NF-κB信号通路参与疾病过程的研究进展

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博士生研究发现新型神经退行性疾病的治疗靶点

博士生研究发现新型神经退行性疾病的治疗靶点神经退行性疾病是一类常见且严重的神经系统疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病等。

这些疾病的特点是神经细胞的异常死亡和功能丧失，导致相关脑区和神经递质的改变。

然而，目前对于这些疾病的治疗选项非常有限。

近期的一项研究取得突破性进展，博士生研究人员发现了新型神经退行性疾病的治疗靶点，为未来的治疗提供了新的希望。

该研究由博士生李明领导的团队进行，他们针对神经退行性疾病的发病机制进行了深入研究。

通过使用先进的基因编辑技术和转基因小鼠模型，研究人员发现了一种新型的蛋白质复合物，命名为RDF （Regulator of Degenerative Factors）。

RDF在神经退行性疾病的病理过程中发挥着重要的调控作用。

研究结果显示，RDF复合物具有调控炎症反应和神经细胞死亡的功能。

在神经退行性疾病模型中，RDF的表达水平显著下降。

通过增加RDF的表达，研究人员观察到神经细胞的存活率得到显著提高，并且炎症反应得到抑制。

此外，进一步的实验发现，RDF可以与特定的信号通路分子相互作用，从而进一步调节神经细胞的存活和功能。

基于这些发现，研究人员开始寻找RDF的调控机制。

他们发现一种名为NF-κB（核因子κB）的转录因子可以结合到RDF上，从而增加其表达。

NF-κB是炎症反应的重要调控分子，与神经退行性疾病的发病机制密切相关。

通过调控NF-κB信号通路，研究人员能够有效地改变RDF的表达水平，从而对神经细胞起到保护作用。

这项研究的发现为新型神经退行性疾病的治疗提供了新的方向。

研究人员认为，通过调节RDF和NF-κB信号通路，可以改变神经退行性疾病的发病过程，从而减轻病情并延缓疾病的进展。

此外，研究人员还证实了一种名为RDF增效剂的分子，可以增加RDF的稳定性和活性，进一步提高治疗效果。

然而，尽管这一研究取得了重要的突破，但仍有许多工作需要进行。

首先，研究人员需要进一步探索RDF的分子机制，以更好地理解其在神经退行性疾病发病过程中的作用。

基于NF-κB信号通路探讨类风湿性关节炎炎性反应的研究进展

综述中国民间疗法C H I N A S N A T U R O P A T H Y ,A pr .2024,V o l .32N o .8 җ基金项目:甘肃省科技计划项目(自然科学基金)(22J R 5R A 637)通信作者:张宏涛,E -m a i l :z h a n g h o n gt a o 200808@163.c o m 第一作者:吴永吉,E -m a i l :1321434390@q q.c o m 基于N F -κB 信号通路探讨类风湿性关节炎炎性反应的研究进展җ吴永吉1,颉旺军1,张星华2,张宏涛2,任超展2,张广军3,井维尧1(1.甘肃中医药大学,甘肃兰州730000;2.甘肃省中医院,甘肃兰州730050;3.甘肃省兰州市中医医院,甘肃兰州730050)ʌ摘要ɔ 核转录因子κB (N F -κB )信号通路是典型的促炎信号通路,通过在炎性反应中诱导促炎细胞因子表达以发挥促炎作用㊂过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(P P A R -γ)是炎性反应的重要调节因子,可通过直接或间接的竞争性抑制作用,抑制N F -κB 的信号通路,从而抑制促炎细胞因子产生㊂类风湿性关节炎(R A )是一种慢性炎症性疾病,炎性反应是其发病的核心环节㊂该文基于N F -κB 信号通路探讨R A 炎性反应机制㊂ʌ关键词ɔ 类风湿性关节炎;核转录因子κB 信号通路;炎性反应;白细胞介素-17;肿瘤坏死因子α;白细胞介素-6;白细胞介素-1β;过氧化物酶体增殖物激活受体-γ中图分类号:R 269 文献标识码:A D O I :10.19621/j.c n k i .11-3555/r .2024.0833 类风湿性关节炎(r h e u m a t o i da r t h r i t i s ,R A )是一种病因不明的自身免疫性疾病,多见于中年女性,主要表现为对称性㊁慢性㊁进行性多关节炎,该病具有病程长㊁病势缠绵难愈㊁易反复发作㊁危害大等特点[1]㊂随着病情进展,该病可导致关节畸形,造成人体残疾,严重影响患者的生活和工作㊂R A 是一种慢性炎症性疾病,炎性反应的激活在关节滑膜增生㊁骨和软骨破坏过程中扮演着重要角色[2]㊂核转录因子κB (N F -κB )信号通路作为经典的炎症信号通路,激活后可影响肿瘤坏死因子α(T N F -α)㊁白细胞介素-6(I L -6)㊁白细胞介素-17(I L -17)㊁白细胞介素-1β(I L -1β)等炎症细胞因子的表达,而这些细胞因子的升高又可激活N F -κB 信号通路,从而导致最初的炎症信号进一步放大,加剧R A 的炎性反应[3-4]㊂有研究表明,通过中药土茯苓活性成分落新妇苷作用,可抑制T N F -α㊁I L -6和I L -1β水平,切断N F -κB 信号通路的活化途径,从而阻止R A 病情发展[5]㊂本文基于N F -κB 信号通路探讨R A 炎性反应机制㊂1 N F -κBS E N R 等[6]研究发现,N F -κB 是存在于B 细胞核中的一种能够与免疫球蛋白κ轻链基因的增强子κB 序列特异性结合的一种转录因子㊂N F -κB 能形成多种同源或异源二聚体,经过二聚化后的N F -κB 激活相关转录过程,可调控众多细胞因子的表达,导致大量炎症细胞浸润,引起或加重机体炎性反应[7]㊂N F -κB 的活化可引起机体炎性反应,通过炎性反应对清除病原体具有积极作用,但如过度活化,则导致R A 的发生或加重,因此应严格调控N F -κB 的活性[8]㊂2 N F -κB 与I L -17N F -κB 通过I L -17介导R A 炎症,I L -17可以通过N F -κB 信号通路等发挥作用,而N F -κB 信号通路在软骨细胞的炎症应激反应中发挥着核心作用[9-10]㊂张续等[11]研究表明,独活寄生汤通过调节I L -17/N F -κB 信号通路,降低I L -17㊁T N F -α促炎因子表达,有效缓解膝骨关节炎模型大鼠症状㊂3 N F -κB 与T N F -αN F -κB 活化后可启动转录生成T N F -α,T N F -α又可进一步活化N F -κB 形成正反馈,导致炎性反应的产生[12]㊂T N F -α作为一种促炎细胞因子,不仅是R A 病程中较早产生的细胞因子之一,还是R A 等自身免疫性炎症性疾病病因学中的关键因素之一,为R A 易感性㊁进展和治疗的潜在生物标志物㊂因此,抑制T N F -α/N F -κB 信号通路可以作为调控R A 炎症的机制之一㊂路蔓等[13]研究发现,T N F -α高度参与了相关炎性反应,以及N F -κB 信号通路的激活㊂T N F -α诱导滑膜细胞产生多种炎症细胞因子,是R A 病变持续存在㊁迁延进展的关键因素,且T N F -α诱导R A 滑膜细胞N F -κB信号通路活化,可能与R A 炎症进程有关[14]㊂801 中国民间疗法2024年4月第32卷第8期综述中国民间疗法C H I N A S N A T U R O P A T H Y ,A pr .2024,V o l .32N o .84 N F -κB 与I L -6R A 的发病机制目前尚未完全阐明,有研究指出滑膜细胞及其分泌的细胞因子在R A 滑膜炎症及骨质破坏中起到重要作用,滑膜细胞受到炎症因子刺激时能表达和分泌多种促炎细胞因子,其中I L -6在R A 关节病变中起重要作用[15-16]㊂I L -6是R A 发病的重要炎症因子之一,I L -6的表达水平与N F -κB 活性相关,且N F -κB 的激活可促进炎症基因的转录,这些基因编码的蛋白包括I L -6㊂5 N F -κB 与I L -1βI L -1β在R A 发展过程中起重要作用,I L -1β不仅能够破坏R A 患者的软骨,还能传递信息和调节免疫细胞激活㊁增殖和炎性反应,具有极强的促炎作用,能促进滑膜炎症发展㊂I L -1β存在于R A 患者的血清和关节滑液中,在疾病活动期表达增加㊂N F -κB 信号通路的激活能生成I L -1β,I L -1β还可通过激活NF -κB 增强炎性反应[17]㊂鲁宏等[18]研究发现香叶木素可通过抑制N F -κB 通路活化以缓解I L -1β诱导的新生大鼠骨关节炎软骨细胞凋亡和免疫反应㊂6 N F -κB 与P P A R -γ血清中过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(P P A R -γ)与R A 关系密切,P P A R -γ表达于R A 患者外周血单核细胞中,其表达水平与患者疾病活动度呈负相关,即R A 患者疾病活动度越低,P P A R -γ越高表达,提示P P A R -γ可能是反映R A 疾病活动度的重要指标[19]㊂P P A R -γ是多种细胞的重要调节因子,能够调控炎症相关基因表达,具有抗炎作用,在R A ㊁骨关节炎和其他一些慢性炎症疾病的发病机制中起重要作用[19]㊂P P A R -γ可以抑制炎症的主要信号通路,如P P A R -γ与N F -κB 信号通路相互作用,减少促炎因子产生,这也是P P A R -γ抗炎作用的基础[20-21]㊂杨蕾等[22]研究发现虎杖可改善R A 模型大鼠关节滑膜免疫炎性病理损伤,其机制可能与激活大鼠滑膜组织中P P A R -γ,活化的P P A R -γ负性调节N F -κB 信号途径,抑制多种细胞因子生成,阻断滑膜中免疫炎性损伤环路有关㊂综上所述,激活的P P A R -γ可抑制N F -κB 信号通路,通过P P A R -γ与N F -κB 信号通路相互作用介导R A 发病,当N F -κB 信号通路被P P A R -γ抑制时,可明显改善炎性反应㊂7 小结炎性反应的激活在R A 发病中具有主导地位,N F -κB 信号通路的过度激活可导致R A 炎症的发生,通过干预N F -κB 信号通路可改善R A 患者的滑膜炎症㊂N F -κB 的精确激活和终止是由多种调节过程共同作用的,在R A 发病中,P P A R -γ是抑制N F -κB 促炎活性的方法之一,I L -17㊁T N F -α㊁I L -6㊁I L -1β这几种促炎细胞因子在R A 患者中的表达水平都与N F -κB 有关,以P P A R -γ/N F -κB 作为治疗靶点可以减少I L -17㊁T N F -α㊁I L -6㊁I L -1β的产生,进而减轻炎性反应,但目前研究多集中于P P A R -γ/N F -κB 信号通路通过促炎细胞因子参与R A 的炎症过程,P P A R -γ/N F -κB 信号通路通过其他机制是否参与R A 发病还有待研究㊂参考文献[1]中华医学会风湿病学分会.类风湿关节炎诊治指南(草案)[J ].现代实用医学,2004,16(4):184-188.[2]徐影杰,姚小强,郑先丽,等.基于N F -κB 信号通路探讨针灸干预类风湿关节炎的作用机制研究进展[J ].按摩与康复医学,2022,13(17):50-54,60.[3]Z H A O Q ,S U N Y H ,F U X ,e t a l .I d e n t i f i c a t i o no f a s i n g l en u -c l e o t i d e p o l y m o r ph i s m i nN F K B I Aw i t h d i f f e r e n t e f f e c t s o n p s o -r i a t i c a r t h r i t i s a n dc u t a n e o u s 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NF-κB信号通路相关蛋白NleC和RIP1的结构与功能研究共3篇

NF-κB信号通路相关蛋白NleC和RIP1的结构与功能研究共3篇NF-κB信号通路相关蛋白NleC和RIP1的结构与功能研究1 NF-κB信号通路相关蛋白NleC和RIP1的结构与功能研究NF-κB信号通路是哺乳动物中一种重要的细胞信号传递通路，能够调控众多基因的表达，以维持整个机体的生理平衡。

在该通路中，NleC和RIP1两种蛋白在信号传递过程中扮演着重要的角色。

本文将对NleC和RIP1的结构与功能进行研究。

NleC是细菌传导的一种蛋白，其在细胞内会与NF-κB信号通路相互作用，从而调控细胞的生长和分化。

NleC蛋白主要由三个结构域组成，其中第一个结构域为N端的转运域，可以将靶标分泌到细胞外，而第二个和第三个结构域则是这种蛋白的交互域，在与其他蛋白结合时起到关键的作用。

如果NleC蛋白不能被NF-κB信号通路所感知，则这种蛋白就不能调节细胞的生长和分化。

RIP1是哺乳动物中一种重要的废旧蛋白，它可以在NleC蛋白的作用下被激活，进而起到控制细胞命运的作用。

RIP1蛋白主要由三个结构域构成，其中第一个结构域是N端的酶活性域，可以催化废旧蛋白的降解；第二个结构域是中间的交互域，可以与其他蛋白结合，从而调节NF-κB信号通路的启动；第三个结构域是C端的生物活性域，可以通过调节信号转导途径来促进或抑制细胞的生长和分化。

结构研究揭示出NleC和RIP1两种蛋白在信号传递过程中的相互作用关系。

研究发现，当NleC蛋白结合到RIP1蛋白上时，它能够刺激RIP1蛋白的酶活性，降解废旧蛋白，并促进细胞的生长和分化。

同时，NleC蛋白还能够抑制NF-κB信号通路的启动，从而调控细胞命运。

功能研究表明，NleC和RIP1两种蛋白在细胞诱导与凋亡过程中起到至关重要的作用。

它们的作用可以被引入到抗癌治疗中，从而帮助在肿瘤细胞中实现凋亡。

此外，NleC和RIP1还可以作为未来诊断结直肠癌等疾病的新目标。

总之，NleC和RIP1在NF-κB信号通路中扮演着重要的角色。

NF-κB信号通路在大骨节病等骨关节病中的研究进展

NF-κB信号通路在大骨节病等骨关节病中的研究进展王晨; 熊咏民【期刊名称】《《国外医学（医学地理分册）》》【年(卷),期】2019(040)004【总页数】5页(P466-469,474)【关键词】大骨节病; NF-κB; 信号通路; 细胞凋亡【作者】王晨; 熊咏民【作者单位】西安交通大学医学部公共卫生学院地方病研究所国家卫健委微量元素与地方病重点实验室陕西西安 710061【正文语种】中文【中图分类】R739大骨节病(kashin-Beck disease，KBD)是一种地方性、慢性、变形性骨关节疾病，好发于5～13岁的儿童青少年[1]。

