杂质研究和案例分析培训课件
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杂质研究ppt课件
B 制剂中杂质谱分析
1.原料引入的杂质
除降解产物及毒性杂质外，原料药中控制的杂质，制剂中一般不再 控制。
2.制剂制备过程产生的杂质
考察制剂制备前后杂质情况的变化
3.原辅料配伍作用产生的杂质
原料与辅料 复方制剂各组分
4.制剂贮藏条件下降解产物
稳定性考察（加速/长期试验）
实例6 盐酸艾司洛尔注射液
本品化合物结构主要为苯丙酸甲酯，酯类药物易水解，其在 水溶液中不稳定，理论分析降解产物为苯丙酸和甲醇等。
常是已知的。
❖ 残留溶剂—原料药及制剂生产过程中使用的有机溶剂，一般
具有已知毒性。
❖
杂质来源—工艺杂质、降解产物等
❖ 工艺杂质：工艺过程中引入的杂质，包
括反应 物、中间体、副产物、试剂、 催化剂等 ❖ 降解产物：由药物降解产生，如水解、 氧化、 开环、聚合等反应产物，与药 物的结构特征密切 相关
❖杂质结构
❖
12
72
仿制药杂质的研究思路
❖ 特点:
主要是采用桥接的研究思路, 通过质量一致性的确 认，桥接已上市药品的安全有效性结果 研究基础：拟仿产品的相关信息（质量标准、实测 结果等为研究工作的重要参考） 研究目标：杂质
水平不超过拟仿产品
❖ 基本考虑
结合杂质研究指导原则要求、拟仿产品 的信息开展研究工作
❖ 几何异构体
❖ 光学异构体 ❖ 聚合物 ❖ 其他甾体 ❖ 其他氨基酸
2.杂质研究的重要性
❖ 保证药品安全有效是药品研发及药品评价所 要 遵循的一个基本原则； ❖ 药品质量的稳定可控是保证药品安全有效的前 提 和基础； ❖ 杂质研究是药物质量研究的一项重要内容； 杂质研究及控制 --- 是药品质量保证的关键要素之一
《杂质检查方法学研究与评价(PPT 42页)》
互为补充，控制杂质 • －化学法＆色谱法＆光谱法＆生物检定法 • － 同一方法采用不同测试条件 ➢ 如正相HPLC、反相HPLC、不同流动相的反相HPLC等 • －分离技术于检测手段联用，较为有效，如HPLC、GC、LC-
MS、GC-MS 、HPLC-PDA、CE 等
（CP2005） • 氨基酸原料药→TLC法→其它氨基酸（CP2005）
...
12
二、杂质检查方法的建立
• 2、仿制药杂质检查方法建立的一般考虑点 • （3）结合杂质的毒性特点： • 安全性控制的需要 • 被仿制药和自身杂质的毒性如何？重视药理毒理及临床安全性
研究结果的作用 • 对于有些分子通过以下化学反应可能产生潜在的遗传毒性作用 • －烷基化 • －交联 • －脱嘌呤 • 可参考遗传毒性库 • 遗传毒性杂质或具有可能引起遗传毒性的结构的杂质需要建立
•
－－仿制药与被仿制药的质量一致
•
－－杂质的种类和数量不高于被仿制药
• （3）杂质研究的基础
•
－－杂质检查方法不合适或方法学验证不完善，
杂质检查不可靠，无法准确评价药品质量
...
3
一、概述
• 仿制药与被仿制药一致性要求 • 药学方面一致（含量、结构、杂质、其他检查项等） • 杂质的数量和种类低于被仿制药，否则需要分析杂质的安
杂质检查方法学研究与评价
...
1
主要内容
• 一、概述 • 二、杂质检查方法的建立 • 三、杂质检查方法学验证的要求 • 四、杂质检查方法和方法验证常见问题分
析
...
