序列分析(二)

例：
((LYCES, SPIOL 84), (YEAST, (XENLA, (((RAT, MOUSE 96), HUMAN 83), CHICK 71) 66), DROVI 58))
相关树
多序列比对
目前使用最广泛的多重序列比对程序是 ClustalW
– ClustalW是一种渐进的比对方法，先将多个序 ClustalW是一种渐进的比对方法，先将多个序 列进行两两比对，基于这些比较，计算得到 一个距离矩阵，该矩阵反映了每对序列的关 系
多重序列比对投影
2、多重比对的动态规划算法
• 多重序列比对的最终目标是通过处理得到一个得分最
高（或代价最小）的序列对比排列，从而分析各序列 或代价最小）的序列对比排列， 之间的相似性和差异。 之间的相似性和差异
前趋节点的个数等于2 前趋节点的个数等于 k - 1
假设以k维数组 存放超晶格 则计算过程如下： 假设以 维数组A存放超晶格，则计算过程如下： 维数组 存放超晶格， a[ 0, 0, … ,0 ] = 0 a[ i ] = max {a[ i - b ] + SP-score(Column(s, i, b))}
另一种计算方式： 另一种计算方式：先处理每一个序列对 在处理序列对时，逐个计算字符对， 在处理序列对时，逐个计算字符对，最后加和 得分模型的计算公式如下： 则SP得分模型的计算公式如下： 得分模型的计算公式如下
SP − score(α ) = ∑α ij
i< j
α 是一个多重比对 αij是由α推演出来的序列 i 和s j的两两比对 是由α推演出来的序列s
∑ sim( si, sc )
时间复杂度为O 时间复杂度为O（k2n2 + kn2）
例如，有5 例如，有5条序列： s1 = ATTGCCATT s2 = ATGGCCATT s3 = ATCCAATTTT s4 = ATCTTCTT s5 = ACTGACC sc=s1
S1-S2 S1-S3 S1-S4 S1-S5
Column( s, i, b) = (c j ) j ≤k s j [i j ] cj = −
if bj = 1 if bj = 0
问题： 问题：
计算量巨大 时间复杂度为O(2kΠi=1,...,k si) 时间复杂度为 ↓ O(2kNk)
3、 优化计算方法
标准动态规划算法存在的问题： 标准动态规划算法存在的问题： 搜索空间大 剪枝技术： 剪枝技术：将搜索空间限定在一个较小的区域范 围内。 围内。 若问题是搜索一条得分最高（或代价最小） 若问题是搜索一条得分最高（或代价最小）的路 径，则在搜索时如果当前路径的得分低于某个下 或累积代价已经超过某个上限）， ），则对当前 限（或累积代价已经超过某个上限），则对当前 路径进行剪枝，即不再搜索当前路径的后续空间。 路径进行剪枝，即不再搜索当前路径的后续空间。
生物分子序列比较（二） 生物分子序列比较（
孙 啸
生物电子学国家重点实验室
东南大学
序列多重比对
目的： 目的：
• 发现多个序列的共性 • 发现与结构和功能相关的保守序列片段
个序列s 设：有k个序列 1, s2, ... ,sk，每个序列由同一个 个序列 字母表中的字符组成， 大于 大于2。 字母表中的字符组成，k大于 。 通过插入操作，使得各序列达到一样的长度。 通过插入操作，使得各序列达到一样的长度。
4、星形比对
星形比对的基本思想是：在给定的若干序列中，选择 星形比对的基本思想是：在给定的若干序列中， 一个核心序列， 一个核心序列，通过该序列与其它序列的两两比对形 成所有序列的多重比对α 从而使得α 成所有序列的多重比对α，从而使得α在核心序列和任 何一个其它序列方向的投影是最优的两两比对。 何一个其它序列方向的投影是最优的两两比对。 利用标准的动态规划方法求出所有s 利用标准的动态规划方法求出所有si和sc的最优两两比 对 – 时间复杂度为O（kn2） 时间复杂度为O – 将这些两两比对聚集起来 – 并采用“只要是空位， 并采用“只要是空位， 则永远是空位”的原则。 则永远是空位”的原则。
i 序列S:
序列t: j
为了得到特定断点的最优比对，用两个矩阵 和 为了得到特定断点的最优比对，用两个矩阵A和B a[i, j] = sim(0:s:i , 0:t:j) b[i, j] = sim(i:s:m , j:t:n) • 矩阵 的计算和标准算法一样 矩阵A的计算和标准算法一样 • 矩阵 的计算则是反方向的，即先对 的最后一行和最后一列 矩阵B的计算则是反方向的 即先对B的最后一行和最后一列 的计算则是反方向的， 进行初始化，然后反向推进到（ ， ）。 进行初始化，然后反向推进到（0，0）。 • 矩阵 与B的和 矩阵A与 的和 的和C=A+B包含了在特定断点（i、j）的最优比对 包含了在特定断点（ 包含了在特定断点 、 ） 得分。 矩阵为总得分矩阵， 得分。称C矩阵为总得分矩阵，而A、B分别是前缀和后缀的得 矩阵为总得分矩阵 、 分别是前缀和后缀的得 分矩阵。 分矩阵。