其主要病理特征为患者四肢管状骨关节软骨和骺板软骨深层软骨细胞的变性和多发性、灶性坏死,中层以上软骨细胞表现出坏死性凋亡和凋亡并存，患者临床表现为多发性关节疼痛、增粗、变形、活动受限、肌肉萎缩，严重者出现短指、短肢或身材矮小畸形甚至终生残疾，给患者带来巨大痛苦，严重危害病区人民群众身体健康[2-3]。

KBD至今病因未明，目前主要有以下几种病因假说：①地球生物化学病因学说，以硒元素缺乏为主；②饮水中有机物中毒学说，以水中有机物和腐殖酸中毒为主；③粮食中真菌毒素中毒学说，以镰刀菌毒素中毒为主。

核转录因子κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)是一种核转录因子，能够结合某些基因启动子区的固定核酸序列，从而发挥对基因转录的启动、调节等功能。

该因子广泛参与机体的胚胎发生，细胞增殖、分化、凋亡，介导免疫与炎症反应等过程，是生命活动的重要调节因子之一。

近年来NF-κB信号分子在骨与软骨发育及相关疾病中的作用研究较多，结果表明NF-κB信号通路在调控骨细胞、软骨细胞增殖分化和凋亡过程中发挥重要作用[10-12]。

且在KBD，骨关节炎，风湿性关节炎，骨质疏松等骨关节疾病中均可观察到该通路上关键信号分子的异常改变。

因此研究NF-κB信号通路在KBD中发挥的作用对于阐明KBD的发病机制具有重要意义，本文拟对NF-κB信号通路在KBD发生发展中的相关机制进行综述。

通过调节NF-κB通路中的IκBα抑制乳腺癌的研究进展

通过调节NF-κB通路中的IκBα抑制乳腺癌的研究进展房尚萍,李海源,丁磊,朱晨旭综述,李鹏飞审校(皖南医学院麻醉学院,安徽芜湖241001) 摘要:NF-κB与乳腺癌之间存在着密切的关联,可在药物和基因方面来调节IκBα在NF-κB通路中的含量和状态对该通路产生预期影响,进而了解其在乳腺癌治疗研究方面的进展㊂抑制IκBα磷酸化,从而抑制NF-κB活化;上调IκBα含量,降低NF-κB活化;增加p-IκBα含量,促进NF-κB活化入核㊂观察其对乳腺癌的影响㊂IκBα具有抑制乳腺癌细胞增殖侵袭,解除或缓解乳腺癌细胞治疗耐受,促进乳腺癌细胞的凋亡,可能成为乳腺癌治疗中的靶点或指示分子㊂关键词:IκBα;乳腺癌;NF-κB中图分类号:R737.9 文献标志码:A 文章编号:2096-305X(2021)01-0104-05Research Progress on the Inhibition of Breast Cancerby Regulating IκBαin NF-κB PathwayFang Shangping,Li Haiyuan,Ding Lei,Zhu Chenxu,Li Pengfei(Department of Anesthesia,Wannan Medical College,Wuhu241001China)Abstract:NF-κB is strongly associated with breast cancer,and its role in the treatment of breast cancer is understood to be in⁃fluenced by pharmacological and genetic regulation of the level and status of IκBαin NF-κB pathway.Phosphorylation of IκBαwas in⁃hibited and activation of NF-κB was restrained.Content of IκBαwas increased and activation of NF-κB was decreased.Content of NF -IκBαwas increased and activation of NF-κB into the nucleus was promoted.Measures above were taken to observe its effect on breast cancer.IκBαcan inhibit the proliferation and invasion of breast cancer cells,relieve or alleviate the treatment tolerance of breast canc⁃er cells,and promote the apoptosis of breast cancer cells.IκBαmay be a target or indicator in the treatment of breast cancer.Key words:IκBα;breast cancer;NF-κB IκBα为IκB(inhibitor of NF-κB)家族中九个成员之一,是一种对NF-κB有抑制作用的蛋白分子㊂其分布广泛,在真核细胞内均有表达[1]㊂在通路中若IκBα发生含量上的变化或活性失调时,便可诱使NF-κB的活性改变,从而导致各种疾病的发生㊂正是由于上述的特殊作用,近年来该分子在于肿瘤方面的研究越发广泛㊂正如人们所了解的,肿瘤已逐渐成为谈之色变的恶性疾病之一㊂作为一类多阶段㊁多基因共同参与演化的疾病,其机制十分复杂,近年来该患病率也是不断增加,因此对于肿瘤治疗的研究迫在眉睫㊂本文将以乳腺癌为主简要阐述IκBα在其研究治疗方面的进展㊂1　IκBα的结构与功能1.1　IκBα的结构与家族成员相似,IκBα具有5~7个锚蛋白,皆是由30个氨基酸残基组成[2]㊂IκBα的结构可分为3个部分:N端㊁C端及中间锚蛋白重复的区域㊂N端的主要的功能是接收磷酸化以及泛素化信号,调节控制其泛素化以及降解;此外,N端重复的锚蛋白片段可与NF-κB亚基C端的同源域结合,覆盖NF-κB的核定位信号区,从而抑制NF-κB向细胞核迁移[3]㊂C端富含酸性氨基酸和苏氨酸序列,主要的作用是维持结构牢固以及抑制NF-κB 与DNA的结合㊂1.2　IκBα的功能由NF-κB经典通路可知,当该通路处于稳定状态,IκBα结合P50㊁P65形成一种复合状态,并以一种无活性的形式存在于胞浆中,因此在一定程度上抑制NF-κB㊂主要表现为抑制蛋白激酶A催化NF-κB亚基磷酸化㊁抑制NF-κB核转录㊁抑制NF-κB与DNA结合[2]3862-3872;然而,当细胞受到401锦州医科大学学报J Jinzhou Medical University2021Feb.42(1)　基金项目:安徽省大学生创新创业训练项目,项目编号:s201910368028㊂　作者简介:房尚萍(1989),女,安徽芜湖人,实验师,硕士学位,主要研究方向为脓毒症预防预警机制研究㊂胞外刺激(TNF㊁IL-1)时,将会导致肿瘤坏死因子受体相关死亡域蛋白(TRADD)㊁相关死亡结构域蛋白(FADD)㊁髓样分化蛋白抗原(MyD88)㊁肿瘤坏死因子受体相关分子(Traf6)㊁人白介素受体相关激酶(IRAK)的活化,从而引起分裂酶原蛋白激酶(MAPK)的激活,进而对该通路中的IκB 激酶(IκB kinase,IKK)复合体引起活化㊂被激活的IKK 能够对位于IκB 中的N 端32以及36位的丝氨酸起到磷酸化的作用,泛素化分解已经被磷酸化的IκBα中位于21以及22位赖氨酸并且使分离NF-κB㊂由于IκBα的降解,暴露出了NF -κB 分子的核信号区,该条件激发了NF-κB 的转录进程以及磷酸化的进行并且促进其进入核内,使得其中相关的基因发生转录表达和细胞因子的释放[4],见图1㊂另外,人们发现IκBα能够在细胞质与细胞核间进行干预,并发挥着举足轻重的作用㊂因此我们可推断IκBα不仅可以抑制NF-κB 的激活,还可对NF-κB 进行反馈调节㊂图1　IκBα激活通路图2　乳腺癌近年来,肿瘤逐渐发展到谈之色变的地步,据统计我国每年有200多万人死于肿瘤,死亡人口约达到患病人口的1/4㊂以乳腺癌为代表,这一疾病已成为对于全球妇女健康来说所面临的最为严重的威胁之一,据2018年的统计,全球新增的癌症人数约有1810万例,其中患乳腺癌的人数已达到210万例之多,约占总量的11.6%,另外在新增的癌症死亡人数以及女性癌症死亡人数等数据中该病均居于首位[5]㊂而且中国的乳腺癌发病率仍呈逐年上升的势态[6]㊂虽然现今的医疗技术对于乳腺癌而言,在诊断以及相应的治疗方面已经取得了较大的进步,但大部分人仍遭受着该疾病的折磨甚至因此失去生命,故对于乳腺癌方向的研究迫在眉睫㊂2.1　乳腺癌的病因及临床表现乳腺癌的发病机制尚不清楚㊂目前临床及科学界较为认同的有乳腺癌细胞的免疫逃逸[7]和NF-κB 信号通路的异常活化,在临床上只能在病因㊁大体临床表现以及常见的实验室检查中获取信息,对于乳腺癌做出诊断㊂2.1.1　病因根据流行病学调查,主要原因大致可分为3类:外在因素㊁内在因素以及其他的一些具有影响的危险因素㊂外在因素包括:物理㊁化学和生物因素;其中具有代表性且较为明确的为化学物质和电离辐射[8]内在因素包括:遗传因素㊁年龄㊁月经情况[9]㊁性激素水平[10]以及机体免疫状态;其他的因素则包括:肥胖㊁脂肪摄入㊁吸烟㊁饮酒㊁结501房尚萍,等:通过调节NF-κB 通路中的IκBα抑制乳腺癌的研究进展婚生育的状况以及不良心理因素㊂近年来的心理学研究统计可发现,非健康心理不仅可能会诱导甚至对乳腺癌的发生起着直接作用,对于患者预后还明显的影响[11]㊂2.1.2　临床表现乳腺癌的早期多无明显症状,但随着病程的发展,其主客观上的症状逐渐显现㊂大多数患者在有明显的不适或症状时就医,疾病情况也较发展的较为严重㊂其临床上的主要表现为:乳房内可触及肿块㊁可有持续性的刺胀痛和皮肤表面的变化,乳头㊁乳晕的色泽及外观的改变,乳头出现分泌物或增多和相应部位的淋巴结肿大[12]㊂2.2　治疗随着当今医疗水平的发展,乳腺癌治疗的理念及方法也随着时代的变迁而不断发生变化㊂在现代医学概念中,我们不能将乳腺癌与炎症样单纯的生物性疾病归为一类,只靠单一的治疗,而是需要更加综合和专业的治疗㊂而现今乳腺癌的治疗方案主要有:手术㊁放化疗㊁中医治疗㊁内分泌治疗㊁运动治疗以及分子靶向治疗[13]㊂3　IκBα在乳腺癌中的治疗进展在当今,对于乳腺癌的研究主要是癌细胞的增殖㊁侵袭㊁迁移以及对化疗㊁放疗的耐受㊂这同时也是在临床上对乳腺癌治疗的棘手问题㊂最近的研究表明,NF-κB与乳腺癌之间存在着密切的关联, NF-κB通路有可能成为治疗乳腺癌的一个突破口㊂故与NF-κB通路相关的IκBα的研究也是较为广泛的,可主要分为三类:抑制IκBα磷酸化,从而抑制NF-κB的活化;上调IκBα的含量,降低NF-κB的活化;增加p-IκBα的含量,促进NF-κB的活化入核㊂3.1　在抑制IκBα磷酸化方面的研究3.1.1　抑制乳腺癌细胞增殖侵袭在药物方面,牛敏等人[14]的研究发现1-Nitro -2-acylhydrazine-phenylalanine(C7)可使IκBα的磷酸化受到抑制,阻断P65蛋白发生核易位进程,阻断其转录活性可降低核内NF-κB/P65的表达㊂之后,使得基质金属蛋白酶2以及基质金属蛋白酶9的表达降低,从而降低了MCF-7细胞在生物体内的转移能力㊂李素萍等人[12]在研究中发现,除了对乳腺癌可进行一般治疗的同时,还可辅以适量的运动,这样对细胞内IκBα的磷酸化发挥一定抑制的作用,从而调节NF-κB的活性,减少癌细胞的增殖,再对肿瘤细胞的免疫逃逸进行抑制,最终达到促进癌细胞凋亡的效果㊂匡枫等人[15]发现人源性激肽释放酶结合蛋白可以通过抑制肿瘤细胞和人脐静脉内皮细胞中P65的表达㊁核本地化和IκBα的磷酸化,降低NF-κB转录活化来对肿瘤血管的生成起到明显的抑制作用,通过该路径来抑制NF-κB血管形成目标基因的表达,最终达到抑制血管形成的目的㊂阿里麦什和曼达尔等人[16]通过研究发现石榴乳剂(PE)降低乳腺肿瘤发生过程中环氧合酶-2和热休克蛋白90的表达,以及阻止IκBα的分解,从而来阻止NF-κB由胞浆向核内迁移的过程,增加Nrf2的表达和核易位㊂朱莉娅和斯珀利奇[17]通过对于假蝶呤(pseudopterosins)在乳腺癌中的作用中发现假蝶呤可通过抑制白血病细胞和乳腺癌细胞中κ光多肽基因增强子P65和IκB 的磷酸化,具有阻断NF-κB通路的功能㊂Huan和Chen[18]对于α-连环蛋白的研究,发现α-连环蛋白与IκBα蛋白之间存在相互作用,通过抑制其泛素化及其与蛋白酶体的联系,稳定IκBα㊂阻止了RelA(P65)和P50的核定位,进而导致肿瘤坏死因子-α㊁IL-8和RelB的表达降低;缺乏类泛素化的α-连环蛋白突变体与IκBα减少了交互,从而防止IκBα的泛素化,从而降低了NF-κB靶基因TNF -α㊁IL-8㊁血管内皮生长因子(VEGF)和尿激酶(uPA)的表达㊂在基因方向上,吉川秀隆等人[19]发现(small interfering RNA,siRNA)介导的Tripartite motif-44,三重基序蛋白-44(TRIM44)基因敲除可显著降低MCF-7和MDA-MB-231细胞中NF-κB和IκBα的P65亚基的磷酸化,MCF-7和MDA-MB-231细胞的分裂增多和MDA-MB-231细胞的转移受到抑制㊂3.1.2　解除或缓解乳腺癌细胞治疗耐受在药物方面,廉开礼[20]发现通过干扰MDA-MB-231细胞的肿瘤坏死因子-α-诱导蛋白8样3 (TNFAIP8L3/TIPE3)表达后,蛋白激酶B㊁IκBα和p65的磷酸化均有降低㊂另外TIPE3可以增强MCF-7细胞对阿霉素的耐受能力,该结论是通过激活NF-κB信号通路中P-糖蛋白的表达来实现㊂因此,TIPE3可能是乳腺癌治疗中的新的靶点㊂Yonghua和Shi[21]发现卡夫唑米作为一种第二代蛋白酶体抑制剂,单用卡夫唑米对乳腺癌细胞有细胞毒性作用,并通过增强多柔比星(DOX)诱导的氨基末端激酶(JNK)磷酸化和抑制DOX诱导的IκBα降解而增强DOX诱导的细胞毒作用和凋亡㊂据研究其在体外对乳腺癌有较强的抗肿瘤作用,能601锦州医科大学学报　2021年2月,42(1)降低乳腺癌细胞对DOX的耐受性㊂故可以推测卡夫唑米与DOX联合应用,能有较好的效果㊂在基因方向上,AL和海因发现[22]Ras相关的C3肉毒素底物1(Rac1)的抑制降低了细胞外调节蛋白激酶1/2以及IκBα的磷酸化程度,从而降低了癌细胞中的抗凋亡蛋白以及骨髓细胞白血病蛋白l(Mcl-1蛋白)的产生㊂3.2　在上调IκBα方面的研究3.2.1　抑制乳腺癌细胞增殖侵袭在药物研究中,TO901317作为肝X受体(LXRs)的合成激动剂,对肝X受体α(LXRα)基因有很高的亲和力㊂涂剑等人[23]通过对TO901317进行研究发现,TO901317可随着浓度的增加上调LXRαmRNA的表达㊂同时,通过抑制NF -κBP65的表达,IκBα表达则相应的上升,从而来对体外MCF-7细胞的侵袭和迁移发挥抑制作用㊂吴蔼林[24]发现通过增加IκBα含量,飞燕草素(Dp)可以对MDA-MB-453细胞和BT-474细胞的增殖起到一定的抑制作用,其中40及80μmol/ L Dp处理效果尤为显著㊂克莱尔和Barbieux[25]发现DNA损伤结合蛋白(DDB2)通过诱导IκBα的转录而降低乳腺肿瘤的侵袭性㊂在基因方向上,杨柳[26]发现可通过Metadherin (MTDH)沉默抑制NF-κB/IκBα通路活性,使IκBα的mRNA以及蛋白的含量有所上升,从而抑制MCF-7细胞增殖㊂3.2.2　解除或缓解乳腺癌细胞治疗耐受在基因方向上,杜锐凯[27]发现,与正常乳腺组织相比,乳腺癌肿瘤组织中膜联蛋白A3 (ANXA3)的表达在mRNA和蛋白都有明显的上升㊂通过增加IκBα的表达抑制ANXA3的表达从而来实现对NF-κB通路活动的抑制,从而引起间充质-上皮样转化过程以及乳腺肿瘤的干细胞状态的转化,进而导致该细胞的侵袭性下降以及分裂增殖能力上升㊂因此应用降低ANXA3表达联合阿霉素的方案对于乳腺癌的医治将成为可能㊂3.2.3　促进乳腺癌细胞凋亡就基因方面而言,罗杨婧婷[11]发现长链非编码RNA母系表达基因3能够降低MCF-7细胞中B 淋巴细胞瘤-2基因的表达,并通过抑制MCF-7细胞中IκBα的磷酸化和NF-κBP65㊁NF-κBP50的核转位,增加Caspase-3在MCF-7细胞中的表达诱发细胞的凋亡㊂3.3　在上调p-IκBα含量方面的研究3.3.1　抑制乳腺癌细胞增殖侵袭在药物研究方面,韩翰[28]发现肿瘤坏死因子相关诱导配体通过刺激转录因子IκBα的磷酸化水平㊁降低表皮生长因子受体的表达而抑制乳腺癌MDA-MB-231细胞的转移能力㊂Lili,jiang[29]发现有丝分裂调节剂(PIMREG)与NF-κB的RER 同源结构域与IκBα相互竞争,通过干扰NF-κB/ IκB-α负反馈环,促进NF-κB的核聚积以及转录活性,使NF-κB激活,能够促进乳腺癌的侵袭性㊂因此将可能成为乳腺癌治疗的新靶点㊂在基因方面,Eun Hee和Han[30]发现AKCI通过调控p53/p21/CDC2/cyclinB1通路与IκBα的相互作用,Aurora激酶C(AURKC)在Ser32处磷酸化IκBα,间接诱导NF-κB活化,从而降低聚丙烯酸甲酯诱导的NF-κB的活化㊂使得MDA-MB-231细胞的转移和侵袭受到明显抑制,从而减少细胞株并抑制肿瘤生长㊂4　结论IκBα具有抑制乳腺癌细胞增殖侵袭,解除或缓解乳腺癌细胞治疗耐受,促进乳腺癌细胞凋亡的作用,IκBα可能成为乳腺癌通路治疗中的靶点或指示分子㊂5　展望IκBα为IκB(inhibitor of NF-κB)家族中九个成员之一,作为核因子kappab(NF-κB)的一种抑制蛋白,在各种细胞中均有存在㊂具有抑制NF-κB的活性的功能㊂此外,由于其分布广泛且在NF -κB通路中发挥着呈递信息等至关重要的作用㊂因此在IκB家族中对于IκBα的研究也是最为丰富的,尤其在肿瘤方向的研究近年来,肿瘤逐渐被人们所了解,且具有很高的死亡率,即便科研界对于部分肿瘤的研究有了一定的了解,但其中机制及其治疗仍是公认的棘手问题㊂其中以乳腺癌最具有代表性,其发病人群广泛,由于该疾病在发展过程中易发生增殖㊁转移㊁侵袭甚至对于放化疗具有一定的耐受性,故对于治疗来说仍是较为棘手的㊂由于其分布广泛且在NF-κB通路中发挥着呈递信息等至关重要的作用,在通路中若IκBα发生含量上的变化或活性失调时,便可诱使NF-κB的活性改变,从而导致各种疾病的发生㊂就此,IκBα可能成为乳腺癌通路治疗中的靶点或指示分子㊂然而其更不仅在NF-κB通路中起作用,对于其他机制仍需进一步研究了解㊂701房尚萍,等:通过调节NF-κB通路中的IκBα抑制乳腺癌的研究进展参考文献:[1]　Hu X,Zhang H,Zhuang L,et al.Ubiquitin-Fold modifier-1participates in the diabetic inflammatory response by regulatingNF-κB p65nuclear translocation and the ubiquitination and deg⁃radation of IκBα[J].Drug Design,Development and Therapy,2020,14:795-810.[2]　Zhang 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基于NF-κB信号通路的中医药防治心肌纤维化研究进展

