幽门螺旋杆菌 胃癌 研究进展(自己写的大学作业 审核版 带完美参考文献)

探讨幽门螺旋杆菌诱发基因突变导致胃粘膜上皮癌变的研究进展摘要胃癌是起源于消化道上皮细胞的恶性肿瘤，全球最普遍被诊断的癌症排名第四，死亡率高达第二。

胃癌诱发因素多，形成机制复杂，发病后难以根治，但自从Barry J. Marshall和J. Robin Warren二人发现幽门螺旋杆菌（Helicobacter pylori，简称Hp）以来，各种人类和动物实验证明，Hp与胃癌发生密切相关[1]。

1994年世界卫生组织/国际癌症研究机构（WHO/IARC）将幽门螺杆菌定为Ⅰ类致癌原。

近年来，胃癌的基因水平研究有较大进展，本文主要对Hp在诱发胃粘膜细胞基因突变导致胃癌发生率增加的方面进行讨论。

关键词幽门螺旋杆菌Hp 基因突变癌基因胃癌p53 端粒酶PKCAbstract Gastric cancer stems from a malignant tumor in the digestive tract epithelial cells, ranked fourth in the the world's most commonly diagnosed cancer, the mortality rate is as high as second. Factors of gastric cancer induced various complexed formation mechanism, the disease is difficult to cure, but since Barry J. Marshall and J. Robin Warren who found Helicobacter pylori (of Helicobacter pylori, has been referred to as of Hp), a variety of human and animal experiments proved that Hp and gastric cancer is closely related to [1]. In 1994 World Health Organization / IARC (WHO / IARC), Helicobacter pylori was scheduled for class Ⅰcarcinogen original. In recent years, the level of gastric cancer’s gene study progress, this paper mainly discuss aspects of Hp-induced gastric mucosal cell gene mutation which led to increased incidence of stomach cancer.Keywords Helicobacter pylori,Hp, gene mutations, gastric cancer, cancer gene, p53, telomerase, PKC胃癌起源于胃壁最表层的粘膜上皮细胞，可蔓延胃的各个部位，扩展到胃壁的不同深度。

胃癌的诱发因素和相关因素有很多。

一、遗传：家族内有血亲罹患胃癌，得胃癌的几率为普通人的2-3倍。

二、性别：男性发生胃癌的几率是女性的两倍。

三、老化：50岁后患胃癌的几率急速增加。

四、食物：熏烤、高盐，富含亚硝酸盐的腌制食品导致胃癌的发生率增加。

五、不良习惯：抽烟、喝酒促进胃癌的发生。

六、胃息肉：大于2厘米以上的胃息肉30-40%会有恶性变化。

七、幽门螺杆菌，Helicobacter pylori，简称Hp：可诱发胃炎和胃溃疡。

幽门螺杆菌在慢性胃炎患者的胃粘膜活检标本中检出率可达80%～90%，而消化性溃疡患者更高，可达95%以上，甚至接近100%。

可见，Hp不一定是导致胃病的罪魁祸首，但极有可能伴随大部分的胃病患者，有大量文献证明，Hp与胃癌息息相关。

但是，基因水平论证Hp与胃癌有关的研究尚有欠缺，因此，本文对Hp在诱发胃粘膜细胞基因突变导致胃癌发生率增加的方面进行探讨。

1.p53基因突变与胃癌的关系有研究[2]表示53%胃癌病例中涉及p53基因突变。

p53基因属于一种抑癌基因[3]，分为野生型和突变型。

野生型p53可以通过抑制细胞过度增殖，诱导DNA损伤的细胞作为一种特殊修复机制，同时协调细胞增殖与凋亡速度，以防止细胞的异常积聚和恶性转化，防止癌变基因产生和癌症发生。

突变型p53则失去抑制细胞过度增殖的功能，无法及时通过细胞凋亡清除DNA有损伤的细胞，对DNA进行修复，突变细胞将会过度增殖，导致癌变。

通过磷酸化修饰功能的P53可提高胃部细胞的能力，有效地承受HP导致的细胞凋亡损伤。

一旦p53缺乏将会使这一过程出现拖延，因此可能增加致癌的风险[4]。

2.Hp抑制p53和p53的基因突变Hp菌株具有毒力岛、效应蛋白细胞毒素相关基因A（转录翻译为CagA蛋白）和IV型分泌系统等。

HP菌株的分离成功，更加明晰了Hp在消化道炎症溃疡的作用机制，尤其在胃癌中的影响，随着深入研究发现HP的致病性与其菌型有关。

其中，含有空泡毒素Vac-A并有细胞毒素相关蛋白Cag-A的菌株具有较强的致病性。

宿主内部的CagA传递与ASPP2相关联，CagA破坏了具有抑制肿瘤功能的p53凋亡刺激蛋白（ASPP2）。

CagA也增强p53的降解，从而下调ASPP2水平[5]，使细胞凋亡水平下降。

同时，Hp感染后活性氧(ROS指由氧化还原反应产生，含有化学性质活泼的含有功能基团的化合物，包括含氧自由基、氧的非自由基衍生物、对氧化物、氢过氧化物、脂质过氧化物等)可能参与p53突变的发生和失活[6]。

突变主要发生在4个进化上主要保守区，即5-8外显子[7]。

p53基因突变后表达的突变型p53失去抑制细胞过度增殖的功能，无法及时通过细胞凋亡清除DNA有损伤的细胞，对DNA进行修复，突变细胞将会过度增殖，异常细胞蓄积和转化将会导致癌变。

