杂质研究和案例分析培训课件
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杂质研究和案例分析
提纲
一、前言 二、杂质研究的基本要求及研究思路
三、案例分析 四、小结
杂质研究和案例分析
2
一、前言
一、杂质研究在药品研发中的地位 二、存在的主要问题和差距
杂质研究和案例分析
3
杂质研究的重要地位
杂质—任何影响药物纯度的物质 包括有机杂质、无机杂质、残留溶剂
本讲主要讨论有机杂质
杂质来源—工艺杂质、降解产物等
HPLC法实验结果
杂质达7％以上
方法的比较研究显示，TLC法不适于本品的有关物质检查
CP2010版，改用HPLC法
杂质研究和案例分析
19
例：盐酸舍曲林
NH
来自百度文库
, HCl
Cl
Cl
有7个已知杂质A-G
杂质A:非对映异构体 杂质B、C、D：工艺杂质 杂质E（扁桃酸）：拆分试剂 杂质F：降解产物 杂质G：对映异构体
工艺杂质？ 降解产物？ 其它来源？
杂质研究和案例分析
14
杂质谱分析
★参考信息：
通过被仿药品质量标准（仿制药） 国家标准中的已知杂质
EP、BP、USP、JP等标准中的已知杂质
杂质研究和案例分析
15
杂质谱分析
★参考信息：
通过被仿药品实际测定结果获取杂质信息（仿制药） 采用适当的检查方法（LC/MS等），对被仿药品进行实际测定，
杂质研究和案例分析
23
充分的方法验证
线性、定量限、检测限等
采用杂质进行相关试验
关注杂质紫外吸收特征，确定适宜的检测波长 关注杂质相应因子
杂质研究和案例分析
24
例：盐酸左布比卡因注射液
21
充分的方法验证
灵敏度（检测限）、专属性、定量限、线性、耐用性等
定量实验：关注和验证准确度、精密度、专属性、定量限、线性、范 围、耐用性
限度实验：至少应关注和验证专属性、检测限、耐用性
杂质研究和案例分析
22
充分的方法验证
专属性研究
原料药合成中间体、粗品等的分离度考察 原料药及其制剂的强制破坏实验 制剂的辅料干扰实验 杂质加入实验 和药典方法或经论证的其它方法进行比较 峰纯度检查（二极管阵列检测、质谱检测）
化学药物杂质研究的技术指导原则 化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则
已有国家标准化学药品研究技术指导原则 ANDAs：Impurities in Drug Substances，FDA ANDAs：Impurities in Drug Products，FDA Q2A Text on Validation of Analytical Procedures Q2B Validation of Analytical Procedures：Methodology Q3A (R) Impurities in New Drug Substances
对其杂质情况（杂质种类、杂质含量）进行研究分析 应关注被仿药品是否有良好的研究基础
杂质研究和案例分析
16
研究建立检查方法
★基础和经验
明确杂质检查的目标（基于杂质分析） 了解常用方法（例如HPLC、TLC、GC等）的特点
了解杂质和药物的特性 充分的文献调研
既往杂质分析的研究经验 方法的优化和调整
多种方法的相互比较、相互补充
Q3B (R) Impurities in New Drug Products
杂质研究和案例分析
9
杂质谱分析
★可能的杂质
★原料药生产过程中可能引入的工艺杂质 ★原料药贮存过程中可能产生的降解产物 ★制剂生产、贮存过程中可能产生的降解产物
杂质研究和案例分析
10
杂质谱分析
★依据合成工艺，分析可能产生的工艺杂质
工艺杂质：工艺过程中引入的杂质，包括起始原料及可能 带入的杂质、中间体、副产物等
降解产物：药物降解产生，如水解、氧化、开环、聚合等 反应产物，与药物的结构特征密切相关
杂质研究和案例分析
4
杂质研究的重要地位
★保证药品安全有效是研发及评价所要遵循的基 本原则
★杂质研究是药学研究（CMC）的重要内容，同 时也直接涉及到药品的安全有效性
源自过渡期集中审评品种（2000个）
杂质研究和案例分析
7
二、杂质研究的基本要求及研 究思路
●相关技术指导原则 ●杂质谱分析