基于NF -κB 信号通路的中医药防治心肌纤维化研究进展王健康1,纪爱欢1,李晓岚1,王彬1,郭家娟2摘要以核因子-κB (NF -κB )信号通路为切入点探究中医药防治心肌纤维化的作用机制㊂心肌纤维化是多数心血管疾病(如心肌梗死㊁高血压㊁肥厚型心肌病㊁心肌炎及主动脉狭窄等)的共同病理机制,其持续性进展将最终导致心力衰竭和死亡等不良临床预后㊂NF -κB 信号作为经典的炎症反应通路,通过诱导炎性因子在心肌组织中聚集导致胶原沉积及成纤维细胞增殖,最终导致心肌纤维化的发生,NF -κB 信号通路在心肌纤维化进展过程中发挥重要的作用㊂而中医药在抗心肌纤维化方面具有多组分㊁多途径㊁多靶点作用的优势,针对心肌纤维化的复杂分子机制,可以作用于多种细胞因子及信号分子网络㊂关键词心肌纤维化;核因子-κB 信号通路;中医药;综述d o i :10.12102/j.i s s n .1672-1349.2024.01.017 随着全世界人口老龄化进程不断推进,纤维化相关心血管疾病的发病率逐年升高㊂据统计,心肌纤维化(myocardial fibrosis ,MF )在全球的年发病率高达1.7%[1]㊂心肌纤维化是以心肌细胞损伤为起点,继之心肌细胞的炎症㊁变性㊁坏死,导致心肌组织反应性系统的过度激活,基质金属蛋白酶/基质金属蛋白酶组织抑制剂表达失衡,炎性细胞浸润,炎性因子水平异常增高,正常心肌组织中出现细胞外基质过量沉积,胶原浓度和胶原容积分数明显升高,胶原成分比例失调且排列紊乱为主要特征的疾病[2]㊂心肌纤维化持续性进展导致心力衰竭后,死亡率极高,40%~60%的病人在确诊后5年内死亡[3]㊂近些年来的研究表明,核因子-κB (NF -κB )信号通路激活后通过诱导体内炎性因子在心肌组织中聚集,导致心肌成纤维细胞的聚集和胶原沉积,诱导心肌纤维化的发生发展[4]㊂目前,心肌纤维化仍无明确的分子机制和有效的干预靶点㊂寻求有效的抗心肌纤维化药物是当前心血管疾病防治的热点之一㊂而中医药在抗心肌纤维化方面具有多组分㊁多途径㊁多靶点作用的优势,针对心肌纤维化的复杂分子机制,可以作用于多种细胞因子及信号分子网络[5-6]㊂本研究以NF -κB 信号通路为切入基金项目国家自然科学基金青年科学基金项目(No.81503544);吉林省自然科学基金项目(No.20180101108JC );吉林省科技厅基金资助项目(No.20200403102SF );吉林省中医药管理局基金资助项目(No.2020094)作者单位 1.长春中医药大学(长春130117);2.长春中医药大学第一附属医院(长春130000)通讯作者郭家娟,E -mail :Gjj -************引用信息王健康,纪爱欢,李晓岚,等.基于NF -κB 信号通路的中医药防治心肌纤维化研究进展[J ].中西医结合心脑血管病杂志,2024,22(1):96-99.点探究中医药防治心肌纤维化的作用机制㊂1 NF -κB 信号通路概述NF -κB 广泛存在于细胞内,具有多向性调节作用㊂NF -κB 转录因子蛋白家族包括5个亚单位:Rel (Rel )㊁p65(RelA ,NF -κB3)㊁RelB ㊁p50(NF -κB1)㊁p52(NF -κB2)[7]㊂最常见的NF -κB 二聚体是p65与p50组成的异二聚体,而NF -κB 二聚体有两种存在方式:NF -κB 二聚体与I κB 蛋白结合及NF -κB 二聚体与DNA 结合方式㊂NF -κB 的抑制单位I κB 蛋白家族包括8个成员:p100㊁p105㊁I κB α㊁I κB β㊁I κB γ㊁I κB ε㊁Bcl -3和I κB -R ㊂I κB 蛋白包含一个N -末端信号-接收域(SRD )㊁中央ARD 和C -末端脯氨酸㊁谷氨酸㊁丝氨酸㊁富苏氨酸(PEST )序列㊂大部分I κB 的C 端含有3~8个锚蛋白重复基序,并通过该基序与NF -κB 结合,覆盖其Rel 同源结构域的核定位序列(NLS ),将NF -κB ㊃I κB 复合体隔离于细胞质中,阻止NF -κB 向细胞核内转移与DNA 结合[8]㊂I κB 的N 端是信号反应区,包含丝氨酸磷酸化和泛素化位点,在I κB 的诱导降解中发挥重要作用㊂在静息状态下,I κB α与NF -κB p65㊁p50两个亚单位以失活状态存在于细胞质中㊂当细胞受到各种胞外刺激后,I κB 激酶(I κB kinase ,IKK )被激活,从而导致I κB 蛋白磷酸化㊁泛素化,随后被蛋白酶体降解,NF -κB 二聚体得到释放,游离的NF -κB 迅速移位到细胞核,与特异性基因序列结合,诱导相关基因转录,导致组织损伤,并参与多种心血管疾病的病理过程[9-12]㊂目前已发现NF -κB 可调节200多种靶基因的表达,大多数参与宿主的免疫和炎症反应㊂NF -κB 信号通路的激活可以分为经典和非经典途径,二者主要区别在于:在NF -κB 经典信号通路中,I κB 蛋白的降解使p65与p50NF -κB 二聚体得到释放进而发挥作用;在NF -κB 非经典信号通路中,是通过RelB 和p 50加工处理,进而使信号通路激活㊂2NF-κB在心肌纤维化中的作用NF-κB作为细胞对体内炎性因子及多种刺激因子响应的信号通路,在肝㊁肺等多种组织器官纤维化过程中发挥着重要作用㊂在心肌纤维化发病中免疫炎症反应起着重要作用,产生的炎性因子[肿瘤坏死因子α(TNF-α)㊁干扰素-γ㊁白细胞介素-6(IL-6)㊁白细胞介素1β(IL-1β)㊁C反应蛋白]可多途径导致心肌纤维化[13]㊂心肌损伤后,NF-κB活化进入细胞核后可促进TNF-α㊁IL-6和IL-1β等炎性因子的转录和翻译㊂这些炎性因子又成为NF-κB激活的新刺激因素,导致心脏局部炎症反应加重,从而促进心肌纤维化进程㊂炎症是心肌纤维化的重要诱发因素,心肌受损时,常在心肌病变部位观察到炎症反应与纤维化[14]㊂有证据表明,TNF-α在心脏纤维化中发挥着重要的作用,TNF-α介导压力超负荷状态下的心脏重构和心功能不全,而TNF-α基因敲除小鼠表现出压力超负荷所致的炎症反应减弱和心肌纤维化[15]㊂IL-6是一种由心肌细胞产生的多效应细胞因子,既往的研究发现,敲除IL-6可以改善主动脉弓缩窄诱导的小鼠左心室肥厚和心肌纤维化[16]㊂另一项研究表明,IL-6可以由成纤维细胞产生,并通过旁分泌的效应促进心肌细胞的肥大,IL-6在心肌肥厚中介导了心肌细胞和成纤维细胞之间的串扰,从而促进心肌肥大和纤维[17]㊂白细胞介素-1(IL-1)是一种重要的促炎因子,IL-1主要以白细胞介素-1α(IL-1α)和IL-1β两种亚型存在㊂当心肌损伤时IL-1会被大量释放,并诱导许多其他炎症介质的表达和激活㊂研究证实IL-1β在柯萨奇B3病毒(CVB3)诱导的心肌炎症小鼠模型中表达增高,Kraft等[18]研究发现,IL-1β抗体可以减轻病毒诱导的心肌损伤㊁继发性免疫反应和随后的心肌纤维化病变㊂总之,NF-κB通过诱导炎性因子和炎症反应的产生进而促进心肌纤维化的发生发展㊂3中药通过NF-κB信号通路干预心肌纤维化近些年来,如何让中医药更好地应用于临床应用是目前心血管领域的热点问题和未来趋势,这些研究成果为中医药在临床应用提供了实验基础和数据支持㊂3.1中药单体及有效成分柑橘果皮中的一种黄酮苷-橙皮素可抑制大鼠心肌重构[19]㊂现代药理学研究证实橙皮素具有抗炎㊁抗氧化㊁抗凋亡㊁抗肿瘤的药理作用[20-22]㊂Wang等[23]通过左冠状动脉前降支结扎的方式建立小鼠心肌梗死模型,术后予以小鼠橙皮素30mg/(kg㊃d),干预8周后,采集心肌组织和血液进行指标测定,蛋白免疫印迹法(Western Blot)㊁聚合酶链式反应(PCR)㊁酶联免疫吸附试验(ELISA)检测结果显示,与模型组比较,橙皮素组NF-κB-p65㊁磷酸化NF-κB-p65(p-NF-κB-p65)㊁炎性因子(TNF-α㊁IL-6及IL-1β)㊁Ⅰ型胶原蛋白和Ⅲ型胶原㊁结缔组织生长因子(CTGF)蛋白表达和含量明显降低,实验结果证实橙皮素可能通过阻断NF-κB信号通路抑制心肌梗死后的炎症反应,这可能是橙皮素减轻心肌纤维化的关键机制㊂改性柑橘果胶为陈皮的有效成分,是一种含有β-半乳糖和有益营养纤维的天然果糖,具有抗炎㊁抗癌㊁抗纤维化的特性㊂有研究报道,改性柑橘果胶对心脏㊁肾脏㊁肝脏等具有明显的抗纤维化作用[24-25]㊂Xu 等[26]通过实验研究证实改性柑橘果胶抑制p-NF-κB-p65㊁t-NF-κB-p65的蛋白表达,降低IL-1β㊁白细胞介素-18 (IL-18)㊁TNF-α和醛固酮的表达,通过下调Galectin-3表达,阻断Toll样受体4(TLR4)/髓样分化因子88 (MyD88)/NF-κB信号通路活化,抑制心脏炎症和心肌纤维化,改善心脏功能紊乱㊂西红花苷是从中药西红花中提取的一类水溶性类胡萝卜素,是西红花的主要有效成分,具有抗氧化㊁抗炎㊁良好的心血管保护作用[27-29]㊂Jin等[30]实验研究表明,西红花苷明显抑制NF-κB和TLR4的蛋白表达,降低TNF-α㊁IL-6及IL-1β的表达及丙二醛(MDA)含量,提高超氧化物歧化酶(SOD)㊁过氧化氢酶(CA T)和谷胱甘肽(GSH)的活性,降低B淋巴细胞瘤-2基因(Bcl-2)相关X蛋白(Bax)㊁Caspase-3和Cleaved Caspase-3的表达,同时升高Bcl-2的表达,证实西红花苷可能通过抑制TLR4/NF-κB信号通路,抑制氧化应激㊁炎症反应和细胞凋亡机制明显改善ISO诱导的心肌纤维化㊂雷公藤甲素是从中药雷公藤提取的有效成分,具有抗肿瘤㊁提高免疫功能和抗炎的作用,由于其溶解性差和生物利用度低的特性限制了其临床应用[31-32]㊂大量研究证据表明,雷公藤甲素在减缓心肌纤维化方面具有重要的作用[33]㊂Shen等[34]通过皮下注射异丙肾上腺素构建大鼠心肌纤维化模型,腹腔注射雷公藤甲素进行药物干预,采用心脏超声评价大鼠心脏功能,检测炎性因子指标和心肌纤维化指标,结果显示,雷公藤甲素组与模型组比较,NF-κB-p65㊁TNF-α㊁IL-18及IL-1β㊁NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NLRP3)蛋白含量明显下降,心功能改善明显,提示雷公藤甲素通过抑制NF-κB通路抑制NLRP3炎性小体的激活,改善NLRP3炎性小体的表达,进而抑制大鼠心肌纤维化的进展,保护心功能㊂大蒜素是大蒜中含有硫化合物的特有成分,是大蒜的主要有效成分,具有抗病原微生物,提高机体免疫力,保护心脑血管疾病㊁抗氧化和肝纤维化的功效[35]㊂蓝景生等[36]通过血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)诱导心脏成纤维细胞增殖,以大蒜素不同浓度进行干预,通过ELISA 法检测显示,大蒜素可抑制Ⅰ型和Ⅲ型胶原的分泌, Western Blot法检测显示,大蒜素抑制AngⅡ诱导心脏成纤维细胞的NF-κB和TLR4的蛋白表达,实时荧光定量聚合酶链式反应(RT-PCR)法检测显示,大蒜素抑制AngⅡ诱导心脏成纤维细胞的NF-κB和TLR4mRNA含量,结果表明大蒜素可通过抑制TLR4/ NF-κB信号通路抑制心肌成纤维细胞增殖和减少胶原蛋白分泌而发挥潜在的抗心肌纤维化作用㊂尖叶假龙胆属于龙胆科植物,主要分布于中国东北部㊁蒙古高原㊁西伯利亚和俄罗斯远东地区,全草是鄂温克族的民间药用植物,蒙医广泛用来治疗冠心病㊁心律失常㊁黄疸㊁肝炎等疾病,疗效确切[37-39]㊂高效液相色谱分析表明,尖叶假龙胆含有山酮类化合物,具有抗炎㊁抗氧化应激㊁抗癌等作用[40-41]㊂Li等[42]通过异丙肾上腺素皮下注射诱导大鼠心肌纤维化,以不同浓度的尖叶假龙胆进行药物干预,Western Blot和免疫组化结果显示,尖叶假龙胆干预后大鼠心肌组织中NF-κB-p65㊁转化生长因子β1(TGF-β1)㊁CTGF蛋白表达明显降低,ELISA法检测结果显示,SOD和GSH含量升高,MDA含量下降,Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原含量降低㊂实验证实尖叶假龙胆抑制大鼠心肌纤维化和氧化应激其机制可能与抑制NF-κB信号通路有关㊂3.2中药复方炙甘草汤是源自‘伤寒论“的经典方剂,具有益气温阳㊁滋阴养血之功效㊂现代研究表明,炙甘草汤可改善心肌缺血损伤再灌注心功能[43],抑制扩张型心肌病病人的心肌重构及心肌纤维化的发生发展[44]㊂白雪峰等[45]通过腹腔注射异丙肾上腺素建立大鼠心肌纤维化模型,以不同剂量的炙甘草汤干预大鼠,结果显示,与模型组相比,炙甘草汤各剂量组大鼠心肌组织中TNF-α㊁TGF-β1㊁Ⅰ型胶原蛋白㊁Ⅲ型胶原蛋白㊁NF-κB-p65蛋白㊁p-NF-κB-p65蛋白表达水平及NF-κB-p65mRNA表达量均明显降低㊂提示炙甘草汤能够改善异丙肾上腺素诱导的心肌纤维化大鼠心功能,抑制大鼠心肌纤维化,其机制可能与调节NF-κB 信号通路有关㊂益心附葶饮是长期临床实践总结治疗慢性心力衰竭的经验方,主要药物组成有黑附子㊁葶苈子㊁太子参㊁白术等,动物实验研究表明,益心附葶饮能够强心,减少炎性因子的释放,抑制心肌重构,延缓心力衰竭的发生发展[46]㊂张妍等[47]采用腹主动脉缩窄法构建大鼠心力衰竭模型,予以益心附葶饮中药灌胃,通过Western Blot法检测大鼠心肌组织中胶原含量及蛋白表达,结果显示,中药组Ⅰ型胶原㊁Ⅲ型胶原㊁NF-κB-p65蛋白含量明显低于模型组㊂提示益心附葶饮通过下调Ⅰ型胶原㊁Ⅲ型胶原蛋白表达和抑制NF-κB-p65信号通路介导的炎症反应,抑制压力性心力衰竭大鼠心肌纤维化㊂4小结心肌纤维化的病理机制较为复杂,涉及多种细胞因子及信号通路,目前临床并没有发现疗效确切且副作用较小的药物,而中医药整体观念㊁辨证论治的独特优势可通过多途径㊁多靶点抑制心肌纤维化的发生发展㊂综上所述,无论是中药单体或者有效成分还是中药复方均能通过抑制炎性因子㊁氧化应激或者凋亡等途径抑制心肌纤维化的进展㊂但是关于心肌纤维化的中医药实验研究存在一些问题:模型的制备未能体现中医的证型,模型制备的成功与否缺乏金标准的评判,信号通路及细胞因子间是否相互影响尚不清楚㊂未来,应重点探索中药成分以诱导细胞产生内源性保护物质,减轻炎性因子等对心肌组织的损伤,深入研究且阐明具体机制,让研究成果快速转为临床应用,为中医药治疗心肌纤维化提供数据支持㊂参考文献:[1]ZHAO X A,KWAN J Y Y,YIP K,et al.Targeting metabolicdysregulation for fibrosis therapy[J].Nature Reviews DrugDiscovery,2020,19(1):57-75.[2]宋秉春,张金国.心肌纤维化发病机制及治疗进展[J].济宁医学院学报,2015,38(1):65-67.[3]BUI A L,HORWICH T B,FONAROW G C.Epidemiology and riskprofile of heart failure[J].Nature Reviews Cardiology,2011,8(1):30-41.[4]WANG J A,SHEN W,ZHANG J Y,et al.Stevioside attenuatesisoproterenol-induced mouse myocardial fibrosis throughinhibition of the myocardial NF-κB/TGF-β1/Smad 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我国学者有关NF-κB通路灭活新机制研究取得重要进展