3.PKC与胃癌的关系蛋白激酶(protein kinase C，PKC)是一种多功能丝氨酸和苏氨酸激酶，能激活细胞质中的靶酶参与生化反应的调控, 也能作用于细胞核中的转录因子, 参与基因表达的调控, 其所调控的基因多与细胞的生长和分化相关，同时在细胞的信号传导中担任重要的角色。

可以说，PKC调控细胞凋亡转换成细胞坏死的机制，通过调控这种途径，就可以调控细胞的死亡方式。

PKC在很多组织的细胞增殖调控中发挥极其重要的作用，胃癌细胞增殖或凋亡的变化过程中可以观察到PKC活性的变化。

经大鼠实验表明，胃癌组织与正常组织相比，PKC水平明显上调。

4.Hg激活PKC和基因突变的关系有研究表明幽门螺杆菌感染可能通过PKC在肠化生、不典型增生和胃癌发生中起作用。

当PKC表达阳性时，突变型p53基因的表达随之增高，表明PKC和p53突变有较高相关性，可能有协同作用。

文献证明，幽门螺旋杆菌的产生抵消了PKC的正常功能的细胞信号转导。

Hp使PKC同工酶α、δ、θ磷酸化而被激活[8]，从而协同参加基因的表达调控，导致胃黏膜细胞DNA 合成增加，引起基因突变，诱发癌基因生成。

Hp感染还能通过增强PKC的活性促进细胞因子如白细胞介素-8(1L-8)的释放[9]。

1L-8是巨噬细胞和上皮细胞等分泌的细胞因子。

1L-8可导致强烈炎症，其机制是结合1L-8受体β和趋化因子受体1L-8受体α而对嗜中性球有细胞趋化作用而实现其对炎症反应的调节。

Hp除了通过PKC还可能通过其他途径，如蛋白激酶A(PKA)途径等。

5.端粒酶与胃癌的关系真核细胞内含有一种由RNA和蛋白质构成的酶，即端粒酶，它是一种核糖核酶，具有逆转录酶的活性。

人端粒酶主要组分为：人端粒酶催化亚单位（hTERT）、人端粒酶RNA(hTR)、人端粒酶相关蛋白（TEP1）。

hTERT的表达与端粒酶活性的出现有平行关系[10]，hTERT变化可较准确地反映细胞中端粒酶活性的变化。

端粒酶能逆转录RNA为合成端粒DNA片断,并加到染色体末端,延长端粒,维持染色体稳定,延长细胞寿命。

同时，端粒酶的存在，把DNA 克隆机制的缺陷填补起来，即由把端粒修复延长，可以让端粒不会因细胞分裂而有所损耗，使得细胞分裂克隆的次数增加。

对细胞来说，持续克隆不是最重要的，分化成熟的细胞才能有完整的功能机制完成体内生化反应，也即让器官组织运作，维持生命必须的活动。

端粒酶在保持端粒稳定、基因组完整、细胞长期的活性和潜在的继续增殖能力等方面有重要作用。

但是，端粒酶是把双刃剑。

端粒酶活性的表达是恶性肿瘤细胞无限增殖的重要分子基础，当端粒酶基因被激活以后，染色体末端能维持稳定，肿瘤细胞群有可能无限增殖[11]。

有资料表明，端粒酶可能是一个广泛的肿瘤标志物，它在胃癌发生、发展中起重要作用[12-13]。

6.Hp与端粒酶激活和基因突变幽门螺旋杆菌感染可诱导端粒酶、端粒酶逆转录酶和c-myc基因的过度表达，并刺激细胞增殖[14]。

研究显示，在幽门螺旋杆菌感染的慢性萎缩性胃炎和胃癌上端粒酶活性和c-myc表达共同上调[15]。

如果根除幽门螺旋杆菌则可能扭转这些癌基因蛋白的异常表达，从而纠正细胞异常增殖。

Hp感染激活端粒酶的具体机制尚不清楚。

一种可能是Hp感染影响到胃癌发生早期阶段的端粒酶活性负性调节剂[16]；另外，Hp感染引起的胃黏膜炎性反应能产生诱导端粒酶活性的自由基和细胞毒素[17]，使hTERT表达增加。

研究表明，HP感染激活端粒酶的可能是因为HP的分泌物或炎症过程中介产物对某些癌基因的改变而间接导致端粒酶活化，活化后的端粒酶可以调控细胞永生化，即转变为癌细胞从而导致癌症，即Hp感染可能通过基因突变间接激活端粒酶，从而诱发胃癌。

7. 结论与展望胃癌发展的自然病史为正常胃粘膜→浅表性胃炎→慢性萎缩性胃炎→肠化生→异型增生→肠型胃癌[18]。

一般认为，HP引起胃癌是在萎缩性胃炎的基础上发生的，HP所含的空泡毒素、尿素酶、磷脂酶损伤胃粘膜上皮细胞，并释放炎性介质、AFP、氧自由基，引起细胞炎症反应，增殖加快，使胃易受致癌物损伤。

但是，近年来胃癌的基因水平研究发现，Hp能诱发癌基因，即一类与癌的生成有关的基因，其表达活跃可导致细胞发生癌变。

Hp感染不仅可以诱导细胞有丝分裂加速，导致细胞DNA 损伤和非整倍体的危险性增高，还可引起癌基因和抑癌基因的变异使细胞恶变[19]。

在胃癌阶段，存在多基因突变，包括C-ras,C-myc,C-met基因等[20]，本文探讨了p53基因与胃癌的关系，发现Hp可诱导野生型p53基因转化为突变型，使p53对癌基因的负调节作用降低；Hp还可通过增加PKC水平，在PKC同工酶作用下，协调胃部细胞基因突变，从而致癌；最后，Hp可使癌基因突变间接诱导端粒酶的激活，使hTERT的表达上调，导致细胞永生化，进而成为癌细胞。