●研究建立检查方法 ●进行充分的方法验证 ●确定合理的杂质限度 ●超过目标限度时的考虑 ●仿制药杂质研究的特点 ●杂质研究与其它研究工作的关系
杂质研究和案例分析
8
相关技术指导原则
12
杂质谱分析
★通过强降解实验，分析研究降解产物
考察样品在酸、碱、高温、光照、氧化等因素影响下的降解产 物。
必要时，可根据情况进行以上因素综合存在时的强制降解实验。
★与理论分析结果进行对比
杂质研究和案例分析
13
杂质谱分析
★研发过程中检测到的实际存在的杂质 对超过鉴定限度的杂质鉴定结构，分析研究其来源
杂质研究和案例分析
20
例：盐酸舍曲林
采用一种方法不能有效控制所有杂质 针对不同杂质，采用不同方法进行控制 HPLC法：杂质E（拆分试剂）0.2％ GC法：杂质C和D总量0.8％
杂质A、B、F均0.2％ 其它单一杂质0.1％，总杂质1.5% 手性HPLC，杂质G（对映异构体）1.5％
杂质研究和案例分析
药理活性或毒性杂质—安全性 普通杂质，控制纯度—有效性
杂质研究和案例分析
5
存在的主要问题和差距
★杂质谱未分析或分析不到位； ★杂质分析检查方法缺乏针对性；
★杂质限度的确定依据不足； ★忽视杂质研究与其它研究工作联系；
★……
杂质研究和案例分析
6
质量研究主要问题分析
有关物质 抗氧剂 有机溶剂残留 含量测定 其它
起始原料及可能引入的杂质、中间体、副产物 例：盐酸曲美他嗪中哌嗪
O M e
M e O
C H O
+
M e O
N N
O M e M e O
M e O
N N
杂质研究和案例分析
11
杂质谱分析
★基于结构特征，分析可能的降解产物
例：罗库溴铵中杂质C
O N
HO
O O
N+
OH-
O N
HO
杂质研究和案例分析
OH N+
杂质研究和案例分析
17
研究建立检查方法
例：氟哌利多注射液
F
N O
N N
O
BP及USP均采用HPLC法检查有关物质 BP限度：单一杂质0.25％，总杂质0.5％ 原料药原国家标准，TLC法（除主斑点外不得有其它杂质斑点）
杂质研究和案例分析
18
TLC法实验结果
光照10天含量（UV法）下降10％，未检出杂质斑点 影响因素、加速和长期实验，样品均未检出杂质斑点
提纲
一、前言 二、杂质研究的基本要求及研究思路
三、案例分析 四、小结
杂质研究和案例分析
2
一、前言
一、杂质研究在药品研发中的地位 二、存在的主要问题和差距
杂质研究和案例分析
3
杂质研究的重要地位
杂质—任何影响药物纯度的物质 包括有机杂质、无机杂质、残留溶剂
本讲主要讨论有机杂质
杂质来源—工艺杂质、降解产物等
HPLC法实验结果
杂质达7％以上
方法的比较研究显示，TLC法不适于本品的有关物质检查
CP2010版，改用HPLC法
杂质研究和案例分析
19
例：盐酸舍曲林
NH
来自百度文库
, HCl
Cl
Cl
有7个已知杂质A-G
杂质A:非对映异构体 杂质B、C、D：工艺杂质 杂质E（扁桃酸）：拆分试剂 杂质F：降解产物 杂质G：对映异构体
工艺杂质？ 降解产物？ 其它来源？
杂质研究和案例分析
14
杂质谱分析
★参考信息：
通过被仿药品质量标准（仿制药） 国家标准中的已知杂质
EP、BP、USP、JP等标准中的已知杂质
杂质研究和案例分析
15
杂质谱分析
★参考信息：
通过被仿药品实际测定结果获取杂质信息（仿制药） 采用适当的检查方法（LC/MS等），对被仿药品进行实际测定，
杂质研究和案例分析
23
充分的方法验证
线性、定量限、检测限等
采用杂质进行相关试验
关注杂质紫外吸收特征，确定适宜的检测波长 关注杂质相应因子
杂质研究和案例分析
24
例：盐酸左布比卡因注射液
21
充分的方法验证
灵敏度（检测限）、专属性、定量限、线性、耐用性等
定量实验：关注和验证准确度、精密度、专属性、定量限、线性、范 围、耐用性
限度实验：至少应关注和验证专属性、检测限、耐用性
杂质研究和案例分析
22
充分的方法验证
专属性研究
原料药合成中间体、粗品等的分离度考察 原料药及其制剂的强制破坏实验 制剂的辅料干扰实验 杂质加入实验 和药典方法或经论证的其它方法进行比较 峰纯度检查（二极管阵列检测、质谱检测）
化学药物杂质研究的技术指导原则 化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则