2
一、概述
• 1、杂质检查方法和方法验证对仿制药的重要意义
• （1）安全性的重要保证－－关注毒性杂质
• （2）评价仿制药是否一致的关键指标之一
MS、GC-MS 、HPLC-PDA、CE 等
（CP2005） • 氨基酸原料药→TLC法→其它氨基酸（CP2005）
...
12
二、杂质检查方法的建立
• 2、仿制药杂质检查方法建立的一般考虑点 • （3）结合杂质的毒性特点： • 安全性控制的需要 • 被仿制药和自身杂质的毒性如何？重视药理毒理及临床安全性
研究结果的作用 • 对于有些分子通过以下化学反应可能产生潜在的遗传毒性作用 • －烷基化 • －交联 • －脱嘌呤 • 可参考遗传毒性库 • 遗传毒性杂质或具有可能引起遗传毒性的结构的杂质需要建立
•
－－仿制药与被仿制药的质量一致
•
－－杂质的种类和数量不高于被仿制药
• （3）杂质研究的基础
•
－－杂质检查方法不合适或方法学验证不完善，
杂质检查不可靠，无法准确评价药品质量
...
3
一、概述
• 仿制药与被仿制药一致性要求 • 药学方面一致（含量、结构、杂质、其他检查项等） • 杂质的数量和种类低于被仿制药，否则需要分析杂质的安
杂质检查方法学研究与评价
...
1
主要内容
• 一、概述 • 二、杂质检查方法的建立 • 三、杂质检查方法学验证的要求 • 四、杂质检查方法和方法验证常见问题分
析
...
2
一、概述
• 1、杂质检查方法和方法验证对仿制药的重要意义
• （1）安全性的重要保证－－关注毒性杂质
• （2）评价仿制药是否一致的关键指标之一
第5章 药物的杂质检查 药物分析 PPT课件
C. 氯化亚锡与锌作用，在锌表面形成锌锡齐，使氢 气均匀而连续地发生；
19:46
D. 可抑制微量Sb的干扰，在实验条件下，100 gSb存在不干扰。
（4）醋酸铅棉花的作用是消除锌粒及供 试品中少量硫化物的干扰，醋酸铅棉花 60mg装管高度60～80mm。 （5）锌粒应无砷 （6）砷斑不稳定，应立即观察
19:46
3. 试剂：氯化钡 4.25%氯化钡溶液相对稳定，不必临用前新 鲜配制，存放时间过久，如有沉淀析出， 即不能使用，应予重配，加入25%氯化钡溶 液后，应充分摇匀，以免影响浊度；
5. 比浊方法：同置于黑色背景上，自上向 下观察。
三、铁盐检查法
（一）硫氰酸盐法
1.原理
药 F 物 2 e o ： F F 3 3 e e 6S C H N C F S e lC 6 3 红 N
第5章 药物的杂质检查 药物分析 PPT课件
19:46
19:46
19:46
19:46
5.杂质的来源
一是由生产过程中引入：
• 药物在生产合成过程中 • 生产中所用溶剂与试剂的残留以及与生产器皿接
触等而带入杂质 • 药物在制成制剂的过程中
二是在贮存过程中产生：
• 外界条件变化：温度、湿度、空气、光线等可使 药物发生水解、氧化、分解、异构化、晶型转变、 聚合、潮解和发霉等而产生有关的杂质。
1. 原理
药物 P2b ： N2S a N aO H Pb黄 S 色～
对P 照 b3c N ： 、 V O N 2 S a N a O P H黄 bS色
2. 测定条件
（1）NaOH碱性条件下 （2）显色剂：硫化钠
19:46
第四法 微孔滤膜法
19:46
适用于含2～5g重金属杂质及有色 供试液的检查。
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D. 可抑制微量Sb的干扰，在实验条件下，100 gSb存在不干扰。
（4）醋酸铅棉花的作用是消除锌粒及供 试品中少量硫化物的干扰，醋酸铅棉花 60mg装管高度60～80mm。 （5）锌粒应无砷 （6）砷斑不稳定，应立即观察
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3. 试剂：氯化钡 4.25%氯化钡溶液相对稳定，不必临用前新 鲜配制，存放时间过久，如有沉淀析出， 即不能使用，应予重配，加入25%氯化钡溶 液后，应充分摇匀，以免影响浊度；