CT
CT
CG
分别赋予节点x、 、 将CT、CG、CT分别赋予节点 、y、 、 、 分别赋予节点 z，则树的得分为 。 ，则树的得分为8。
这里假设如果a=b，则p(a,b)=1， ， 这里假设如果 ， 否则p(a,b)=0，p(a,-)=-1。 否则 ， 。
多重序列比对 → 两两序列比对 → 合并两个比对（比对的比对） 合并两个比对（比对的比对）
• 根据 的最大值，可非常容易地找出最优比对所对应的路径。 根据C的最大值 可非常容易地找出最优比对所对应的路径。 的最大值，
（a） -ATTCGG GATTC-（c）
（b）
图 （a）前缀矩阵；（b）总得分矩阵；（c）最优比对
定理3-1： 定理 ：设α是关于s1, s2, ... ,sk的最优比对，如果SP-score(α) ≥ L，则 score(αij) ≥ Lij 其中 Lij = L - ∑ ( sim(sx, sy) )
引理3.1： 对于所有的1≤i，j≤k，,i≠j, 有 引理 ： dc(si, sj) ≤ D(si, sc) + D(sc, sj) 定理3.2 定理
V (α c ) 2( k − 1) ≤ ≤2 V (α ) k
5、树形比对
k个待比对的序列 → 具有 个叶节点的树 个待比对的序列 具有k个叶节点的树 每个叶节点对应一个序列 • 将序列赋予树的内部节点，可以计算树中每个分支的权值。 将序列赋予树的内部节点，可以计算树中每个分支的权值。 权值代表对应分支连接的两个序列之间的相似性。 权值代表对应分支连接的两个序列之间的相似性。 所有权值的和就是这棵树的得分 • 寻找一种树的内部节点序列赋予方式，使得树的得分最大。 寻找一种树的内部节点序列赋予方式，使得树的得分最大。 • 将相似的序列归于同一子树下。 将相似的序列归于同一子树下。
例：
α1: s1 s2 s3 -H-LVV G-VLVC GN-LVV α2: t1 t2 L-HCLV VLHCLα：s1 t1 -H-LVV LHCLV-
AA算法的输出为 --H--LVV -G--VLVG -GN--LVV L-HC-LVV-HC-L— 分别对第1、2列和4、5列进行压缩，则最后结果为
α α1 α2
s1
s2
s3
s4
6、其它多重序列比对算法
一般渐进式比对方法所采用的过程： 一般渐进式比对方法所采用的过程： （1）先将多个序列进行两两比对，基于这 先将多个序列进行两两比对， 些比较，计算得到一个距离矩阵， 些比较，计算得到一个距离矩阵，该矩阵 反映每对序列的关系； 反映每对序列的关系； 利用距离矩阵，建立一棵“相关树” （2） 利用距离矩阵，建立一棵“相关树”； 从最接近的一对序列出发， （3）从最接近的一对序列出发，逐步归并 形成比对的聚类，直到所有序列处理完。 形成比对的聚类，直到所有序列处理完。
—H—LVV G—VLVG GN—LVV LHCLVVHCL--
对于n个序列的树形比对的基本算法过程如下： 对于 个序列的树形比对的基本算法过程如下： 个序列的树形比对的基本算法过程如下
（1）初始化，对于每个序列，生成一个叶节点 ）初始化，对于每个序列，
算法合并两个节点， （2）利用 ）利用AA算法合并两个节点，形成一个新节 算法合并两个节点 点，合并的结果放在新节点中，原来的两 合并的结果放在新节点中， 个节点作为新节点的子节点 ），直到形成 （3）反复执行（2），直到形成 个叶节点的树 ）反复执行（ ），直到形成n个叶节点的树 根为止， 根为止，根节点中的序列即为最终的多重 比对结果。 比对结果。
1、SP（Sum-of-Pairs）模型 SP（Sum-of-Pairs）
评价多重序列比对的结果
按照每个对比的列进行打分， 按照每个对比的列进行打分，然后加和 处理每一列： 处理每一列： — k个变量的打分函数 个变量的打分函数
— 用一个 维数组来表示该显式函数（类似于打分矩阵） 用一个k维数组来表示该显式函数 类似于打分矩阵） 维数组来表示该显式函数（
期望： 期望： 函数在形式上应该简单 具有统一的形式 不随序列的个数而发生形式变化
逐对加和SP（ 逐对加和 （sum-of-pairs）函数 ）
SP − score(c1 , c2 ,..., ck ) = ∑
k −1
i =1 j =i +1
∑ p (c , c )
i j
k
其中，c1,c2,…,ck是一列中的k个字符，p是关于一对字符相似性的打分函数。
L L A P = 26 SP − score G S − G
逐对计算 p(1,2)，p (1,3)，...，p(1,8)， ， ， ， ， p(2,3)，p(2,4)，...，p (2,8)，...， ， ， ， ， ， p (7,8) 的所有得分 （-7-6-5-4-3-2-1）+2 = -26 ）