（稿：徐岩英）供

前免疫和肿瘤生物学领域亟待解决的重要科学问题．目前已知，ＩＫ蛋白激酶复合体是调控ＮＦｘＫ —Ｂ信号通路的核心环节，对于各种感染原和细胞因子（Ｆ或Ｉ一）ＴＮＬ１等激活ＩＫＫ的机制已被广泛研究并清楚阐明，然
ＮＦ．－Ｂ信号通路的快速激活对机体应对微生物入侵是十分必要的，但其持续激活又能产生组织损伤、ｃ器官衰竭甚至死亡，近年更发现与癌症发生和发展密切相关．因此，阐明ＮＦ．＿Ｂ信号通路的调节机制是当ｃ
而，机体对ＩＫ的负性调节过程至今仍不清楚，影响我们对一些重要疾病发生机制的认识．Ｋ
张学敏课题组的研究人员发现一个新蛋白质，ＣＤ２ＵＥＣ，通过与ＩＫＫ结合抑制ＮＦＫ＿Ｂ的激活．进一步
的实验还表明ＣＵＥＣＤ２能够介导ＧＡＤ３／Ｐ（白质磷酸酶１其调节亚基）Ｉ复合物上，并通过Ｄ４Ｐ１蛋和到ＫＫ对Ｐ１募实现对ＩＰ招ＫＫ磷酸化和激活的抑制．重要的发现还有，ｃＤｃ／ＫＫ复合物的形成是受细胞因ｕＥ２Ｉ子动态调控的．ＩＫＫ通过与ｃＤｃｕＥ２形成复合物，一旦细胞外信号刺激时，如Ｔ（ｏ坏死因子）ＫＫＮＦＪ瘤］￣，Ｉ
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自皿科荸逍屋第１卷第９２０年９８期０８月
我国学者有关Ｎ —Ｂ通路灭活新机制研究取得重要进展ＦＫ

NF—κB信号通路抗肝纤维化的研究进展

NF—κB信号通路抗肝纤维化的研究进展摘要转录因子-κB（NF-κB）是一类广泛存在的、调控着多种基因转录的重要转录调节因子。

NF-κB的不适当表达和激活与各种疾病的发生密切相关。

因此，以NF-κB为治疗靶点的药物研究可能为预防和治疗这些疾病提供新思路。

本文就NF-κB信号通路与肝纤维化发生、发展及其与肝星形细胞（HSCs）之间关系的研究进展做一综述。

关键词转录因子-κB；肝纤维化；肝星形细胞肝纤维化（hepatic fibrosis）是多种原因引起的慢性肝损伤之后组织修复过程中的病理改变，是慢性肝病发展到肝硬化必经之阶段，是慢性肝炎转变为肝硬化过程的枢纽环节。

现认为肝纤维化尚有逆转至正常的可能，故阻断和延缓肝纤维化的发展，是治疗慢性肝病的重要策略。

近年来肝纤维化的病理生理机制研究取得了较大进展，中医药抗肝纤维化研究及其在治疗肝纤维化方面取得了良好的效果，但由于中药成分的复杂性及不稳定性，同时许多研究缺乏科学合理的实验设计，尚难对其疗效、作用靶点等方面作出客观评价[1，2]。

因此，研究肝纤维化形成的分子机制，研发疗效明确、副作用少、靶点特异性高、可以延缓甚至逆转肝纤维化进程的药物，对减轻慢性肝病、提高生存质量具有十分重要的意义。

1 NF-κB与肝纤维化肝脏细胞外间质纤维生成和降解失衡是肝纤维化形成的主要原因，它的形成过程是一个极为复杂的生理病理过程，涉及到反应靶细胞、细胞因子、抑制因子和致病机体反应等多种因素的作用。

所有致病因子造成的肝脏损伤和炎症，在多种炎性因子的参与下，都会激活HSCs、枯否细胞（KC）等而启动肝纤维化[3]。

大量的研究表明，细胞外基质的主要来源是HSCs，肝纤维化形成和发展的中心环节是HSCs的活化、增殖。

大多数学者基于HSCs作为干预靶点提出了两种治疗肝纤维化的设想：一种是将活化的HSCs利用药物控制将其逆转为静止的；第二种是通过给药治疗使活化的HSCs加速凋亡，减少活化细胞的总体数量。

核转录因子(NF-κB)与肿瘤发病研究进展

核转录因子(NF-κB）与肿瘤发病研究进展核因子-κB ( nuclear factor kappa B，NF-κB)于1986年首次从成熟的B淋巴细胞中提取出来，为真核细胞转录因子，存在于几乎所有的细胞中。

NF-κB具有广泛生物学活性，在机体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和凋亡以及肿瘤生长机制过程的信息传递中起重要作用，同时在许多肿瘤及其发展的不同阶段发现了异常激活的NF-κB，在肿瘤的发生、发展、转移中的重要作用NF-κB引起广泛关注，在肿瘤化疗抵抗中发挥重要作用，在肿瘤治疗上取得一定进展，为肿瘤的防治提供了新的途径，本文综述了近年来NF-κB在一些肿瘤发病机制研究。

1 NF-κB与肺癌NF-κB与肺癌肺癌的发病原因目前尚未完全明确，但已肯定吸烟是肺癌发病的一个重要的危险因素。

香烟的烟雾中含有多种致癌物质和辅助致癌物质，虽然其具体的致癌传导信号通路仍不清楚，但已有研究表明，NF-κB在其中发挥重要作用。

正常细胞内NF-κB活化时间很短。

Anto等[1]在用烟雾的冷凝集物刺激肺细胞时发现受刺激细胞内IκB 激酶活化，NF-κB，I κB 复合体中I κB被降解，NF-κB活化增强进入细胞核内。

研究还发现，烟雾中含有某些金属尤其是镉盐能活化细胞中的NF-κB，而且还可以通过激活NF-κB后进一步促进癌基因c2myc的表达导致肺癌发生[2]。

Zhang等[3]将肺癌A549细胞在尼古丁环境中培养后发现A549细胞通过上调NF-κB来促进细胞增殖并阻止维生素K3 导细胞凋亡，基因敲除NF-κB后细胞凋亡明显增加。

活化的NF-κB可以促进肿瘤转移相关因子如基质金属蛋白酶、纤溶酶原激活物尿激酶等的表达。

多项实验表明，在肺癌组织中NF-κB的表达显著高于正常肺组织。

这些都表明，NF-κB与肺癌的发生、发展及转移密切相关。

2 NF-κB与胃癌近年来，对NF-κB参与胃癌的发生发展在体内体外研究均得到证实，能引起NF-κB活化进而导致胃癌发生的因素，如幽门螺杆菌、白介素1及6、有丝分裂原活化的蛋白激酶、Toll样受体5及9等因素均可引起NF-κB活化，活化的NF-κB又可进一步调节Bcl-2家族、IL-8、I APS、COX-2、hT ERT，促进胃癌的发生、发展及转移。