5. 比浊方法：同置于黑色背景上，自上向 下观察。
三、铁盐检查法
（一）硫氰酸盐法
1.原理
药 F 物 2 e o ： F F 3 3 e e 6S C H N C F S e lC 6 3 红 N
第5章 药物的杂质检查 药物分析 PPT课件
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5.杂质的来源
一是由生产过程中引入：
• 药物在生产合成过程中 • 生产中所用溶剂与试剂的残留以及与生产器皿接
触等而带入杂质 • 药物在制成制剂的过程中
二是在贮存过程中产生：
• 外界条件变化：温度、湿度、空气、光线等可使 药物发生水解、氧化、分解、异构化、晶型转变、 聚合、潮解和发霉等而产生有关的杂质。
1. 原理
药物 P2b ： N2S a N aO H Pb黄 S 色～
对P 照 b3c N ： 、 V O N 2 S a N a O P H黄 bS色
2. 测定条件
（1）NaOH碱性条件下 （2）显色剂：硫化钠
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第四法 微孔滤膜法
19:46
适用于含2～5g重金属杂质及有色 供试液的检查。
杂质研究及案例分析药品审评中心PPT课件
超过目标限度时的考虑
❖ 杂质结构决策树 ❖ ..\..\化学药品指导原那么\化学药物杂质研究技术指导原
那么.pdf
仿制药杂质研究的特点
❖ 参考信息：被仿产品的相关信息〔质量标准、实 测结果等〕
❖ 目标：杂质水平不超过被仿产品
❖ 杂质比照研究：重要的研究手段
❖
前提：被仿品的杂质已得到充分研究，平安
★……
质量研究主要问题分析
有关物质 抗氧剂 有机溶剂残留 含量测定 其它
源自过渡期集中审评品种〔2000个〕
二、杂质研究的根本要求及研 究思路
●相关技术指导原那么 ●杂质谱分析
●研究建立检查方法 ●进行充分的方法验证 ●确定合理的杂质限度 ●超过目标限度时的考虑 ●仿制药杂质研究的特点 ●杂质研究与其它研究工作的关系
❖ 阿托伐他汀钙〔Atorvastatin Calcium〕是一种人工合成的 HMG-CoA复原酶抑制剂，是临床常用降血脂药
❖ 原研发企业为辉瑞公司〔Pfizer〕
❖ 目前国内有原研发企业产品及仿制药上市
❖ 原料药及其制剂质量标准收载于国家新药转正标准
❖
USP33、收载原料药
阿托伐他汀钙杂质研究
❖ 杂质限度要求 ❖ 最大日剂量：口服80mg/天
究的重要内容 ❖ 是贮藏条件选择的重要依据 ❖ 稳定性研究中杂质考察结果是评价制剂处方工艺
合理可行性的重要依据 ❖ 杂质限度需要结合稳定性考察结果确定〔在符合
平安性要求的前提下〕
三、案例分析
❖ 阿托伐她汀钙杂质研究 ❖ 罗库溴铵杂质研究 ❖ 盐酸艾司洛尔注射液杂质分析
阿托伐他汀钙杂质研究
❖ 根本情况
杂质研究与其它研究之间关系
❖ 与原料药制备工艺研究 ❖ 制备工艺决定杂质水平〔杂质种类、杂质含量
【通用】杂质研究及案例分析--药品审评中心.ppt
原料药 0.05％ 0.1％
0.15%
制剂
0.1％
0.2％
0.25%
最新.课件
42
阿托伐他汀钙杂质研究
杂质控制方法比较
国家标准
EP7.1
USP33
原料药 方法 HPLC等度
HPLC梯度 手性HPLC法
同EP7.1
制剂
限度 总杂质2.0％ 方法同上，总杂质3.0％
杂质ABCD均0.3％，其 它0.1％，总杂质1.5％。 对映体杂质E0.3％
最新.课件
27
例：盐酸帕罗西汀
F
O
O
N , HCl , 1/2H2O
O
EP、USP收载，列出7个已知杂质A-G
HPLC法：控制杂质A（去氟物）0.3％，其它单一杂 质0.1%，总杂质不得过0.5％
