肾脏病常用免疫抑制剂
免疫抑制剂在肾脏病中的应用
系统性高血压
肾内血管收缩
慢性肾病：
肾脏低灌注、低滤过
+
↑β
-
+
↑
间质成纤维细胞
↓
↑
-
间质纤维化
506
❖ 最早应用于器官移植 ❖ 系统性红斑狼疮和狼疮肾炎 ❖ 国内多家临床观察 ❖ 难治性肾病综合征 ❖ 北大医院牵头完成膜性肾病的临床观察Biblioteka 506治疗狼疮肾炎的初步观察
❖ 5例弥漫增殖性狼疮肾炎 ❖ 506 ❖ 开始剂量3，治疗量2-6 ❖ 维持药物全血浓度（2-15） ❖ 强的松 ❖ 初始剂量1，4-6周减量， ❖ 6个月减至1015 ❖ 观察6个月
刘玉春等。中国实用内科 2004;24:175-176
疗效及安全性
❖ 2例完全缓解，3例部分缓解 ❖ ：18±1.22下降为4±2.83 ❖ 血清白蛋白全部恢复正常：早 ❖ 尿蛋白均下降50%以上，4例血尿转阴。 ❖ 肾功能恢复或保持正常 ❖ 4例重复肾活检，由15.25±4.92显著下降为
3.25±1.71 ❖ 副作用：3例升高、2例出现胃肠道症状、2例血糖升高、
❖细胞因子: 、1、6、8、 ❖免疫受体: 链、、2R、 I、 ❖粘附分子: 1、1、1 ❖其它: ,
糖皮质激素的作用机理（续）
❖ 抑制促炎症因子 ❖ 1~ 6, 13, , ❖ 减少炎症部位白细胞聚集 ❖ 通过抑制促炎症因子、 B抑制黏附因子 ❖ , 1, 1 ❖ 抑制烷酸产物 ❖ 如白三烯（） ❖ 降低血管通透性
❖ 二线药物 ❖ 用于难治性肾病综合征 ❖ 顿挫蛋白尿 ❖ 用法 ❖ 5·d，分2次口服 ❖ 血浓度谷值100-200 ❖ 2-3个月后缓慢减量 ❖ 共服半年左右？
❖ 副作用 ❖ 肾毒性 ❖ 肝毒性 ❖ 高血压 ❖ 高尿酸 ❖ 多毛 ❖ 牙龈增生
肾病科常用药物
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利尿消肿
• 襻利尿剂 • 噻嗪类利尿剂 • 保钾利尿剂
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保钾利尿剂
• 常用药物：氨苯喋啶；安体舒通，螺内酯；阿 米洛利
• 特点：常常与袢利尿剂或噻嗪类利尿剂合用， 既能增强利尿及降压效应，又有利于预防低钾 血症
• 注意事项：不能用于严重肾功能不全的病人 • 常见的不良反应：高钾血症（当与血管紧张素
• 副作用：颜面潮红，心律失常：心动过速、传导阻滞，心衰加 重，下肢水肿
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降压药
• 血管紧张素转换酶抑制剂 • 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 • 钙通道阻滞剂 • 利尿药 • β受体阻滞剂 • α受体阻滞剂
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β受体阻滞剂
• 常用药物：心得安，倍他乐克，氨酰心安，康可、博苏、洛雅，达力全 • 注意事项：患有哮喘、心动过缓或传导阻滞、低血压的患者禁用，诱发或加重心衰，有周围血管病变的患
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钙通道阻滞剂
• 与ACEI或ARB相比具有以下特点：降血压效果强，疗效不受食 盐摄入量影响，不诱发高血钾，不升高血肌酐