NF—κB在肿瘤中的研究进展

NF—κB在肿瘤中的研究进展NF-κB广泛存在于各类细胞，在许多疾病中发挥重要作用，尤其是在恶性肿瘤发病中的作用得到广泛关注。

已发现其在大肠癌、肝癌、胰腺癌、肾癌、乳腺癌等恶性肿瘤的发生发展及转移中有着重要作用。

一些药物可通过干预NF-κB 发挥效应，抑制恶性肿瘤的发展，用于部分恶性肿瘤的治疗。

标签：NF-κB;肿瘤治疗;研究进展核因子-κB（nuclear factor κB ，NF-κB）是一类哺乳动物转录因子家族的总称，在人类的许多疾病中发挥重要作用，从发现至今吸引众多学者的目光。

它能影响细胞的去分化和增殖，活化的NF-κB与抑制细胞凋亡、血管生成蛋白的表达以及致癌作用密切相关[1]。

随着研究的深入，人们获取了大量关于NF-κB在肿瘤发病机理的信息，并运用于肿瘤的临床治疗当中。

现就该领域的研究进展进行综述。

1 NF-κB简介研究发现NF-κB广泛存在于各类细胞中，现在已知的NF-κB家族有五个成员，包括p50/p105 （NF-κB1），p52/100 （NF-κB2），c-Rel，p65 （RelA）和Rel-B，它们能两两结合成同源性或异源性二聚体，以P50/P65异源二聚体最为常见，能迅速被多种刺激激活[1]。

一般而言，NF-kB存在于胞浆中，并与抑制性蛋白质结合形成无活性的复合物，可被多种因素激活。

激活过程是通过磷酸化抑制性蛋白使其构象改变而从NF-kB脱落，使得NF-kB得以活化。

活化的NF-kB进入细胞核，与DNA接触，从而调节下游基因的表达。

2 NF-κB与消化系统肿瘤2.1 NF-κB与结肠、直肠癌David等[2]发现CRC在肿瘤浸润的前缘、中心和正常的粘膜层中NF-κB基质细胞源性因子1[Chemokine （C-X-C motif）ligand 1，CXCL1]等靶基因的表达不同，最大的差异是肿瘤浸润的前缘表达NF-κB的靶基因上调，因而他们认为NF-κB信号下游的靶点与CRC的浸润和进展有关，阻断NF-κB信号通路可能对治疗散发的CRC有效。

NF-κB信号通路与动脉粥样硬化研究进展

［! ］。进一步研究显示，
可形成同源或异源二聚体，不同的 >? ! , M D65 蛋白二聚体具有不同的结构序列，而且具有各自的特性，不同二聚体可识别细微不同的 F>E 靶目标，其中，最丰富的二聚体为 =&% M =’& 异源二聚体几乎存在于所有的细胞，故通常将 >? !, 定义为 =&% M =’& 异源二聚体。典型的 >? , 因子所结合的 ! （ D 代表嘌呤， F>E 序列 & ) AAD>>NNHH ) ( N代表嘧啶，，该序列往往又被称为 > 代表任意碱基） , 位点或 ! , 元件。 ! " ! , 抑制蛋白家族组成及功能 , 抑制蛋白（ J2BJOJ:;8P ,， . ,）是 >? !, 的抑 ! ! ! 制蛋白。 . ，，，，、 , 家族包括 . , . , . , . , . , ! ! " ! ! $ ! % ! & # 其共同特征是在 H 末端有 ,45( 和 H74:3C 等成员，一个特征性锚蛋白重复序列。 . , 多存在于细胞 ! 浆中，屏蔽 >? ! . , ,， , 的 >L@， ! " 通过结合 >? ! 阻止 >? ! , 由胞浆进入胞核中，使 >? ! , 无法与目的基因启动子区域的特定序列结合，抑制其调节基因转录的功能， . , ! # 通过屏蔽 >L@ 和核输出信号（ 2345678 6Q=;8: CJK275 >R@）抑制》杂志

TLR2-NF-κB信号通路与血栓疾病相关性研究进展

TLR2-NF-κB信号通路与血栓疾病相关性研究进展曾纪铠;莫建文【摘要】TLR2及其下游分子NF-κB 所组成的信号通路,参与细胞多种功能,如细胞免疫、炎症反应、抗凋亡等.最新研究显示TLR2-NF-κB信号通路与细胞ROS关系密切.异常的细胞氧化应激可导致多种疾病,如容易诱发血栓性疾病.而在细胞氧化损伤中,TLR2-NF-κB通路出现调节异常,是比较常见的通路之一.因此,明确TLR2-NF-κB通路与血栓疾病的相关性,为血栓性疾病的预测、诊断及治疗,提供可靠的理论依据,为临床上进一步制定更有针对性的治疗方案提供相关思路线索,在一定程度上降低患者的风险,从而改善血栓患者的预后.【期刊名称】《赣南医学院学报》【年(卷),期】2017(037)003【总页数】5页(P462-466)【关键词】Toll样受体2;NF-κB;TF;DVT;氧化应激【作者】曾纪铠;莫建文【作者单位】赣南医学院 ,江西赣州 341000;赣南医学院第一附属医院,江西赣州341000【正文语种】中文【中图分类】R364.1+5TLRs家族在机体免疫应答效应过程中参与多种信号通路，如TLRs-NF-κB信号通路、TLRs-(AP-1)信号通路等。

Toll样受体参与细胞的炎症反应过程中，除了Toll样受体3外，其他家族成员诱导的炎症反应都经过TLRs-NF-κB经典信号通路。

TLR2是Toll样受体家族中重要成员之一，同样通过TLR2-NF-κB信号通路，参与细胞的免疫应答、炎症反应，伴随多种疾病的发生发展。

TLR2-NF-κB信号通路参与的分子包括：MyD88，IRAK-4，IRAK-1，TRAF6，IKK-β,TGF-β,TAK1，IKK-β,NF-κB等，它们参与了调节细胞的多种重要的信号转导，参与细胞多种调节功能，如细胞免疫反应、炎症、抗凋亡等。

近年来国内外学者研究发现TLR2-NF-κB通路与内皮细胞损伤后缺血缺氧环境导致的氧化应激存在相关性。

基于NF-κB信号通路的中药抗溃疡性结肠炎研究进展

・１５５６・
中草焉
ＣｈｉｎｅｓｅＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌａｎｄＨｅｒｂａｌＤｒｕｇｓ第４６卷第ｌ０期２０１５年５月
基于ＮＦ．ＫＢ信号通路的中药抗溃疡性结肠炎研究进展
王鹏程，赵珊，冯健，赵宏一，王秋红，匡海学
制剂３类药物为主，但是无法有效的防治，不可长期使用。近年来，大量研究以中药复方、单味药或者活性成分为研究对象，
以期开发出治疗、预防溃疡性结肠炎的新型药物。就ＮＦ．ＫＢ信号通路在溃疡性结肠炎中的作用及以ＮＦ．ＫＢ通路中相关蛋白
１５００４０１．黑龙江中医药大学中药学教育部重点实验室，黑龙江哈尔滨
２．佳木斯大学药学院，黑龙江佳木斯
１５４０００
摘
要：溃疡性结肠炎是一种慢性、非特异性肠病，其发病机制尚不明确。目前的治疗以氨基水杨酸、类固醇激素与免疫抑
ｔｈｅｍｃａｎｎｏｔｃｕｒｅＵＣｏｎｃｅａｎｄｆｏｒａｌ１．Ｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ，ｍａｎｙｓｃｈｏｌａｒｓａｔｔｅｍｐｔｅｄｔｏｉｎｆｄｎｅｗｄｒｕｇｓｉｎｔｈｅｅｘｒａｔｃｔｓａｎｄａｃｔｉｖｅｃｏｍｐｏｕｎｄｓ
２．ＰｈａｒｍａｃｙＣｏｌｌｅｇｅｏｆＪｉａｍｕｓｉＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｊｉａｍｕｓｉ１５４０００，Ｃｈｉｎａ

NF-κB_信号通路在儿童支气管哮喘中的研究进展

[基金项目] 甘肃省科技计划项目（20JR10RA385）。

△甘肃中医药大学第一临床医学院2021级儿科学在读硕士研究生▲通讯作者NF-κB信号通路在儿童支气管哮喘中的研究进展赵改红1△ 孙永红2▲1.甘肃中医药大学第一临床医学院，甘肃兰州　730000；2.甘肃省人民医院儿科，甘肃兰州　730000[摘要] 儿童支气管哮喘是一种以广泛气流受限为特征的慢性炎症性疾病，目前，其发病机制尚未清楚，可能涉及核因子κB （NF-κB）信号通路参与的炎症、免疫及气道重塑等因素。

目前治疗主要以控制哮喘发作，延缓病情进一步发展为主，主要药物以激素等对症治疗为主，无法根治，对患儿产生严重影响，研究人员希望通过探讨NF-κB 在儿童支气管哮喘具体发病机制，为临床诊断和治疗该病提供新的靶点，本文就NF-κB 信号通路在儿童支气管哮喘发病中的机制进展做一综述，为后续研究提供理论指导。

[关键词] 核因子κB；信号通路；支气管哮喘；儿童[中图分类号] R725.6 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2024）05-0034-04DOI:10.20116/j.issn2095-0616.2024.05.07Research progress of NF-κB signaling pathway in bronchial asthma in childrenZHAO　Gaihong 1 SUN　Yonghong21. First School of Clinical Medical, Gansu University of Chinese Medicine, Gansu, Lanzhou 730000, China;2. Pediatrics Department, Gansu Provincial Hospital, Gansu, Lanzhou 730000, China[Abstract] Childhood bronchial asthma is a chronic inflammatory disease characterized by extensive airflow obstruction. Currently, its pathogenesis is not yet clear and may involve inflammation, immunity, airway remodeling, etc., involving nuclear factor-kappa B (NF-κB) signaling pathway. At present, the main treatment focus is on controlling asthma attacks and delaying the further development of the condition. The main drugs such as hormones etc. are used for symptomatic treatments, which cannot eradicate the disease and may have a serious impact on children. Researchers hope to provide a new target for clinical diagnosis and treatment of NF-κB by exploring the specific pathogenesis of bronchial asthma in children. This article reviews the mechanism of NF-κB signaling pathway in the pathogenesis of bronchial asthma in children, and provides theoretical guidance for subsequent studies.[Key words] Nuclear factor-kappa B; Signaling pathway; Bronchial asthma; Children核因子κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）是一种转录因子，普遍存在于各种细胞当中，可调节与免疫、炎症和细胞活性相关的基因，并作为炎症反应的关键递质，在多种生理和病理过程中发挥重要作用。

NF-κB信号通路在子宫内膜异位症疼痛中作用的研究进展

NF-κB信号通路在子宫内膜异位症疼痛中作用的研究进展李博然;马璐璐;申乐;张秀华;黄宇光【期刊名称】《基础医学与临床》【年(卷),期】2018(038)010【摘要】子宫内膜异位症是育龄期妇女的良性疾病,主要表现为慢性疼痛.子宫内膜异位症的发生与建立阶段可见核转录因子-κB(NF-κB)的活化.体内与体外的研究表明,NF-κB介导的基因转录能促进免疫和炎性反应,调节异位子宫内膜细胞的增殖、凋亡、黏附、侵袭和血管生成,改变外周神经与外周腹腔环境,从而影响疼痛,提示其可能是治疗子宫内膜异位症疼痛的新靶点.【总页数】4页(P1466-1469)【作者】李博然;马璐璐;申乐;张秀华;黄宇光【作者单位】中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院麻醉科,北京100730;中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院麻醉科,北京100730;中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院麻醉科,北京100730;中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院麻醉科,北京100730;中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院麻醉科,北京100730【正文语种】中文【中图分类】R711.71【相关文献】1.NF-κBp65信号通路在子宫内膜异位症发生中作用的研究进展 [J], 黄小凤(综述);李卫红(审校)2.NF-κB信号通路在乳腺癌发生及发展中作用的研究进展 [J], 包立豪3.NF-κB信号通路在动脉粥样硬化中的作用及机制研究进展 [J], 郑学忠;万怡轩;王清岑;王红4.NF-κB信号通路在胶质瘤细胞凋亡中作用机制的研究进展 [J], 涂艳阳;杨宏伟;徐小珊5.关于NF-κB基因表达及相关信号通路在卵巢癌发生中作用的研究进展 [J], 李培培;王红英;温丽娜;肖俊园因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

靶向NF-κB信号通路的胰腺癌治疗研究进展

广东药学院学报
ＪｏｕｒｎａｌｏｆＧｕａｎｇｄｏｎｇＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＪｕｎ．２０１３。２９（３）
图
靶向ＮＦ — ＫＢ信号通路的胰腺癌治疗研究进展
（ＶａｓｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙＲｅｓｅａｒｃｈＩｎｓｔｉｔｕｔｅ，ＧｕａｎｇｄｏｎｇＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ５１０００６，Ｃｈｉｎａ）
ｔｏｔｈｅｈｅａｌｔｈｏｆｈｕｍａｎｂｅｉｎｇ．Ｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒ — ＫＢ（ＮＦ — ＫＢ）ｃｏｕｌｄｂｅｆｏｕｎｄｉｎａｌｍｏｓｔａｌｌｔｙｐｅｓｏｆｔｉｓｓｕｅｃｅｌｌｓａｎｄ
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒｂｅｌｏｎｇｓｔｏａｍａｌｉｇｎａｎｔｎｅｏｐｌａｓｍｄｅｒｉｖｅｄｆｒｏｍｔｈｅｔｉｓｓｕｅｃｅｌｌｓｏｆｐａｎｃｒｅａｓ．Ｏｗｉｎｇｔｏｔｈｅｌｅｓｓｏｂｖｉｏｕｓｓｙｍｐｔｏｍｓｏｎｔｈｅｅａｒｌｙｓｔａｇｅ，ｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒｉｓａｌｗａｙｓｎｏｔｄｉａｇｎｏｓｅｄｕｎｔｉｌｉｔｉｓａｄｖａｎｃｅｄ．Ｂｅｃａｕｓｅｏｆｔｈｅｓｕｒｖｉｖａｌｒａｔｅｏｆｂｏｔｈｏｎｅａｎｄｉｆｖｅｙｅａｒｓｉｓｖｅｒｙｐｏｏｒ，ｔｈｉｓｄｉｓｅａｓｅｈａｓｂｅｃｏｍｅａｓｅｖｅｒｅｃｈａｌｌｅｎｇｅ

