7 合成抗菌药

NH
SO2NHR
OH
OH N H2N N N N H O O O
H2N
COOH
H2N
P O P OH OH OH
N N
N N H
NH
COOH
二氢喋啶焦磷酸酯
二氢叶酸合成酶 磺 L-谷氨酸 胺 二氢叶酸合成酶 类 药 二氢叶酸 物 作 二氢叶酸还原酶 用 四氢叶酸 部 位
作用机制
• 拮抗 • 酶
• • • • 阻碍 影响 合用 学说
PABA 二氢叶酸合成酶（磺胺） 二氢叶酸还原酶（TMP） 二氢叶酸 细菌生长繁殖 双重阻断 代谢拮抗
代谢拮抗学说（Wood-Fields学说）
•
与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使与基本 代谢物竞争性或干扰基本代谢物的被利用 或掺与生物大分子的合成 之中形成伪生物大分子，导致致死合成，从而影响细胞的生长 。
H2N
SO 2NH 2
（一）发现 • 1932年Damagk发现了百浪多息（Prontosil） 可以使鼠，兔免受链球菌和葡萄球菌的感染 – 次年报告了病例,用百浪多息治疗由葡萄球菌引起败血症 – 在《德国医学杂志》上发表了题为《细菌感染的化学治疗》
OO S NH2 N H2N N NH2
HN NaO3S O N N OO S NH2
O N N HN N H3C N
O OH 3H2O
吡哌酸： 8- 乙基-5-氧-5，8二氢-2-（1-哌嗪基）吡啶并[2， 3-d]嘧啶-6-羧酸三水合物 2.诺氟沙星Norfloxacin O O
磺胺类药物的构效关系
其它芳环或引入其它 基团，活性降低或丧失
OO S H2N N H R
单取代活性增加，杂环取 代更好，双取代活性丧失
以其它基团取代或置换 可保持或丧失活性，氨 基的游离或潜在的游离 状态是活性的关键
与氨基必须互成对位， 邻位或间位异构体无活 性；以其它酰胺基团代 替，活性降低
构效关系
4、应用 • Trimethoprim常与Sulfamethoxazole或Sulfadiazine合用 选择性 • Trimethoprim对二氢叶酸还原酶的亲和力的差异 – 对人和动物的要比对微生物的二氢叶酸还原酶的亲和力弱 10000至60000倍 • 人和动物的影响很小毒性较弱
同类药物
NH 2 N H 2N N O 四氧普林 Tetroxoprim O O O H 2N N N O 美替普林 Metioprim NH 2 O S H 2N N N O 溴莫普林 Brodimoprim NH 2 O Br
• N1取代-磺胺
• N4取代-磺胺
• N1， N4 取代-磺胺
OO S H2N 磺胺异噁唑 Sulfafurazole N H O N HO O O NH 酞磺胺噻唑 OO S N H
N N
磺胺嘧啶
O O S H 2N N H N N
•Sulfadiazin e •SD
1、结构和化学名 • 4-氨基-N-2-嘧啶基-苯磺酰胺 • （4-Amino-N-2-pyrimidinyl-benzene- sulfonamide） 2、理化性质 • （ 1 ），酸碱性 • （ 2 ），鉴别反应 • （ 3 ），成盐反应
现状
• 磺胺类药是三十年代发现的能有效防治全身性细菌性感染的第一类化 学治疗药物。在临床上现已大部被抗生素及喹诺酮类药取代，但由于 磺胺药有对某些感染性疾病（如流脑、鼠疫）、具有疗效良好，使用 方便、性质稳定、价格低廉等优点，故在抗感染的药物中仍占一定地 位。
（一）发现 磺胺 对氨基苯磺酰胺（Sulfanilamide） 1908年作为合成偶氮染料的 中间体被合成，但无人注意到医疗价值
N
CH3ONa
β-甲氧基-α-（3,4,5-三甲氧基苯甲叉基） －丙腈
O
H3C O HN O CH3 N H
NH NH
H3C H3C H2N O CH3
N
H3C O
O
N
NH2
学习要点
• • • • • 1.掌握代谢拮抗学说 2.掌握磺胺类药物的作用机制和增效的原理 3.掌握磺胺类药物的构效关系 4.熟悉磺胺嘧啶,甲氧苄氨嘧啶结构,性质 5.了解磺胺类药物的发展过程
SO3Na
发现基本结构
• 疑问：百浪多息在试管内不能杀死链球菌，而只能在体 内显效？ • 法国巴斯德研究所的特雷埃夫妇及其同事揭开了百浪多 息的作用之谜：百浪多息”在体内能分解成对氨基苯磺 酰胺（ 磺胺）
OO S NH2 N H2N N NH2
O O S NH2
H2N
1. 有且只有含磺酰胺的偶氮染料才有抗链球菌的作用 2.从服该药病人尿中分离得到对乙酰氨基苯磺酰胺
• 至1946年共合成了5500余种磺胺类化合物 磺胺的飞速发展 • 有20余种在临床上使用 – 磺胺醋酰（Sulfacetamide）磺胺噻唑（Sulfathiazole – Sulfadiazine预防和治疗流行性脑炎 • 在脑脊髓液中浓度较高 作用机制 • 磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争 性拮抗