已有国家标准化学药品研究技术指导原则 ANDAs：Impurities in Drug Substances，FDA ANDAs：Impurities in Drug Products，FDA Q2A Text on Validation of Analytical Procedures Q2B Validation of Analytical Procedures：Methodology Q3A (R) Impurities in New Drug Substances
对其杂质情况（杂质种类、杂质含量）进行研究分析 应关注被仿药品是否有良好的研究基础
杂质研究和案例分析
16
研究建立检查方法
★基础和经验
明确杂质检查的目标（基于杂质分析） 了解常用方法（例如HPLC、TLC、GC等）的特点
了解杂质和药物的特性 充分的文献调研
既往杂质分析的研究经验 方法的优化和调整
多种方法的相互比较、相互补充
Q3B (R) Impurities in New Drug Products
杂质研究和案例分析
9
杂质谱分析
★可能的杂质
★原料药生产过程中可能引入的工艺杂质 ★原料药贮存过程中可能产生的降解产物 ★制剂生产、贮存过程中可能产生的降解产物
杂质研究和案例分析
10
杂质谱分析
★依据合成工艺，分析可能产生的工艺杂质
工艺杂质：工艺过程中引入的杂质，包括起始原料及可能 带入的杂质、中间体、副产物等
降解产物：药物降解产生，如水解、氧化、开环、聚合等 反应产物，与药物的结构特征密切相关
杂质研究和案例分析
4
杂质研究的重要地位
★保证药品安全有效是研发及评价所要遵循的基 本原则
★杂质研究是药学研究（CMC）的重要内容，同 时也直接涉及到药品的安全有效性
源自过渡期集中审评品种（2000个）
杂质研究和案例分析
7
二、杂质研究的基本要求及研 究思路
●相关技术指导原则 ●杂质谱分析
●研究建立检查方法 ●进行充分的方法验证 ●确定合理的杂质限度 ●超过目标限度时的考虑 ●仿制药杂质研究的特点 ●杂质研究与其它研究工作的关系
杂质研究和案例分析
8
相关技术指导原则
12
杂质谱分析
★通过强降解实验，分析研究降解产物
考察样品在酸、碱、高温、光照、氧化等因素影响下的降解产 物。
必要时，可根据情况进行以上因素综合存在时的强制降解实验。
★与理论分析结果进行对比
杂质研究和案例分析
13
杂质谱分析
★研发过程中检测到的实际存在的杂质 对超过鉴定限度的杂质鉴定结构，分析研究其来源
杂质研究和案例分析
20
例：盐酸舍曲林
采用一种方法不能有效控制所有杂质 针对不同杂质，采用不同方法进行控制 HPLC法：杂质E（拆分试剂）0.2％ GC法：杂质C和D总量0.8％
杂质A、B、F均0.2％ 其它单一杂质0.1％，总杂质1.5% 手性HPLC，杂质G（对映异构体）1.5％
杂质研究和案例分析
药理活性或毒性杂质—安全性 普通杂质，控制纯度—有效性
杂质研究和案例分析
5
存在的主要问题和差距
★杂质谱未分析或分析不到位； ★杂质分析检查方法缺乏针对性；
★杂质限度的确定依据不足； ★忽视杂质研究与其它研究工作联系；
★……
杂质研究和案例分析
6
质量研究主要问题分析
有关物质 抗氧剂 有机溶剂残留 含量测定 其它
起始原料及可能引入的杂质、中间体、副产物 例：盐酸曲美他嗪中哌嗪
O M e
M e O
C H O
+
M e O
N N
O M e M e O
M e O
N N
杂质研究和案例分析
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杂质谱分析
★基于结构特征，分析可能的降解产物
例：罗库溴铵中杂质C
O N
HO
O O
N+
OH-
O N
HO
杂质研究和案例分析
OH N+
杂质研究和案例分析
17
研究建立检查方法
例：氟哌利多注射液
F
N O
N N
O
BP及USP均采用HPLC法检查有关物质 BP限度：单一杂质0.25％，总杂质0.5％ 原料药原国家标准，TLC法（除主斑点外不得有其它杂质斑点）
杂质研究和案例分析
18
TLC法实验结果
光照10天含量（UV法）下降10％，未检出杂质斑点 影响因素、加速和长期实验，样品均未检出杂质斑点