基于NF-κB信号通路治疗腰椎间盘突出症的研究进展

Vol.22 No.11November 2020总第22卷255期2020年11月大众科技Popular Science & Tech no l ogy基于NF-k B 信号通路治疗腰椎间盘突出症的研究进展秦晓君李戎基温广浩（广西中医药大学研究生院，广西南宁530023 ）【摘要】NF-k B (NF-kappa B )是一种常见的核转录因子，于细胞质中广泛存在，并在细胞受到刺激时起着信号通路的作用，通过调节趋化细胞因子、黏附分子、生长因子及多种酶的基因表达，在机体的炎性反应、免疫调节及细胞凋亡中起着重要作用。

目前主流学说认为椎间盘突出症产生疼痛的重要原因是炎症反应机制。

据相关报道证实，在炎症反应中，NF-kB 信号通路会直接影响相关炎性因子的分泌及相关信号分子的表达，进而影响炎症反应的进程。

文章通过论述NF-k B 的结构特点、相关信号传导激活途径、腰椎间盘突出症的病因病机理论、NF-k B 信号通路与腰椎间盘突.出症的联系以及基于NF-k B 信号通路治疗腰椎间盘突出症的近年概况，探讨基于NF-k B 信号通路治疗腰椎间盘突.出症的作用机制，为今后临床中治疗腰椎间盘突出症提供参考依据。

【关键词】NF-k B;腰椎间盘突出症；综述【中图分类号】R681 【文献标识码】A【文章编号】1008-1151(2020)11-096-04Research Progress of Treatment of Lumbar Disc Herniation Based onNF-k B Signal PathwayAbstract: NF-k B (NF-kappa B) is a common nuclear transcription factor, widely present in the cytoplasm, and acts as a signaling pathway when cells are stimulated. By regulating chemotactic cytokines, adhesion molecules, gene expression of growth factors and various enzymes, plays an important role in the body*s inflammatory response, immune regulation and apoptosis. At present, the mainstream doctrine believes that the important reason for pain caused by disc herniation is the inflammatory response mechanism. According to relevant reports, in the inflammatory response, the NF-kB signaling pathway directly affects the secretion of related inflammatory factors and the expression of related signaling molecules, which in turn affects the progress of the inflammatory response. This article discusses the structural characteristics of N F-k B, related signaling activation pathways, the etiology and pathogenesis theory of lumbar disc herniation, the connection between NF-k B signaling pathway and lumbar disc herniation, and the treatment of lumbar disc herniation based on NF-k B signaling pathway in recent years, to explore the mechanism of treatment of lumbar disc herniation based on NF-k B signaling pathway, and provide a reference for the future clinical treatment of lumbar disc herniation.Key words: NF-k B; lumbar disc herniation; review引言腰椎间盘突出症（LDH ）中医归之为“腰痛” “痹症”“腰腿痛”等范畴。