手性HPLC控制杂质D（对映异构体）不得过0.2％
最新.课件
28
例：盐酸帕罗西汀
F
N CH3
杂质G：遗传毒性杂质，为工艺杂质 EP、USP均规定该杂质不得过1ppm 具体品种：根据采用的工艺进行分析，是否存在该杂质 如果存在，应研究建立适当的方法进行控制， 限度：不得过1ppm
最新.课件
22
充分的方法验证
专属性研究
原料药合成中间体、粗品等的分离度考察 原料药及其制剂的强制破坏实验 制剂的辅料干扰实验 杂质加入实验 和药典方法或经论证的其它方法进行比较 峰纯度检查（二极管阵列检测、质谱检测）
最新.课件
23
充分的方法验证
线性、定量限、检测限等
采用杂质进行相关试验
EP、BP、USP、JP等标准中的已知杂质
最新.课件
15
杂质谱分析
药物分析课件六-杂质
1）与杂质对照品溶液进行对比
一定量被检杂质的对照品
一定量供试品
溶液
溶液
相同条件：平行原则 试剂相同、反应温度相同、放置时间等相同
颜色
比色
浑浊
比浊
色斑
比较色斑
医学ppt
25
2）以检测条件下正反应的灵敏度控制
在供试品溶液中加入试剂，在一定条件下反应，观 察有无正反应出现，以不出现正反应为合格，即以该 检测条件下反应的灵敏度来控制杂质限量。
影响药物变质的因素？ 变质的过程？ 分解的产物？ 选择适合的贮藏条件
分析技术
的发展
医学ppt
13
杂质检查和质量标准的关系
质量标准中检查项
制剂 药剂学 不能用 试替剂药代品
安全性 有效性
药理学、微生物 学、免疫学、生 物化学等
医学ppt
杂质 药物分析
14
药物的纯度与化学试剂的纯度
药物的纯度考虑杂质的生理作用，药品只 有两个等级：合格或不合格。
时代发展
21
三、杂质的限量
*1．杂质限量的概念 在不影响药物疗效和不发生毒性的前提下，
药物中所含杂质的最大允许量，叫做杂质限量。
通常用百分之几（％）或百万分之几（ppm）来 表示。
药物中杂质的检查，一般也不要求测定其
含量，而只检查杂质的量是否超出限量——杂
质限量检查（Limit Te医s学ptpt)
温度 湿度 日光 空气
水解、氧化、分解、异构化、 晶型转变、聚合、潮解、发 霉
有关物质
易发生水解的结构：环酰胺、苷类、酯、内酯、酰胺
易发生氧化的结构：醛基、长链共轭双键、酚羟基、
巯基、亚硝基
医学ppt
17
杂质研究结构解析 ppt课件
化学药物杂质的来源（贮存过程中引入）
药物在贮存过程中由于受温度、湿度、日光、空气等外
界条件的影响或者受微生物的作用发生水合、氧化、环 开裂等降解反应而产生的降解产物。
如前述7056酸
药物制剂中处方的辅料成分也可能带来药物的杂质。
如前述普瑞巴林缓释片和口服液
此外也有一些其它原因引入的杂质
全性试验。这一系列试验一般包括基因突变试验（通常为 细菌回复突变试验，即“Ames试验”），染色体损伤试验 （细胞分裂中期分析或小鼠淋巴瘤TK+/-测定）和对单一种属 动物14到90天的重复剂量全身毒性试验（大鼠常为28天）。 由于杂质本身的特征，可能会要求进行一些其他试验。 则需将该杂质的限量降低；或当得知杂质无毒性时，可以 适当将该杂质的限量提高。
5
化学药物杂质的来源（生产过程中引入）
合成药物的生产过程中
原料不纯或者原料反应未完全，以及反应的中间产物、反应的副 产物等造成药品原料中杂质的存在，如：
O
O
CN N H
CN N H
N
NH
N
NH
N
NC
N
原料不纯
N
N NC
阿帕替尼
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6Leabharlann 化学药物杂质的来源（生产过程中引入）
据库获知该杂质的毒性数据
为其限度的确定提供有力的依据。
定性研究也是分析方法确定的重要参考，对贮藏条件的确定
也有指导意义。
药物的有关物质定性研究受到越来越多的重视，近年来很多
文献都做了相关的研究。如果不了解有关物质的结构，后续 的研究将无法继续进行。
