得部分项目方法学验证！ ---因事先难以判断哪些属于工艺杂质与/或降解产物,故尽可能将
已有杂质与潜在杂质有效检出(可以通过获得多批次原料药得粗 品、购买到已知杂质、原料药适当破坏等方式得样品进行考察), 通过前期研究到小试甚至中试样品得各种研究,寻找出哪些就是 属于制剂得降解产物,对一般得工艺杂质通过建立原料药得内控 标准进行控制;再建立针对高毒性杂质及降解产物得制剂有关物 质检测方法(可能同前期方法,也可能改为简便得条件)。
结果:A、抗氧剂Ⅰ显著影响主药得稳定性,特别就是在光照条件下,5 天后主药已完全降解;B、抗氧剂Ⅱ对主药有保护作用;C、在同时有抗 氧剂Ⅰ、Ⅱ得条件下,主药得稳定性显著提高。D、后续研究证明配液 过程中充氮气可以保护抗氧剂Ⅰ。
---四连环套！
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2、5、参比制剂分析得意义与方法
充分分析、研究清楚参比制剂得情况, 可达事半功倍得效果！！！
12
2、3 与制剂性能相关得原料药关键理化特性
(1)理化性质
1)物理性质:显微形状、堆密度、流动性、晶型、粒度及粒度分布、 吸湿性、溶解性等。
2)化学性质:稳定性等。
---需要全面考虑、筛选出与制剂 “有关得各项性质”,都会影响制剂 得处方与工艺得设计、制备过程与质量,只就是严重程度大小而已,不能 “厚此薄彼”,但不同项目研究得工作量与难易程度差异极大！ (2)生物药剂学分类 ---主要就是针对固体口服制剂。查询得到药物就是属于BCSⅠ～Ⅳ
对国家仿制药质量一致性评价技术要点课件
评价范围和评价标准
01
评价范围
02
评价标准
适用于所有批准上市的仿制药，包括已上市药品和拟上市药品。
根据国家相关法规和技术指导原则，对仿制药的质量、安全性和有效 性方面进行综合评估，包括原料药、剂型、给药途径、生物等效性等 方面。
02
仿制药质量一致性评价技 术要点
药学研究与评价
药学研究
对仿制药的处方、合成路线、工艺、 结构确证、质量控制等进行全面研究 ，确保其与原研药在药学方面的一致 性。
缺乏持续改进的动力
由于缺乏有效的激励机制和政策引导，企业对于仿制药质量一致性 评价的投入往往不足，缺乏持续改进的动力。
04
仿制药质量一致性评价的 案例分析
案例一：某仿制药的质量一致性评价
背景介绍
某仿制药企业对其产品进行了质量一致 性评价，旨在提高药品质量和安全性， 满足国家相关法规要求。
评价过程
05
总结与展望
仿制药质量一致性评价的总结
背景介绍
对国家仿制药质量一致性评价的 背景进行简要介绍，包括政策背
景、目的和意义等。
评价方法
详细介绍仿制药质量一致性评价的 方法和技术，包括与原研药的对比 研究、质量标准制定、生物等效性 试验等。
实施效果
对已经完成的仿制药质量一致性评 价的成果进行总结，包括通过评价 的药品数量、质量提升情况等。
04
国际合作
提出国际合作的方向和建议， 以推动全球仿制药质量的提升
。
THANKS
对国家仿制药质量一致性评 价技术要点课件
目录
• 概述 • 仿制药质量一致性评价技术要点 • 仿制药质量一致性评价的难点和问题 • 仿制药质量一致性评价的案例分析 • 总结与展望
[课件]仿制药研发PPT
![[课件]仿制药研发PPT](https://img.taocdn.com/s3/m/e3b59cb66bec0975f565e21e.png)
在配合处方工艺筛选检验时，就是质量标准初步验证的过程。
在这时，方法学研究偏重于验证国家标准中的检测方法和条件是否适用， 重点考察方法的专属性和准确度。
因此，原则上不要更换已有的国家药品标准的色谱条件。当分离度达不到 时，可适当调整流动相的比例。
系统的方法学验证
验证项目： 性状；鉴别；一般检查项；微生度检测；溶出度， 有些可以和含量一起验证；有关物质（需进行完整 的方法学验证试验）；含量测定（需进行完整的方 法学验证试验）、卫生学方法学验证。
2、药学研究资料（附件2为7—15项）
仿制药（六类）按照国家局颁布的CTD格式来撰写。
（八）申报临床及申报现场核查
1）将资料连同电子申报表报省局，准备现场核查。 2）动态三批现场工艺核查，抽样送检省药检所复检。