ＴＬＲ２／_ＴＬＲ４-ＮＦ-κＢ_信号通路在痛风中的研究进展

㊀㊀［摘要］㊀痛风是由于血尿酸浓度升高，尿酸钠晶体在关节㊁肌腱和周围组织中沉积，从而导致炎症性关节炎间歇性发作㊂Ｔｏｌｌ样受体是先天免疫系统中模式识别受体的一种㊂痛风性关节炎是由于过饱和的尿酸钠晶体在血液中析出，并与巨噬细胞产生作用，导致中性粒细胞的趋化㊁聚集，从而激活ＴＬＲ２／ＴＬＲ４⁃ＮＦ⁃κＢ信号通路，释放ＩＬ⁃１β㊁ＩＬ⁃６㊁ＴＮＦ⁃α等炎性因子和蛋白酶，导致痛风性关节炎的发生㊁发展㊂该文以痛风及ＴＬＲ２／ＴＬＲ４⁃ＮＦ⁃κＢ信号通路为主线，综述了ＴＬＲ２／ＴＬＲ４⁃ＮＦ⁃κＢ信号通路与痛风的相关性以及以该信号通路为靶点的治疗方法㊂㊀㊀［关键词］㊀痛风；㊀尿酸钠晶体；㊀炎症；㊀ＴＬＲ２／ＴＬＲ４⁃ＮＦ⁃κＢ信号通路㊀㊀［中图分类号］㊀Ｒ３６３２＋１㊀［文献标识码］㊀Ａ㊀［文章编号］㊀１６７４－３８０６（２０２３）１０－１０９６－０４㊀㊀ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４－３８０６．２０２３．１０．２３ＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆＴＬＲ２／ＴＬＲ４⁃ＮＦ⁃κＢｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｉｎｇｏｕｔ㊀ＢＡＩＤｏｎｇ⁃ｘｕｅ，ＬＩＪｉｎｇ，ＭＡＬｉ⁃ｆｅｎｇ．ＫｅｙＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＥｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｎｄＤｉｓｅａｓｅ⁃ＲｅｌａｔｅｄＧｅｎｅＲｅｓｅａｒｃｈ，ＸｉｚａｎｇＭｉｎｚｕＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｘｉａｎｙａｎｇ７１２０８２，Ｃｈｉｎａ㊀㊀［Ａｂｓｔｒａｃｔ］㊀Ｇｏｕｔｉｓｃａｕｓｅｄｂｙｔｈｅｉｎｃｒｅａｓｅｏｆｂｌｏｏｄｕｒｉｃａｃｉｄｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎａｎｄｔｈｅｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎｏｆｓｏｄｉｕｍｕｒａｔｅｃｒｙｓｔａｌｓｉｎｊｏｉｎｔｓ，ｔｅｎｄｏｎｓａｎｄｓｕｒｒｏｕｎｄｉｎｇｔｉｓｓｕｅｓ，ｗｈｉｃｈｌｅａｄｓｔｏｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔａｔｔａｃｋｓｏｆｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｊｏｉｎｔｄｉｓｅａｓｅ．Ｔｏｌｌ⁃ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＴＬＲ）ｉｓｏｎｅｏｆｔｈｅｐａｔｔｅｒｎ⁃ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎｒｅｃｅｐｔｏｒｓ（ＰＲＲｓ）ｉｎｔｈｅｉｎｎａｔｅｉｍｍｕｎｅｓｙｓｔｅｍ．Ｉｔｈａｓｂｅｅｎｐｒｏｖｅｄｔｈａｔｇｏｕｔｙａｒｔｈｒｉｔｉｓｉｓｃａｕｓｅｄｂｙｏｖｅｒｓａｔｕｒａｔｅｄｍｏｎｏｓｏｄｉｕｍｕｒａｔｅ（ＭＳＵ）ｃｒｙｓｔａｌｓｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｎｇｉｎｔｈｅｂｌｏｏｄａｎｄｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇｗｉｔｈｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ，ｗｈｉｃｈｌｅａｄｓｔｏｔｈｅｃｈｅｍｏｔａｘｉｓａｎｄａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎｏｆｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓ，ｔｈｕｓａｃｔｉｖａｔｉｎｇＴＬＲ２／ＴＬＲ４⁃ｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒ（ＮＦ）⁃κＢｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙａｎｄｒｅｌｅａｓｉｎｇｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｆａｃｔｏｒｓｓｕｃｈａｓｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ（ＩＬ）⁃１β，ＩＬ⁃６ａｎｄｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ⁃α（ＴＮＦ⁃α），ａｎｄｐｒｏｔｅａｓｅｓ，ｌｅａｄｉｎｇｔｏｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｇｏｕｔｙａｒｔｈｒｉｔｉｓ．ＴａｋｉｎｇｇｏｕｔａｎｄＴＬＲ２／ＴＬＲ４⁃ＮＦ⁃κＢｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙａｓｔｈｅｍａｉｎｃｌｕｅ，ｔｈｉｓｐａｐｅｒｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎＴＬＲ２／ＴＬＲ４⁃ＮＦ⁃κＢｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙａｎｄｇｏｕｔ，ａｎｄｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｍｅｔｈｏｄｓｔａｒｇｅｔｅｄｂｙＴＬＲ２／ＴＬＲ４⁃ＮＦ⁃κＢｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ．㊀㊀［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］㊀Ｇｏｕｔ；㊀Ｍｏｎｏｓｏｄｉｕｍｕｒａｔｅｃｒｙｓｔａｌｓ；㊀Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ；㊀ＴＬＲ２／ＴＬＲ４⁃ＮＦ⁃κＢｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ㊀㊀痛风是由于血尿酸浓度升高，尿酸钠（ｍｏｎｏｓｏ⁃ｄｉｕｍｕｒａｔｅ，ＭＳＵ）晶体沉积在关节㊁肌腱及其周围软组织中，从而导致炎症性关节炎间歇性发作［１］㊂如不及时治疗，可能导致不可逆的关节损伤㊁慢性炎症及关节畸形㊂除了改变饮食和生活方式外，痛风的药物治疗还包括抗炎和降低尿酸盐的药物㊂该病有显著的性别差异，女性发病率显著低于男性［１］㊂痛风在全世界的发病率呈升高趋势㊂据国外文献统计，痛风患病率为２７％６７％［２］，２０１０２０１７年我国痛风患病率约为１１％［３］㊂痛风急性发作期的一系列临床表现，是由沉积的ＭＳＵ晶体的先天免疫反应引起的㊂Ｔｏｌｌ样受体（Ｔｏｌｌ⁃ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＴＬＲｓ）是模式识别受体（ｐａｔｔｅｒｎ⁃ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＰＲＲｓ），是先天免疫系统中的一种㊂有研究表明，痛风性关节炎是由于过饱和的ＭＳＵ晶体在血液中析出，并与巨噬细胞产生作用，诱导中性粒细胞聚集㊁趋化，大量中性粒细胞进入滑膜和关节液，吞噬ＭＳＵ晶体后引起脱颗粒㊁溶酶体和细胞膜的溶解㊁白细胞募集以及炎症介质的进一步释放，激活ＴＬＲ２／ＴＬＲ４⁃ＮＦ⁃κＢ信号通路，形成了正反馈循环，使炎症级联放大［４］㊂本文以痛风及ＴＬＲ２／ＴＬＲ４⁃ＮＦ⁃κＢ信号通路为主线，综述了ＴＬＲ２／ＴＬＲ４⁃ＮＦ⁃κＢ信号通路与痛风的相关性及以此信号通路为靶点的治疗方法㊂１㊀痛风的发病机制痛风的主要病因包括尿酸的产生增加或排泄减少，产生增加主要是由遗传原因或与嘌呤代谢有关的酶缺陷引起；排泄减少主要与已发现的几种尿酸转运体有关，如尿酸转运体通道㊁尿阴离子交换器和有机阴离子家族成员［５］㊂此外，痛风的发生常与其他疾病相关，如高血压㊁肥胖㊁心血管疾病㊁糖尿病㊁血脂异常㊁慢性肾脏疾病［１］㊂当血清尿酸水平超过一定浓度，尿酸就会析出并形成ＭＳＵ结晶在关节等部位沉积，从而导致关节周围的炎症反应，最终导致痛风急性发作［６］㊂痛风发病机制主要是两种：一是通过ＴＬＲ２／ＴＬＲ４⁃ＮＦ⁃κＢ信号通路，二是通过调控ＮＯＤ样受体家族ｐｙｒｉｎ结构域３（ＮＯＤ⁃ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｆａｍｉｌｙｐｙｒｉｎｄｏｍａｉｎｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ３，ＮＬＲＰ３）炎症小体组装机制㊂ＭＳＵ晶体是一种损伤相关分子，目前大多研究发现痛风发作可能与ＭＳＵ晶体沉积关节刺激机体免疫系统而导致的炎症反应密切相关［７］㊂ＴＬＲ２／ＴＬＲ４⁃ＮＦ⁃κＢ信号通路是目前研究较多的㊂此通路调控白介素⁃１β（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ⁃１β，ＩＬ⁃１β）㊁肿瘤坏死因子⁃α（ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ⁃α，ＴＮＦ⁃α）等炎性因子的产生，并在痛风发病过程中起重要作用㊂２㊀ＴＬＲｓ２１㊀ＴＬＲｓ的定义㊁结构㊁功能㊀ＴＬＲｓ是ＰＲＲｓ家族，在发生感染和细胞损伤的免疫反应中发挥核心作用㊂它们最先在果蝇中被发现，目前ＴＬＲｓ在人类中发现有１０种（ＴＬＲ１ＴＬＲ１０），小鼠中发现有１２种（ＴＬＲ１ＴＬＲ９和ＴＬＲ１１㊁ＴＬＲ１２㊁ＴＬＲ１３）［８］㊂ＴＬＲｓ是一种Ⅰ型跨膜蛋白，其结构由胞外区㊁跨膜区㊁胞浆区三个部分组成㊂胞外区含有富含亮氨酸的重复序列，具有马蹄形结构，可识别各种配体；胞浆区为Ｔｏｌｌ⁃ＩＬ⁃１受体结构域（Ｔｏｌｌ⁃ＩＬ⁃１ｒｅｃｅｐｔｏｒｄｏｍａｉｎ，ＴＩＲ），可激活下游信号通路［９］㊂ＴＬＲｓ存在于所有先天免疫细胞上，如巨噬细胞㊁中性粒细胞㊁自然杀伤细胞㊁嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞等，ＴＬＲｓ能够识别外部病原体上的病原相关分子模式和内部损伤相关分子模式［１０］㊂几乎所有生物都编码不同的ＴＬＲｓ，ＴＬＲ１㊁ＴＬＲ２㊁ＴＬＲ４㊁ＴＬＲ５㊁ＴＬＲ６㊁ＴＬＲ１１表达于细胞膜上，主要识别脂质㊁脂蛋白等微生物膜成分，如ＴＬＲ４主要识别脂多糖（ｌｉｐｏｐｏ⁃ｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ，ＬＰＳ）并在质膜上转导ＬＰＳ信号，它检测微生物细胞表面成分；ＴＬＲ５可识别鞭毛蛋白；ＴＬＲ１㊁ＴＬＲ２和ＴＬＲ６检测细菌脂蛋白；ＴＬＲ３㊁ＴＬＲ７㊁ＴＬＲ８和ＴＬＲ９位于细胞质中，仅在内质网㊁溶酶体和内溶酶体等细胞内小泡中表达，具有识别微生物核酸，如ＴＬＲ３特异性检测双链ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）等核酸，ＴＬＲ７和ＴＬＲ８可识别单链ＲＮＡ；ＴＬＲ９是含有双链ＤＮＡ的未甲基化寡核苷酸，而ＴＬＲ１３识别细菌核糖体ＲＮＡ［１１⁃１２］㊂ＴＬＲｓ通过与其配体的作用而被激活，产生炎性细胞因子㊁趋化因子等㊂此外，ＴＬＲｓ参与抗原呈递细胞的成熟和分化，从而将先天免疫反应和获得性免疫反应联系起来㊂已报道ＴＬＲｓ基因在免疫组织（如脾㊁胸腺㊁淋巴结）和非免疫组织（骨骼肌㊁脑㊁肺㊁肠和胰腺等）以及所有天然免疫细胞和获得性免疫细胞上表达［１３］㊂２２㊀ＴＬＲ２／ＴＬＲ４⁃ＮＦ⁃κＢ信号转导通路㊀ＴＬＲ２／ＴＬＲ４在被如ＣＤ１４㊁ＬＰＳ和ＭＤ２等配体激活后，ＴＬＲ２／ＴＬＲ４的细胞质ＴＩＲ结构域募集信号转导接头的ＭｙＤ８８形成复合物，激活下游各种激酶ＩＲＡＫ４㊁ＩＲＡＫ１，进而导致ＴＮＦ受体相关因子６（ＴＮＦｒｅｃｅｐｔｏｒａｓｓｏｃｉａｔｅｄｆａｃｔｏｒ６，ＴＲＡＦ６）被募集和激活，激活ｋａｐｐａＢ抑制因子激酶复合物（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆｋａｐｐａＢｋｉｎａｓｅ，ＩＫＫ）α㊁ＩＫＫβ㊁ＩＫＫγ㊂ＴＬＲ４还通过非ＭｙＤ８８依赖途径，募集ＴＲＡＭ和ＴＲＩＦ形成复合物，激活ＴＲＡＦ３，进而激活ＩＫＫε㊁ＴＡＮＫ结合激酶１㊂两者最终导致ＮＦ⁃κＢ被激活，启动前炎性ＩＬ⁃１β的表达㊂产生炎症级联反应，生成如ＴＮＦ⁃α㊁ＩＬ⁃１β等细胞炎症因子［１４⁃１５］㊂３㊀ＴＬＲ２／ＴＬＲ４⁃ＮＦ⁃κＢ信号转导通路与痛风的相关性３１㊀ＴＬＲ２／ＴＬＲ４⁃ＮＦ⁃κＢ信号转导通路相关基因的研究㊀在痛风的发病过程中，虽然痛风的许多炎性介质已被识别，但仅有１３个等位基因与统计学上有显著的遗传关联［４］，其中与ＴＬＲ２／ＴＬＲ４⁃ＮＦ⁃κＢ信号转导通路相关的基因主要包括ＴＬＲ４㊁分化簇１４（ｃｌｕｓｔｅｒｏｆｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ１４，ＣＤ１４）㊁ＩＬ⁃１β㊁ＴＮＦ⁃α㊂３１１㊀ＴＬＲ４㊀ＴＬＲ４是一种ＰＲＲｓ，其基因高度多态，与自身免疫及自身炎症有关㊂ＴＬＲ４基因ｒｓ２１４９３５６Ｔ＞Ｇ单核苷酸多态性可能与我国汉族人群原发性痛风发病相关，ＴＴ基因型是痛风发病的危险因素，可能参与调节ＴＬＲ４⁃ＩＬ⁃１β信号通路以及免疫㊁炎症㊁脂质代谢［１６⁃１７］㊂ＴＬＲ４已被证明在痛风小鼠模型对ＭＳＵ晶体的炎症反应中是必要因素［１８］㊂研究表明，在服用抗ＴＬＲ４抗体时，血清ＩＬ⁃１β在发作期间降低，表明ＴＬＲ４是未来痛风疗法发展的合理靶点［１９］㊂３１２㊀ＣＤ１４㊀ＣＤ１４是痛风炎症的重要介质ＴＬＲ２和ＴＬＲ４的共同受体㊂体外研究表明，ｓＣＤ１４可与ＭＳＵ晶体结合；ＣＤ１４阴性细胞仍可吞噬ＭＳＵ晶体，但产生的炎性细胞因子ＩＬ⁃１β减少约９０％，有力地支持了ＣＤ１４在痛风炎症中的作用［２０］㊂ＣＤ１４中功能基因变异的获得增加了ＴＬＲ４介导的信号对ＭＳＵ晶体的反应，而功能变异的缺失减少了ＩＬ⁃１β的诱导和白细胞的渗透㊂因此，ＣＤ１４在痛风中可能具有促炎作用［２０］㊂但一项研究表明，与健康对照组相比，痛风患者的膜结合ＣＤ１４和ｓＣＤ１４均减少，将ＭＳＵ晶体应用于外周血单核细胞ＣＤ１４的表达也减少［２１］㊂这可能表明ＣＤ１４在痛风的自发缓解中起重要作用㊂３１３㊀ＩＬ⁃１β㊀ＩＬ⁃１β被认为是痛风炎症的中枢，可通过刺激促炎细胞因子㊁趋化因子８和ＩＬ⁃６释放以及内皮细胞上黏附分子的上调而加剧痛风相关的炎症，导致中性粒细胞和单核细胞等重新聚集到ＭＳＵ晶体沉积部位［２２］，中性粒细胞募集后，炎症的正反馈循环随之而来㊂据报道，ＭＳＵ晶体存在下的脂肪酸在与ＴＬＲ２结合后诱导大量ＩＬ⁃１β的释放，通过动物模型研究证实了游离脂肪酸和ＭＳＵ在诱导小鼠ＩＬ⁃１β产生和ＭＳＵ结晶性炎症反应中的协同作用［２３］㊂ＭＳＵ晶体还可以刺激Ｃ５ａ补体蛋白的产生，进而通过产生活性氧和激活炎症小体来刺激ＩＬ⁃１β的产生［２４］㊂对抑制ＩＬ⁃１β作为痛风的治疗进行了几项临床试验㊂Ｓｃｈｌｅｓｉｎｇｅｒ等［２５］发现，卡那单抗是一种人类抗ＩＬ⁃１β的单抗，降低了痛风性关节炎急性发作的风险㊂欧洲药品管理局认为卡那单抗可用于痛风频繁发作且对秋水仙碱㊁非甾体抗炎药㊁口服和注射皮质类固醇有禁忌证的患者［２６］㊂对ＩＬ⁃１受体拮抗剂阿那白滞素进行了临床研究，结果显示其对急性痛风发作的疗效不逊于通常的治疗方法［２７］㊂３１４㊀ＴＮＦ⁃α㊀ＴＮＦ⁃α是一种被广泛研究的促炎细胞因子，痛风患者血清ＴＮＦ⁃α升高，ＭＳＵ晶体刺激单核细胞产生ＴＮＦ⁃α，ＴＮＦ⁃α通过其受体促进天冬氨酸蛋白水解酶１的激活，导致ＮＬＲＰ３炎症体的激活，从而导致痛风加重，ＴＮＦ⁃α还促进ｐｒｏ⁃ＩＬ⁃１β的合成，从而产生ＩＬ⁃１β［２８⁃２９］㊂研究表明，ｒｓ１８００６３０的Ａ变异与ＴＮＦ⁃α和血清ＴＮＦ⁃α水平降低相关［３０］㊂这可能表明局部和全身ＴＮＦ⁃α表达的影响存在重要差异㊂目前已开发出几种ＴＮＦ⁃α抑制剂㊂可用的拮抗剂包括：依那西普，一种与ＩｇＧ的Ｆｃ部分偶联的重组人ＴＮＦ⁃Ｒ２可溶性融合蛋白；英夫利西单抗，一种抗ＴＮＦ人鼠嵌合ＩｇＧ１单克隆抗体；阿达木单抗和戈利木单抗，人抗ＴＮＦ⁃α单克隆抗体；培塞利珠单抗，人源化抗ＴＮＦ⁃α抗体的Ｆａｂᶄ片段［３１］㊂有研究表明，依那西普可能对其他抗炎药无效的痛风性炎症有效［３２］㊂有病例报道显示英夫利西单抗成功治疗痛风［３３］㊂３２㊀以ＴＬＲ２／ＴＬＲ４⁃ＮＦ⁃κＢ信号转导通路为痛风治疗靶点的研究㊀痛风是人类最常见的自身炎症性关节炎之一，传统的痛风治疗策略药物数量有限，且有许多与之相关的副作用，因此，需要开发更安全㊁有效的药物㊂Ｈｏｌｚｉｎｇｅｒ等［３４］的一项研究表明，痛风中高表达的骨髓相关蛋白⁃８（ｍｙｅｌｏｉｄ⁃ｒｅｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ⁃８，ＭＲＰ⁃８）和ＭＲＰ⁃１４是ＭＳＵ晶体诱导的体外和体内ＩＬ⁃１β分泌的增强剂，这些由活化的吞噬细胞释放的内源性ＴＬＲ４配体可导致痛风炎症的持续㊂Ｈｅ等［３５］的一项研究表明，抑制ＴＬＲ４可以增强髓系细胞表达的触发受体１抑制剂在ＭＳＵ晶体诱导的炎症中的作用，而髓系细胞表达的触发受体１可以加速ＭＳＵ晶体诱导的急性炎症，抑制髓系细胞表达的触发受体１可能为缓解急性痛风性关节炎提供一种新治疗策略㊂另一项研究表明，规律㊁适度的体力活动可以产生可量化的抗炎作用，能够通过降低循环中性粒细胞上的ＴＬＲ２表达和抑制全身ＣＸＣＬ１来部分减轻由关节内ＭＳＵ晶体诱导的病理反应［３６］㊂Ｒｏｓｓａｔｏ等［１８］的一项研究表明，ＭＳＵ可能激活ＴＬＲ４以诱导巨噬细胞释放ＩＬ⁃１β，在急性痛风发作期间引发伤害感受和炎症㊂Ｈｕａｎｇ等［３７］的研究表明，ＭＳＵ晶体刺激ＨＳＰ６０表达，从而加速ＴＬＲｓ／ＭｙＤ８８／ＮＦ⁃κＢ信号通路并加剧线粒体功能障碍㊂４㊀结语随着痛风患病率的升高，有效的治疗策略变得越来越重要㊂现有研究表明，痛风性关节炎关节内析出的ＭＳＵ晶体通过ＴＬＲ２／ＴＬＲ４⁃ＮＦ⁃κＢ信号通路，合成前ＩＬ⁃１β和其他炎症体成分，此为痛风性关节炎发病的主要途径之一㊂随着对痛风的研究不断深入，痛风发病机制的逐渐明确，痛风性关节炎的治疗新药不断被研究㊂目前，虽已证实ＴＬＲ２／ＴＬＲ４⁃ＮＦ⁃κＢ信号通路在痛风的发病过程中起重要作用，但针对该通路为靶点治疗痛风的药物研究较少，因此，新的治疗靶点的研究有较好前景㊂参考文献［１］ＤａｌｂｅｔｈＮ，ＭｅｒｒｉｍａｎＴＲ，ＳｔａｍｐＬＫ．Ｇｏｕｔ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ，２０１６，３８８（１００５５）：２０３９－２０５２．［２］ＤａｌｂｅｔｈＮ，ＧｏｓｌｉｎｇＡＬ，ＧａｆｆｏＡ，ｅｔａｌ．Ｇｏｕｔ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ，２０２１，３９７（１０２８７）：１８４３－１８５５．［３］ＰａｓｃａｒｔＴ，ＬｉｏｔéＦ．Ｇｏｕｔ：ｓｔａｔｅｏｆｔｈｅａｒｔａｆｔｅｒａｄｅｃａｄｅｏｆｄｅｖｅｌｏｐ⁃ｍｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（Ｏｘｆｏｒｄ），２０１９，５８（１）：２７－４４．［４］ＢｏｄｏｆｓｋｙＳ，ＭｅｒｒｉｍａｎＴＲ，ＴｈｏｍａｓＴＪ，ｅｔａｌ．Ａｄｖａｎｃｅｓｉｎｏｕｒｕｎｄｅｒ⁃ｓｔａｎｄｉｎｇｏｆｇｏｕｔａｓａｎａｕｔｏ⁃ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＳｅｍｉｎＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｈｅｕｍ，２０２０，５０（５）：１０８９－１１００．［５］ＷａｎｇＸ，ＷａｎｇＹＧ．ＰｒｏｇｒｅｓｓｉｎｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｇｏｕｔｕｓｉｎｇＣｈｉｎｅｓｅａｎｄＷｅｓｔｅｒｎｍｅｄｉｃｉｎｅ［Ｊ］．ＣｈｉｎＪＩｎｔｅｇｒＭｅｄ，２０２０，２６（１）：８－１３．［６］谢蓓蓓，苏厚恒．ＭＳＵ晶体介导的痛风性关节炎的炎症机制［Ｊ］．中华临床医师杂志（电子版），２０１３，７（１６）：１０２－１０４．［７］蒋㊀莉，周京国，青玉凤，等．Ｔｏｌｌ样受体２和Ｔｏｌｌ样受体４及其信号通路在原发性痛风性关节炎发病机制中作用的研究［Ｊ］．