ppt课件
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原料药中杂质和控制及案例分析113页PPT
如磨刀之石，不见其损，日 有所亏 。 62、奇文共欣赞，疑义相与析。
63、暧暧远人村，依依墟里烟，狗吠 深巷中 ，鸡鸣 桑树颠 。 64、一生复能几，倏如流电惊。 65、少无适俗韵，性本爱丘山。
56、书不仅是生活，而且是现在、过 去和未 来文化 生活的 源泉。 ——库 法耶夫 57、生命不可能有两次，但许多人连一 次也不 善于度 过。— —吕凯 特 58、问渠哪得清如许，为有源头活水来 。—— 朱熹 59、我的努力求学没有得到别的好处， 只不过 是愈来 愈发觉 自己的 无知。 ——笛 卡儿
拉
60、生活的道路一旦选定，就要勇敢地 走到底 ，决不 回头。 ——左
63、暧暧远人村，依依墟里烟，狗吠 深巷中 ，鸡鸣 桑树颠 。 64、一生复能几，倏如流电惊。 65、少无适俗韵，性本爱丘山。
56、书不仅是生活，而且是现在、过 去和未 来文化 生活的 源泉。 ——库 法耶夫 57、生命不可能有两次，但许多人连一 次也不 善于度 过。— —吕凯 特 58、问渠哪得清如许，为有源头活水来 。—— 朱熹 59、我的努力求学没有得到别的好处， 只不过 是愈来 愈发觉 自己的 无知。 ——笛 卡儿
拉
60、生活的道路一旦选定，就要勇敢地 走到底 ，决不 回头。 ——左
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Q3B (R) Impurities in New Drug Products
杂质研究和案例分析
9
杂质谱分析
★可能的杂质
★原料药生产过程中可能引入的工艺杂质 ★原料药贮存过程中可能产生的降解产物 ★制剂生产、贮存过程中可能产生的降解产物
杂质研究和案例分析
10
杂质谱分析
★依据合成工艺，分析可能产生的工艺杂质
21
充分的方法验证
灵敏度（检测限）、专属性、定量限、线性、耐用性等
定量实验：关注和验证准确度、精密度、专属性、定量限、线性、范 围、耐用性
限度实验：至少应关注和验证专属性、检测限、耐用性
杂质研究和案例分析
22
充分的方法验证
专属性研究
原料药合成中间体、粗品等的分离度考察 原料药及其制剂的强制破坏实验 制剂的辅料干扰实验 杂质加入实验 和药典方法或经论证的其它方法进行比较 峰纯度检查（二极管阵列检测、质谱检测）
杂质研究和案例分析
20
例：盐酸舍曲林
采用一种方法不能有效控制所有杂质 针对不同杂质，采用不同方法进行控制 HPLC法：杂质E（拆分试剂）0.2％ GC法：杂质C和D总量0.8％
杂质A、B、F均0.2％ 其它单一杂质0.1％，总杂质1.5% 手性HPLC，杂质G（对映异构体）1.5％
杂质研究和案例分析
对其杂质情况（杂质种类、杂质含量）进行研究分析 应关注被仿药品是否有良好的研究基础
杂质研究和案例分析
16
研究建立检查方法
★基础和经验
明确杂质检查的目标（基于杂质分析） 了解常用方法（例如HPLC、TLC、GC等）的特点
了解杂质和药物的特性 充分的文献调研
既往杂质分析的研究经验 方法的优化和调整
多种方法的相互比较、相互补充
源自过渡期集中审评品种（2000个）
杂质研究和案例分析
7
二、杂质研究的基本要求及研 究思路
●相关技术指导原则 ●杂质谱分析
●研究建立检查方法 ●进行充分的方法验证 ●确定合理的杂质限度 ●超过目标限度时的考虑 ●仿制药杂质研究的特点 ●杂质研究与其它研究工作的关系
杂质研究和案例分析
8
相关技术指导原则
杂质研究和案例分析
17
研究建立检查方法
例：氟哌利多注射液
F
N O
N N
O
BP及USP均采用HPLC法检查有关物质 BP限度：单一杂质0.25％，总杂质0.5％ 原料药原国家标准，TLC法（除主斑点外不得有其它杂质斑点）
杂质研究和案例分析