（九）临床研究
固体口服制剂做生物等效性；溶液剂一般可免临床；、 局部用制剂一般需做临床试验。
➢杂质的对比研究 ①可通过强制降解试验及影响因素试验，来比较仿制药与原研药的杂 质种类、降解途径及杂质大小。 ②对于复方制剂来讲，首先应对杂质进行归属。采用方法：分别做单 个原料、空白辅料及制剂的强制降解试验。
如果国家标准中未规定杂质检查或限度，研制产品的杂质含量不能明 显高于已上市的同品种的杂质实测值
（十）申报生产
临床试验完成后，整理资料，申报省局。
The end
谢谢大家
3）限度：有多种方法可参考时，限度的制定遵循 “就高不就低”的原则。
4）分别制定货架期标准及放行标准，即注册标准 和内控标准，写入申报资料。
（五）稳定性研究（中试产品）
稳定性研究结果的评价 根据稳定性研究的结果，结合原研药的情况，确定包装材料、
贮藏条件及有效期。
（六）药理毒理研究
在这时，方法学研究偏重于验证国家标准中的检测方法和条件是否适用， 重点考察方法的专属性和准确度。
因此，原则上不要更换已有的国家药品标准的色谱条件。当分离度达不到 时，可适当调整流动相的比例。
系统的方法学验证
验证项目： 性状；鉴别；一般检查项；微生度检测；溶出度， 有些可以和含量一起验证；有关物质（需进行完整 的方法学验证试验）；含量测定（需进行完整的方 法学验证试验）、卫生学方法学验证。
2、药学研究资料（附件2为7—15项）
仿制药（六类）按照国家局颁布的CTD格式来撰写。
（八）申报临床及申报现场核查
1）将资料连同电子申报表报省局，准备现场核查。 2）动态三批现场工艺核查，抽样送检省药检所复检。
（九）临床研究
固体口服制剂做生物等效性；溶液剂一般可免临床；、 局部用制剂一般需做临床试验。
➢杂质的对比研究 ①可通过强制降解试验及影响因素试验，来比较仿制药与原研药的杂 质种类、降解途径及杂质大小。 ②对于复方制剂来讲，首先应对杂质进行归属。采用方法：分别做单 个原料、空白辅料及制剂的强制降解试验。
如果国家标准中未规定杂质检查或限度，研制产品的杂质含量不能明 显高于已上市的同品种的杂质实测值
（十）申报生产
临床试验完成后，整理资料，申报省局。
The end
谢谢大家
3）限度：有多种方法可参考时，限度的制定遵循 “就高不就低”的原则。
4）分别制定货架期标准及放行标准，即注册标准 和内控标准，写入申报资料。
（五）稳定性研究（中试产品）
稳定性研究结果的评价 根据稳定性研究的结果，结合原研药的情况，确定包装材料、
贮藏条件及有效期。
（六）药理毒理研究
化学仿制药研发流程幻灯片
4.3
第三阶段-相关质量标准的初步建立及制剂处方工艺研究
4.4
第四阶段-中试放大研究及质量研究、质量标准的建立、
正式稳定性研究、
4.5
第五阶段-资料整理、项目申报
7
第一阶段-文献调研和合成工艺摸索
基本目标
1. 合成路线选择 2. 实验室合成路线打通
8
第一阶段-文献调研和合成工艺摸索
化学部门任务
2
根据研究工作的基本时间及各室介入的顺序划分阶段 ▪原料（工艺研究、样品制备）→分析（研究分析方法、建 立标准）→制剂（处方工艺研究）→原料及制剂中试→完成 必要时间稳定性试验、申报；
分析部门任务
1
对照品（原料及杂质）纯度标定方法研究及标准拟定 （3.2.S.5）；
2
完善原料药质控标准；
3
与原料工艺人员合作，进行杂质谱分析研究（3.2.S.3.2）
包括：
①对合成起始原料及中间体所含主要杂质成分进行定性
研究，考察这类杂质在工艺中的去向和变化；
②原料药工艺杂质推导及溯源；
③原料药降解途径及降解产物研究；
4
为包装贮藏及制剂研究提供参考信息。
11
第二阶段-原料药实验室放大及分析方法开发
分析部门任务
1
初步研究合成起始原料及中间体的质控方法，进行 必要的方法学验证；
2
对原料药主要检测项目如有关物质、含量等进行方 法学研究，初步建立标准；
3
初步考察原料药的理化性质（注意考察使用的原料 晶型和纯度等）；
4
10
第二阶段-原料药实验室放大及分析方法开发
化学部门任务
1
原料合成工艺优化及适当放大，制备供分析研究用必要 数量及纯度的样品及杂质；