• 适用于ACEI或ARB降压疗效不佳、中重度肾功能不全或肾动脉 狭窄的患者
• 常用药物：硝苯地平、缓释硝苯地平（拜新同）、非洛地平 （波依定）、阿洛地平（络活喜）
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减少尿蛋白的药物
• 糖皮质激素：强的松，强的松龙， 甲基强的松龙
• 免疫抑制剂：环孢A，骁悉，爱若华 ；环磷酰胺，氮芥，瘤可宁 • 其他：血管紧张素转换酶抑制（ACEI），血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 (ARB)，中
药（雷公藤多甙，冬虫夏草，保肾康，肾炎康复片
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环磷酰胺联合氯吡格雷治疗肾病综合征的临床研究
Ｃｌ ｉ ａ ｔ ｄ ｆ Ｃｙ ｌ ｐ ｏ ｐ ａ ｄ ｍ ｂ ｎ ｄ ｗｉ ｏ ｉ ｏ ｒ ｌｉ ｈ ｅ ｔ ｅ ｔ ｆＮｅ ｈ ｏ ｉ ｙ ｄ ｏ ｉ ｃ ｌ ｕ ｙ ｏ ｃ ｏ ｈ ｓ ｈ ｍｉ ｅ Ｃｏ ｉ ｅ ｔ Ｃｌ ｐ ｄ ｇ ｅ ｎ ｔ ｅＴｒ ａ ｍ ｎ ｐ ｒ ｔｃ Ｓ ｎ ｒ ｍｅ ｎ Ｓ ｈ ｏ
ｃｏ ｉ ｏ ｒ ｌ ｅｔｅ ｔ ｎ ｆ ｅ ｈ ｏ ｉ ｙ ｄ ｏ ａ ｏ ｄｃ ｒｔ ｅｅ ｅ ｔ ｌ ｗ ｅ ｕ ｒ ｎ ｅｒ ｔ ｎ ｗｅ ｉ ｅｅ ｅ ｔ ． ｌｐ ｄ ｇ ｅ ｔ ａｍｅ ｔ ｎ ｐ ｒ ｔ ｓ ｒ ｍｅｈ ｓ ｏ ｕ ａｉ ｆ ｃ， ｏ ｒ ｃ ｒｅ ｃ ａｅａ ｄｆ ｎ ｉ ｈ ｒ ｏ ｃ ｎ ｇ ｖ ｅ ｒｓ ｆ ｃ ｓ ｄ
（ Ｇ） Ｔ 、血清 尿素氮 （ Ｕ 、血 肌酐 （ ｅ） Ｂ Ｎ） Ｓ ｒ ，肝功 能以及治疗
两组患者均 由本科室原管床 医生进行 随访 ，平均随访 时间
（．１±０１ ）个月 。随访 期 间无患者 死亡 ，对照 组有 ４例 复 ６５ ． ２
期 间的不 良反应等。
１ 疗效 标 准 ． ４
・
ｌ３ ３ ４・
表 ２ 两组患者 的肾功能比较情况 （ ｓ） ±
临京医 柱 ２ ２ 月 ９ 第８ 学工 ０ 年８ 第应减轻 ，两组均无发 生其 它严重不 良反应 ，不
观察 并记录两组 患者治疗前后 的 ２ ４ｈ尿蛋 白 （４Ｕ ｒ） 良反应发生率 两组差异无统计学意义 （ ００ ） ２ ｐｏ 、 Ｐ＞ ． ５ 血 清 白蛋 白 （ Ｌ ） Ａ Ｂ 、血 清总 胆 固醇 （ Ｃ 、血 清 三 酰甘 油 ２４ 复 发 情 况 Ｔ） ．
１ 方 法 ． ２
１ 资 料与 方法
肾脏病常用药物、剂型、剂量、用法、药理作用及不良反应
肾脏病常用药物、剂型、剂量、用法、药理作用及不良反应一、利尿剂1. 强效利尿剂呋塞米(速尿)1.1剂型、剂量:片剂,20mg;针剂,20 mg(2ml)。
1.2用法:口服每次10~40 mg,每日3次,一般用3天;静脉注射每次20~200 mg,视疗效及肾功能而定。
1.3.药理作用:抑制肾小管髓袢升支髓质部及皮质部鈉、氯的再吸收,因而尿中钠、钾与水的排出量增加而产生利尿作用。
1.4不良反应:水和电解质紊乱,胃肠道反应如恶心、呕吐,耳毒症,高尿酸血症,偶见心律失常及皮疹、肝损伤等。
1.5注意事项:1.5.1避免与氨基甙类抗生素及头孢噻啶等合用,以防耳及肾毒性。
1.5.2本品与降压药合用可增强降压效果,但剂量宜减少。