18
TLC法实验结果
光照10天含量（UV法）下降10％，未检出杂质斑点 影响因素、加速和长期实验，样品均未检出杂质斑点
工艺杂质？ 降解产物？ 其它来源？
杂质研究和案例分析
14
杂质谱分析
★参考信息：
通过被仿药品质量标准（仿制药） 国家标准中的已知杂质
EP、BP、USP、JP等标准中的已知杂质
杂质研究和案例分析
15
杂质谱分析
★参考信息：
通过被仿药品实际测定结果获取杂质信息（仿制药） 采用适当的检查方法（LC/MS等），对被仿药品进行实际测定，
药理活性或毒性杂质—安全性 普通杂质，控制纯度—有效性
杂质研究和案例分析
5
存在的主要问题和差距
★杂质谱未分析或分析不到位； ★杂质分析检查方法缺乏针对性；
★杂质限度的确定依据不足； ★忽视杂质研究与其它研究工作联系；
★……
杂质研究和案例分析
6
质量研究主要问题分析
有关物质 抗氧剂 有机溶剂残留 含量测定 其它
起始原料及可能引入的杂质、中间体、副产物 例：盐酸曲美他嗪中哌嗪
O M e
M e O
C H O
+
M e O
N N
O M e M e O
M e O
N N
杂质研究和案例分析
11
杂质谱分析
★基于结构特征，分析可能的降解产物
例：罗库溴铵中杂质C
O N
HO
O O
N+
OH-
O N
HO
杂质研究和案例分析
OH N+
化学药物杂质研究的技术指导原则 化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则
已有国家标准化学药品研究技术指导原则 ANDAs：Impurities in Drug Substances，FDA ANDAs：Impurities in Drug Products，FDA Q2A Text on Validation of Analytical Procedures Q2B Validation of Analytical Procedures：Methodology Q3A (R) Impurities in New Drug Substances
杂质研究和案例分析
提纲
一、前言 二、杂质研究的基本要求及研究思路
三、案例分析 四、小结
杂质研究和案例分析
2
一、前言
一、杂质研究在药品研发中的地位 二、存在的主要问题和差距
杂质研究和案例分析
3
杂质研究的重要地位
杂质—任何影响药物纯度的物质 包括有机杂质、无机杂质、残留溶剂
本讲主要讨论有机杂质
杂质来源—工艺杂质、降解产物等
12
杂质谱分析
★通过强降解实验，分析研究降解产物
考察样品在酸、碱、高温、光照、氧化等因素影响下的降解产 物。
必要时，可根据情况进行以上因素综合存在时的强制降解实验。
★与理论分析结果进行对比
杂质研究和案例分析
13
杂质谱分析
★研发过程中检测到的实际存在的杂质 对超过鉴定限度的杂质鉴定结构，分析研究其来源
工艺杂质：工艺过程中引入的杂质，包括起始原料及可能 带入的杂质、中间体、副产物等
降解产物：药物降解产生，如水解、氧化、开环、聚合等 反应产物，与药物的结构特征密切相关
杂质研究和案例分析
4
杂质研究的重要地位
★保证药品安全有效是研发及评价所要遵循的基 本原则
★杂质研究是药学研究（CMC）的重要内容，同 时也直接涉及到药品的安全有效性
HPLC法实验结果
杂质达7％以上
方法的比较研究显示，TLC法不适于本品的有关物质检查
CP2010版，改用HPLC法
杂质研究和案例分析
19
例：盐酸舍曲林
NH
, HCl
Cl
Cl
有7个已知杂质A-G
杂质A:非对映异构体 杂质B、C、D：工艺杂质 杂质E（扁桃酸）：拆分试剂 杂质F：降解产物 杂质G：对映异构体
杂质研究和案例分析
23
充分的方法验证
线性、定量限、检测限等
采用杂质进行相关试验
关注杂质紫外吸收特征，确定适宜的检测波长 关注杂质相应因子
杂质研究和案例分析
24
例：盐酸左布比卡因注射液