O O HN H2N N N N H N H OH
磺胺分类-(按作用时间)
• 短效磺胺
• 中效磺胺 • 长效磺胺
O O S H2N 磺胺异噁唑 Sulfafurazole N H O N
磺胺异恶唑
磺胺嘧啶 磺胺地托辛
O O S H2N 磺胺嘧啶 Sulfadiazine N H O N N H2N 磺胺地托辛 Sulfadimethoxine O O S N H N N O
(1)酸碱性 • Sulfadiazine钠盐水溶液能吸收空气中二氧化碳，析出沉淀 • 酸碱两性：稀盐酸、强碱中溶解 O O N – pKa (HA) 6.5 S +) 2.0 N N – pKb (HB
H
(2)鉴别反应 • 重氮化偶合反应 • 铜盐反应为黄绿色沉淀 • 碘-碘化钾试液产生棕褐色沉淀 （3）硝酸银反应
磺胺甲恶唑
OO OO S H 2N N Ag N N H 2N N N S N Zn N S OO
N N NH 2
• （Sulfamethoxazol） • 1962年问世的磺胺药物，半衰期为11h，抗菌作用较强。 – 多与抗菌增效剂Trimethoprim合用 – 称复方新诺明 OO N O
S H2N N H
第七章 合成抗菌药 Chemotherapeutic Agent 简介
第1节
磺胺类药物及甲氧苄啶
• 磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪元.使死亡率很高的细菌 性传染疾病得到控制 • 从发现、应用到作用机制学说的建立，只有短短十几年的时间 • 作用机制的阐明，开辟一条从代谢拮抗寻找新药的途径 • 从副作用发现新药,发现了具有磺胺结构的 – 利尿药(氢氯噻嗪),降血糖药(格列齐特)
• 已上市的第四代喹诺酮类抗菌药主要有4种，结构式见图1。
结构类型√ 萘啶羧酸类 (萘啶酸，依诺沙星)
O O
吡啶并嘧啶羧酸类 (吡哌酸 吡咯酸)
O N O OH N N
OH N N
喹啉羧酸类 ( 环丙沙星)
O F N
噌啉羧酸类 ( 西诺沙星)
O
O O COOH N
OH
O N R1
1.吡哌酸(Pipemidic Acid)
H2N
• 磺胺嘧啶银 – 具有抗菌作用和收敛作用 – 用于烧伤、烫伤创面的抗感染 – 对绿脓杆菌有抑制作用 • 磺胺嘧啶锌 – 用于烧伤、烫伤创面的抗感染
（3）硝酸银反应 • 磺胺嘧啶银 – 具有抗菌作用和收敛作用 – 用于烧伤、烫伤创面的抗感染 – 对绿脓杆菌有抑制作用 • 磺胺嘧啶锌 – 用于烧伤、烫伤创面的抗感染
• 干扰了细菌的酶系统对PABA利用
O H2N OH
竞争性拮抗 – 磺胺类药物能和PABA竞争性拮抗 – 由于结构极为相似 • 分子大小 • 电荷分布
O 0.23nm O 0.67nm H N H O 0.24nm RN- S O 0.69nm H N H
OH
H2N
SO2NHR
H2N
N N
N N H
K 3 Fe(CN)6 NH4 OH
H3CO H3C O O CH3
O
N
H3 C O
CH O
+
H 3 COH2 C
NaOC2H5
CH2 C
N
H3 C O
CH CH2 OCH3 OH
H3 C O O CH3
H3 C O
H2 N
O CH3
- H2O
H3C O
O
CH3
NH H2 N
H3C O O CH3
磺胺分类-(按作用部位)
• 全身感染用磺胺
• 肠道磺胺 • 外用磺胺
O O S H 2N 磺胺异噁唑 Sulfafurazole N H O N
磺胺甲基异恶唑
酞磺胺噻唑 磺胺醋酰钠
O O HO O O NH 酞磺胺噻唑 S N H N N H 2N 磺胺醋酰钠 O O S N Na O
磺胺分类-(按化学结构)
第2节 喹诺酮类药物
一.喹诺酮类药物的发展√ • 第一代: 抗菌谱窄（抗G－菌），易产生耐药性，作用时间短，毒性大， 以萘啶酸和吡咯米酸为代表（62－69年） • 第二代: 广谱（抗G－菌、抗G＋菌和绿脓杆菌），不易产生耐药性， 毒副作用小，以吡哌酸为代表，用于泌尿道、肠道感染和耳鼻喉感染 （70－77年） • 第三代: 广谱（抗G＋和G－菌、抗支原体、衣原体等），耐药性低，毒 副作用小，以诺氟沙星为代表，临床应用广泛（78年－ ） 第四代喹诺酮类抗菌药 • 能比较平衡地作用于拓扑异构酶II与拓扑异构酶IV两个靶点，因此， 既保留了对G -菌的良好作用，又增加了以下特点: • ① 抗G+ 菌活性增强，尤其抗肺炎链球菌(包括对青霉素敏感与耐药 株) 。 • ② 抗结核分支杆菌与其他分支杆菌活性增强。 • ③ 对厌氧菌包括脆弱拟杆菌的作用增强。 • ④ 抗衣原体、支原体、军团菌、弓形体等非典型病原菌的活性增强。 • ⑤ 在支气管黏膜、肺组织及肺巨噬细胞内药物浓度显著高于血药浓 度。