仿制药一致性评价操作指南PPT课件
在上述条件下，若一个口服制剂在30分钟内其标示量的85%以上完全溶出，则此药物被认为是快速溶出的。
高变异性药物（Highly variable drug）：当某一药物的个体内变异系数（以AUC或Cmax计算的个体内变异系数）大于或等于30%时， 称之为高变异药物。这种变异的增加使得对样本例数可能要求增加。
分析批（Analytical run/batch）：包括待测样品、适当数目的标准样品和质控样品的完整系列。由于仪器性能的改善和自动进样器的使用，一天内可以完成几个分析批，一个分 析批也可以持续几天完成，但连续测量不宜超过3天。
高溶解度（Highly soluble）：若药物的最大剂量能溶解在 250ml 或更少的pH1-7.5的水溶液中，此药物可被认为是高溶解度的药物。250 ml的量来源于标准的生物等效性研 究中受试者用于服药的一杯水的量。
监测器期 5年 3年
2.2含有已知活性成份的新剂型（包括新的给药系统）和/或给药途径的制剂。
4年
境内外均未上市
的改良型新药
2.3含有已知活性成份的新复方制剂。
4年
2.4含有已知活性成份的新适应症的制剂。
3年
2.5含有已知活性成份的新用法用量和新规格的制剂。
3年
3
仿制境外上市、 境内未上市的药 品
具有与参比制剂相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量的制剂及其原料。（随机临床，病例符 合统计学要求）
生物等效性（Bioequivalency , BE ）：是指一种药物的不同制剂在相同的实验条件下， 给予相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。通常意义的BE研究 是指用BA研究方法，以药代动力学参数为终点指标，根据预先确定的等效标准和限度 进行的比较研究。在药代动力学方法确实不可行时, 也可以考虑以临床综合疗效、药效 学指标或体外试验指标等进行比较性 研究，但需充分证实所采用的方法具有科学性和 可行性。
高变异性药物（Highly variable drug）：当某一药物的个体内变异系数（以AUC或Cmax计算的个体内变异系数）大于或等于30%时， 称之为高变异药物。这种变异的增加使得对样本例数可能要求增加。
分析批（Analytical run/batch）：包括待测样品、适当数目的标准样品和质控样品的完整系列。由于仪器性能的改善和自动进样器的使用，一天内可以完成几个分析批，一个分 析批也可以持续几天完成，但连续测量不宜超过3天。
高溶解度（Highly soluble）：若药物的最大剂量能溶解在 250ml 或更少的pH1-7.5的水溶液中，此药物可被认为是高溶解度的药物。250 ml的量来源于标准的生物等效性研 究中受试者用于服药的一杯水的量。
监测器期 5年 3年
2.2含有已知活性成份的新剂型（包括新的给药系统）和/或给药途径的制剂。
4年
境内外均未上市
的改良型新药
2.3含有已知活性成份的新复方制剂。
4年
2.4含有已知活性成份的新适应症的制剂。
3年
2.5含有已知活性成份的新用法用量和新规格的制剂。
3年
3
仿制境外上市、 境内未上市的药 品
具有与参比制剂相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量的制剂及其原料。（随机临床，病例符 合统计学要求）
生物等效性（Bioequivalency , BE ）：是指一种药物的不同制剂在相同的实验条件下， 给予相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。通常意义的BE研究 是指用BA研究方法，以药代动力学参数为终点指标，根据预先确定的等效标准和限度 进行的比较研究。在药代动力学方法确实不可行时, 也可以考虑以临床综合疗效、药效 学指标或体外试验指标等进行比较性 研究，但需充分证实所采用的方法具有科学性和 可行性。
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