杂质研究和案例分析
9
杂质谱分析
★可能的杂质
★原料药生产过程中可能引入的工艺杂质 ★原料药贮存过程中可能产生的降解产物 ★制剂生产、贮存过程中可能产生的降解产物
杂质研究和案例分析
10
杂质谱分析
★依据合成工艺，分析可能产生的工艺杂质
21
充分的方法验证
灵敏度（检测限）、专属性、定量限、线性、耐用性等
定量实验：关注和验证准确度、精密度、专属性、定量限、线性、范 围、耐用性
限度实验：至少应关注和验证专属性、检测限、耐用性
杂质研究和案例分析
22
充分的方法验证
专属性研究
原料药合成中间体、粗品等的分离度考察 原料药及其制剂的强制破坏实验 制剂的辅料干扰实验 杂质加入实验 和药典方法或经论证的其它方法进行比较 峰纯度检查（二极管阵列检测、质谱检测）
杂质研究和案例分析
20
例：盐酸舍曲林
采用一种方法不能有效控制所有杂质 针对不同杂质，采用不同方法进行控制 HPLC法：杂质E（拆分试剂）0.2％ GC法：杂质C和D总量0.8％
杂质A、B、F均0.2％ 其它单一杂质0.1％，总杂质1.5% 手性HPLC，杂质G（对映异构体）1.5％
杂质研究和案例分析
对其杂质情况（杂质种类、杂质含量）进行研究分析 应关注被仿药品是否有良好的研究基础
杂质研究和案例分析
16
研究建立检查方法
★基础和经验
明确杂质检查的目标（基于杂质分析） 了解常用方法（例如HPLC、TLC、GC等）的特点
了解杂质和药物的特性 充分的文献调研
既往杂质分析的研究经验 方法的优化和调整
多种方法的相互比较、相互补充
源自过渡期集中审评品种（2000个）
杂质研究和案例分析
7
二、杂质研究的基本要求及研 究思路
●相关技术指导原则 ●杂质谱分析
●研究建立检查方法 ●进行充分的方法验证 ●确定合理的杂质限度 ●超过目标限度时的考虑 ●仿制药杂质研究的特点 ●杂质研究与其它研究工作的关系
杂质研究和案例分析
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相关技术指导原则
杂质研究和案例分析
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研究建立检查方法
例：氟哌利多注射液
F
N O
N N
O
BP及USP均采用HPLC法检查有关物质 BP限度：单一杂质0.25％，总杂质0.5％ 原料药原国家标准，TLC法（除主斑点外不得有其它杂质斑点）
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TLC法实验结果
光照10天含量（UV法）下降10％，未检出杂质斑点 影响因素、加速和长期实验，样品均未检出杂质斑点
工艺杂质？ 降解产物？ 其它来源？
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杂质谱分析
★参考信息：
通过被仿药品质量标准（仿制药） 国家标准中的已知杂质
EP、BP、USP、JP等标准中的已知杂质
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杂质谱分析
★参考信息：
通过被仿药品实际测定结果获取杂质信息（仿制药） 采用适当的检查方法（LC/MS等），对被仿药品进行实际测定，
药理活性或毒性杂质—安全性 普通杂质，控制纯度—有效性
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存在的主要问题和差距
★杂质谱未分析或分析不到位； ★杂质分析检查方法缺乏针对性；
★杂质限度的确定依据不足； ★忽视杂质研究与其它研究工作联系；
★……
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质量研究主要问题分析
有关物质 抗氧剂 有机溶剂残留 含量测定 其它