中华风湿病学杂志，２０１１，１５（５）：３００－３０４．［８］ＫａｗａｉＴ，ＡｋｉｒａＳ．Ｔｏｌｌ⁃ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓａｎｄｔｈｅｉｒｃｒｏｓｓｔａｌｋｗｉｔｈｏｔｈｅｒｉｎｎａｔｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｎｉｎｆｅｃｔｉｏｎａｎｄｉｍｍｕｎｉｔｙ［Ｊ］．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２０１１，３４（５）：６３７－６５０．［９］ＬｉｍＫＨ，ＳｔａｕｄｔＬＭ．Ｔｏｌｌ⁃ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｇｎａｌｉｎｇ［Ｊ］．ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂＰｅｒｓｐｅｃｔＢｉｏｌ，２０１３，５（１）：ａ０１１２４７．［１０］Ｇｈａｆｏｕｒｉ⁃ＦａｒｄＳ，ＡｂａｋＡ，ＳｈｏｏｒｅｉＨ，ｅｔａｌ．Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｎｏｎ⁃ｃｏｄｉｎｇＲＮＡｓａｎｄＴｏｌｌ⁃ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ［Ｊ］．ＢｉｏｍｅｄＰｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ，２０２１，１４０：１１１７８４．［１１］ＫａｗａｉＴ，ＡｋｉｒａＳ．Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｐａｔｔｅｒｎ⁃ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｎｉｎｎａｔｅｉｍｍｕｎｉｔｙ：ｕｐｄａｔｅｏｎＴｏｌｌ⁃ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ［Ｊ］．ＮａｔＩｍｍｕｎｏｌ，２０１０，１１（５）：３７３－３８４．［１２］ＦｉｔｚｇｅｒａｌｄＫＡ，ＫａｇａｎＪＣ．Ｔｏｌｌ⁃ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓａｎｄｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｏｆｉｍｍｕ⁃ｎｉｔｙ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２０２０，１８０（６）：１０４４－１０６６．［１３］Ｖｚｑｕｅｚ⁃ＣａｒｂａｌｌｏＣ，Ｇｕｅｒｒｅｒｏ⁃ＨｕｅＭ，Ｇａｒｃíａ⁃ＣａｂａｌｌｅｒｏＣ，ｅｔａｌ．Ｔｏｌｌ⁃ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｎａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙ［Ｊ］．ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉ，２０２１，２２（２）：８１６．［１４］ＬｉｍＫＨ，ＳｔａｕｄｔＬＭ．Ｔｏｌｌ⁃ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｇｎａｌｉｎｇ［Ｊ］．ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂＰｅｒｓｐｅｃｔＢｉｏｌ，２０１３，５（１）：ａ０１１２４７．［１５］周㊀琦，刘树民，董婉茹．ＴＬＲ２／４⁃ＮＦ⁃κＢ信号转导通路在痛风性关节炎发病中的作用机制［Ｊ］．中国药师，２０１６，１９（９）：１７３３－１７３６．［１６］青玉凤，周京国，张全波，等．Ｔｏｌｌ样受体４基因单核苷酸多态性与我国汉族人群原发性痛风性关节炎发病的相关性研究［Ｊ］．中华风湿病学杂志，２０１３，１７（１１）：７２４－７２８．［１７］ＱｉｎｇＹＦ，ＺｈｏｕＪＧ，ＺｈａｎｇＱＢ，ｅｔａｌ．ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｏｆＴＬＲ４ｇｅｎｅｒｓ２１４９３５６ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｗｉｔｈｐｒｉｍａｒｙｇｏｕｔｙａｒｔｈｒｉｔｉｓｉｎａｃａｓｅ⁃ｃｏｎｔｒｏｌｓｔｕｄｙ［Ｊ］．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１３，８（５）：ｅ６４８４５．［１８］ＲｏｓｓａｔｏＭＦ，ＨｏｆｆｍｅｉｓｔｅｒＣ，ＴｒｅｖｉｓａｎＧ，ｅｔａｌ．Ｍｏｎｏｓｏｄｉｕｍｕｒａｔｅｃｒｙｓｔａｌｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ⁃１βｒｅｌｅａｓｅｉｓｄｅｐｅｎｄｅｎｔｏｎＴｏｌｌ⁃ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒ４ａｎｄｔｒａｎｓｉｅｎｔｒｅｃｅｐｔｏｒｐｏｔｅｎｔｉａｌＶ１ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（Ｏｘｆｏｒｄ），２０２０，５９（１）：２６６．［１９］ＱｉｎｇＹＦ，ＺｈａｎｇＱＢ，ＺｈｏｕＪＧ，ｅｔａｌ．ＣｈａｎｇｅｓｉｎＴｏｌｌ⁃ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＴＬＲ）４⁃ＮＦκＢ⁃ＩＬ１βｓｉｇｎａｌｉｎｇｉｎｍａｌｅｇｏｕｔｐａｔｉｅｎｔｓｍｉｇｈｔｂｅｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｐｒｉｍａｒｙｇｏｕｔｙａｒｔｈｒｉｔｉｓ［Ｊ］．ＲｈｅｕｍａｔｏｌＩｎｔ，２０１４，３４（２）：２１３－２２０．［２０］ＳｃｏｔｔＰ，ＭａＨ，ＶｉｒｉｙａｋｏｓｏｌＳ，ｅｔａｌ．ＥｎｇａｇｅｍｅｎｔｏｆＣＤ１４ｍｅｄｉａｔｅｓｔｈｅｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｐｏｔｅｎｔｉａｌｏｆｍｏｎｏｓｏｄｉｕｍｕｒａｔｅｃｒｙｓｔａｌｓ［Ｊ］．ＪＩｍｍｕｎｏｌ，２００６，１７７（９）：６３７０－６３７８．［２１］ＤｕａｎＬ，ＬｕｏＪ，ＦｕＱ，ｅｔａｌ．ＤｅｃｒｅａｓｅｄｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＣＤ１４ｉｎＭＳＵ⁃ｍｅｄｉａｔｅｄｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｍａｙｂｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｒｅｍｉｓｓｉｏｎｏｆａｃｕｔｅｇｏｕｔ［Ｊ］．ＪＩｍｍｕｎｏｌＲｅｓ，２０１９，２０１９：７１４３２４１．［２２］ＨａｃｈｉｃｈａＭ，ＮａｃｃａｃｈｅＰＨ，ＭｃＣｏｌｌＳＲ．Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｍｉｃｒｏｃｒｙｓ⁃ｔａｌｓｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙｒｅｇｕｌａｔｅｔｈｅｓｅｃｒｅｔｉｏｎｏｆｍａｃｒｏｐｈａｇｅｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｐｒｏｔｅｉｎ１ａｎｄｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ８ｂｙｈｕｍａｎｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓ：ａｐｏｓｓｉｂｌｅｍｅｃｈ⁃ａｎｉｓｍｏｆｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔｔｏｓｉｔｅｓｏｆｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎｓｙｎｏｖｉｔｉｓ［Ｊ］．ＪＥｘｐＭｅｄ，１９９５，１８２（６）：２０１９－２０２５．［２３］ＪｏｏｓｔｅｎＬＡ，ＮｅｔｅａＭＧ，ＭｙｌｏｎａＥ，ｅｔａｌ．ＥｎｇａｇｅｍｅｎｔｏｆｆａｔｔｙａｃｉｄｓｗｉｔｈＴｏｌｌ⁃ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒ２ｄｒｉｖｅｓｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ⁃１βｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｖｉａｔｈｅＡＳＣ／ｃａｓｐａｓｅ１ｐａｔｈｗａｙｉｎｍｏｎｏｓｏｄｉｕｍｕｒａｔｅｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅｃｒｙｓｔａｌ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｇｏｕｔｙａｒｔｈｒｉｔｉｓ［Ｊ］．ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｈｅｕｍ，２０１０，６２（１１）：３２３７－３２４８．［２４］ＫｈａｍｅｎｅｈＨＪ，ＨｏＡＷ，ＬａｕｄｉｓｉＦ，ｅｔａｌ．Ｃ５ａｒｅｇｕｌａｔｅｓＩＬ⁃１βｐｒｏ⁃ｄｕｃｔｉｏｎａｎｄｌｅｕｋｏｃｙｔｅｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔｉｎａｍｕｒｉｎｅｍｏｄｅｌｏｆｍｏｎｏｓｏｄｉｕｍｕｒａｔｅｃｒｙｓｔａｌ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｐｅｒｉｔｏｎｉｔｉｓ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＰｈａｒｍａｃｏｌ，２０１７，８：１０．［２５］ＳｃｈｌｅｓｉｎｇｅｒＮ，ＭｙｓｌｅｒＥ，ＬｉｎＨＹ，ｅｔａｌ．Ｃａｎａｋｉｎｕｍａｂｒｅｄｕｃｅｓｔｈｅｒｉｓｋｏｆａｃｕｔｅｇｏｕｔｙａｒｔｈｒｉｔｉｓｆｌａｒｅｓｄｕｒｉｎｇｉｎｉｔｉａｔｉｏｎｏｆａｌｌｏｐｕｒｉｎｏｌｔｒｅａｔ⁃ｍｅｎｔ：ｒｅｓｕｌｔｓｏｆａｄｏｕｂｌｅ⁃ｂｌｉｎｄ，ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄｓｔｕｄｙ［Ｊ］．ＡｎｎＲｈｅｕｍＤｉｓ，２０１１，７０（７）：１２６４－１２７１．［２６］ＳｏＡ，ＤｕｍｕｓｃＡ，ＮａｓｉＳ．ＴｈｅｒｏｌｅｏｆＩＬ⁃１ｉｎｇｏｕｔ：ｆｒｏｍｂｅｎｃｈｔｏｂｅｄｓｉｄｅ［Ｊ］．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（Ｏｘｆｏｒｄ），２０１８，５７（ｓｕｐｐｌ＿１）：ｉ１２－ｉ１９．［２７］ＪａｎｓｓｅｎＣＡ，ＯｕｄｅＶｏｓｈａａｒＭＡＨ，ＶｏｎｋｅｍａｎＨＥ，ｅｔａｌ．Ａｎａｋｉｎｒａｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆａｃｕｔｅｇｏｕｔｆｌａｒｅｓ：ａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ⁃ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ⁃ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ａｃｔｉｖｅ⁃ｃｏｍｐａｒａｔｏｒ，ｎｏｎ⁃ｉｎｆｅｒｉｏｒｉｔｙｔｒｉａｌ［Ｊ］．Ｒｈｅｕ⁃ｍａｔｏｌｏｇｙ（Ｏｘｆｏｒｄ），２０１９．［Ｅｐｕｂａｈｅａｄｏｆｐｒｉｎｔ］［２８］ＡｍａｒａｌＦＡ，ＢａｓｔｏｓＬＦ，ＯｌｉｖｅｉｒａＴＨ，ｅｔａｌ．ＴｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅＴＮＦ⁃αｉｓｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔｆｏｒａｒｔｉｃｕｌａｒｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｎｄｈｙｐｅｒｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎｉｎａｍｏｕｓｅｍｏｄｅｌｏｆｇｏｕｔ［Ｊ］．ＥｕｒＪＩｍｍｕｎｏｌ，２０１６，４６（１）：２０４－２１１．［２９］ＣｈａｐｍａｎＰＴ，ＹａｒｗｏｏｄＨ，ＨａｒｒｉｓｏｎＡＡ，ｅｔａｌ．Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌａｃｔｉｖａ⁃ｔｉｏｎｉｎｍｏｎｏｓｏｄｉｕｍｕｒａｔｅｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅｃｒｙｓｔａｌ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ：ｉｎｖｉｔｒｏａｎｄｉｎｖｉｖｏｓｔｕｄｉｅｓｏｎｔｈｅｒｏｌｅｓｏｆｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒαａｎｄｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ⁃１［Ｊ］．ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｈｅｕｍ，１９９７，４０（５）：９５５－９６５．［３０］ＳｋｏｏｇＴ，ｖａｎᶄｔＨｏｏｆｔＦＭ，ＫａｌｌｉｎＢ，ｅｔａｌ．Ａｃｏｍｍｏｎｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ（ＣңＡｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｔｐｏｓｉｔｉｏｎ⁃８６３）ｉｎｔｈｅｐｒｏｍｏｔｅｒｒｅｇｉｏｎｏｆｔｈｅｔｕｍｏｕｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ⁃α（ＴＮＦ⁃α）ｇｅｎｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｒｅｄｕｃｅｄｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇｌｅｖｅｌｓｏｆＴＮＦ⁃α［Ｊ］．ＨｕｍＭｏｌＧｅｎｅｔ，１９９９，８（８）：１４４３－１４４９．［３１］ＳｚｏｎｄｙＺ，ＰａｌｌａｉＡ．ＴｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅＴＮＦ⁃ａｌｐｈａｒｅｖｅｒｓｅｓｉｇｎａｌｉｎｇｌｅａｄｉｎｇｔｏＴＧＦ⁃ｂｅｔａｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｉｓｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙａｃｔｉｖａｔｅｄｂｙＴＮＦｔａｒｇｅｔｉｎｇｍｏｌｅ⁃ｃｕｌｅｓ：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．ＰｈａｒｍａｃｏｌＲｅｓ，２０１７，１１５：１２４－１３２．［３２］ＴａｕｓｃｈｅＡＫ，ＲｉｃｈｔｅｒＫ，ＧｒäｓｓｌｅｒＡ，ｅｔａｌ．Ｓｅｖｅｒｅｇｏｕｔｙａｒｔｈｒｉｔｉｓｒｅｆｒａｃ⁃ｔｏｒｙｔｏａｎｔｉ⁃ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｄｒｕｇｓ：ｔｒｅａｔｍｅｎｔｗｉｔｈａｎｔｉ⁃ｔｕｍｏｕｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒαａｓａｎｅｗｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｏｐｔｉｏｎ［Ｊ］．ＡｎｎＲｈｅｕｍＤｉｓ，２００４，６３（１０）：１３５１－１３５２．［３３］ＦｉｅｈｎＣ，ＺｅｉｅｒＭ．Ｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｃｈｒｏｎｉｃｔｏｐｈａｃｅｏｕｓｇｏｕｔｗｉｔｈｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）［Ｊ］．ＲｈｅｕｍａｔｏｌＩｎｔ，２００６，２６（３）：２７４－２７６．［３４］ＨｏｌｚｉｎｇｅｒＤ，ＮｉｐｐｅＮ，ＶｏｇｌＴ，ｅｔａｌ．Ｍｙｅｌｏｉｄ⁃ｒｅｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｓ８ａｎｄ１４ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｔｏｍｏｎｏｓｏｄｉｕｍｕｒａｔｅｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅｃｒｙｓｔａｌ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｉｎｆｌａｍ⁃ｍａｔｉｏｎｉｎｇｏｕｔ［Ｊ］．ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｈｅｕｍａｔｏｌ，２０１４，６６（５）：１３２７－１３３９．［３５］ＨｅＹ，ＹａｎｇＱ，ＷａｎｇＸ，ｅｔａｌ．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｔｒｉｇｇｅｒｉｎｇｒｅｃｅｐｔｏｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄｏｎｍｙｅｌｏｉｄｃｅｌｌ⁃１ａｌｌｅｖｉａｔｅｓａｃｕｔｅｇｏｕｔｙｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＭｅｄｉａｔｏｒｓＩｎｆｌａｍｍ，２０１９，２０１９：５６４７０７４．［３６］ＪａｂｌｏｎｓｋｉＫ，ＹｏｕｎｇＮＡ，ＨｅｎｒｙＣ，ｅｔａｌ．ＰｈｙｓｉｃａｌａｃｔｉｖｉｔｙｐｒｅｖｅｎｔｓａｃｕｔｅｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎａｇｏｕｔｍｏｄｅｌｂｙｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＴＬＲ２ｏｎｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓａｓｗｅｌｌａｓｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｓｅｒｕｍＣＸＣＬ１ａｎｄｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｄｅｃｒｅａｓｅｄｐａｉｎａｎｄｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎｇｏｕｔｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０２０，１５（１０）：ｅ０２３７５２０．［３７］ＨｕａｎｇＱ，ＧａｏＷ，ＭｕＨ，ｅｔａｌ．ＨＳＰ６０ｒｅｇｕｌａｔｅｓｍｏｎｏｓｏｄｉｕｍｕｒａｔｅｃｒｙｓｔａｌ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｂｙａｃｔｉｖａｔｉｎｇｔｈｅＴＬＲ４⁃ＮＦ⁃κＢ⁃ＭｙＤ８８ｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙａｎｄｄｉｓｒｕｐｔｉｎｇｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｆｕｎｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＯｘｉｄＭｅｄＣｅｌｌＬｏｎｇｅｖ，２０２０，２０２０：８７０６８９８．［收稿日期㊀２０２２－０８－１０］［本文编辑㊀韦㊀颖］本文引用格式白冬雪，李㊀靖，马利锋．ＴＬＲ２／ＴＬＲ４⁃ＮＦ⁃κＢ信号通路在痛风中的研究进展［Ｊ］．中国临床新医学，２０２３，１６（１０）：１０９６－１０９９．。