起始原料及可能引入的杂质、中间体、副产物 例：盐酸曲美他嗪中哌嗪
O M e
M e O
C H O
+
M e O
N N
O M e M e O
M e O
N N
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杂质谱分析
★基于结构特征，分析可能的降解产物
例：罗库溴铵中杂质C
O N
HO
O O
N+
OH-
O N
HO
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OH N+
化学药物杂质研究的技术指导原则 化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则
已有国家标准化学药品研究技术指导原则 ANDAs：Impurities in Drug Substances，FDA ANDAs：Impurities in Drug Products，FDA Q2A Text on Validation of Analytical Procedures Q2B Validation of Analytical Procedures：Methodology Q3A (R) Impurities in New Drug Substances
杂质研究和案例分析
提纲
一、前言 二、杂质研究的基本要求及研究思路
三、案例分析 四、小结
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2
一、前言
一、杂质研究在药品研发中的地位 二、存在的主要问题和差距
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杂质研究的重要地位
杂质—任何影响药物纯度的物质 包括有机杂质、无机杂质、残留溶剂
本讲主要讨论有机杂质
杂质来源—工艺杂质、降解产物等
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杂质谱分析
★通过强降解实验，分析研究降解产物
考察样品在酸、碱、高温、光照、氧化等因素影响下的降解产 物。
必要时，可根据情况进行以上因素综合存在时的强制降解实验。
★与理论分析结果进行对比
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杂质谱分析
★研发过程中检测到的实际存在的杂质 对超过鉴定限度的杂质鉴定结构，分析研究其来源
工艺杂质：工艺过程中引入的杂质，包括起始原料及可能 带入的杂质、中间体、副产物等
降解产物：药物降解产生，如水解、氧化、开环、聚合等 反应产物，与药物的结构特征密切相关
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杂质研究的重要地位
★保证药品安全有效是研发及评价所要遵循的基 本原则
★杂质研究是药学研究（CMC）的重要内容，同 时也直接涉及到药品的安全有效性
HPLC法实验结果
杂质达7％以上
方法的比较研究显示，TLC法不适于本品的有关物质检查
CP2010版，改用HPLC法
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例：盐酸舍曲林
NH
, HCl
Cl
Cl
有7个已知杂质A-G
杂质A:非对映异构体 杂质B、C、D：工艺杂质 杂质E（扁桃酸）：拆分试剂 杂质F：降解产物 杂质G：对映异构体
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充分的方法验证
线性、定量限、检测限等
采用杂质进行相关试验
关注杂质紫外吸收特征，确定适宜的检测波长 关注杂质相应因子
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例：盐酸左布比卡因注射液