1.5.3当出现电解质紊乱时,宜采用间歇疗法用药1~3日,停药2~4日,用药期宜常规补钾,要稀释后缓慢静滴。
应常规检查血中电解质浓度。
1.5.4对手术病人,在手术前1周应停用本品,因本品能降低动脉对升压胺的反应,增加筒箭毒碱的肌松弛及麻痹作用。
布美他尼(利了)1.1剂型、剂量:片剂,1mg;针剂,0.5 mg(2ml)。
1.2用法:口服每次0.5~1 mg,每日1~3次,一般用3天;静脉注射每次0.5~1 mg,视疗效及肾功能而定。
1.3.药理作用:同呋塞米,但剂量为其1/50。
1.4不良反应:较呋塞米为低,但大量及长期应用后,应定期检查电解质。
1.5注意事项:1.5.1本品与降压药合用治疗高血压患者水肿时,剂量宜减少。
1.5.2本品不宜加于酸性溶液中静滴,易引起沉淀。
2. 中效利尿剂氢氯噻嗪(双氢氯噻嗪,双氢克尿塞)1.1剂型、剂量:片剂,25mg。
1.2用法:口服每次25~50 mg,每日1~3次,一般用3天。
1.3.药理作用:抑制肾小管髓袢升支粗段皮质部鈉、氯的再吸收,因而尿中钠、钾与水的排出量增加而产生利尿作用,利钠后血容量减少,回心血量减少,心输出量降低而引起血压下降,能使尿中钙离子减少,对尿崩症病人有抗利尿作用。
免疫抑制剂在肾脏病中的应用PPT课件
原发性肾病综合征
13
单纯性肾病综合征
伴血尿、高血压的肾病综合征
青、少年起病
中老年起病
先用糖皮质激素
肾活检诊断 明确后用药
决定是否加用 细胞毒类药物
有效:（2-3月 内尿蛋白↓）
逐渐撤药
无效（时间） （激素抵抗）
巩固
尿蛋白↑ （.- 激素依赖）
激素冲击疗法
14
能迅速，完全地抑制一些酶的活性； 激素特异性受体达到饱和，在短时间内发挥激素抗炎 的最大效应； 免疫抑制及利尿效应也更为明显 。
.- Others
细胞毒及免疫抑制剂作用机理
23
烷化剂
体细胞
MMF
B淋巴细胞 T淋巴细胞
DNA和RNA 从头合成
CysA
LEF
FK506
.-
抗增殖类药物-CTX
24
作用机理：CTX烷基与核苷酸结合，从而导致DNA烷基 化，转录受干扰，染色体断裂，对活化的淋巴细胞产生 毒性。
临床应用: LN、难治性NS、新月体性肾炎、Wegner肉芽 肿等。
.-
骁悉的用药原则
27
成人推荐始用剂量为1.5-2.0g/d，每天分两次空腹服用。 诱导治疗期为3至6个月，以后逐渐减量。维持期剂量不应
小于0.75g/d。 维持治疗时间过短则停药后易复发，停用MMF后可继续其
它免疫抑制剂维持。 慢性肾功能不全GFR＜25ml/min，每日剂量不应超过2g； MMF不被透析清除。
40%
是否糖皮质治疗方案患者的死亡率
肾小球疾病患者死亡率 %
激素治疗 应用之前
0.7%
1961年前
1970-2007年间
1. McKinney PA, Felt.b-ower RG, Brocklebank JT et al. Time trends and ethnic patterns of childhood nephrotic syndrome Yorkshire, UK. Pediatr Nephrol 2001; 16: 1040–1044.
肾移植术后免疫抑制剂
•实施肾脏移植手术后，每个患者终身都存在着发生排斥反应的可能性。
为控制排斥放应的发生，保证移植肾存活，患者需要终身服用免疫抑制药物。
免疫抑制药物用法很复杂。
用量小了，免疫抑制不足，会导致排斥反应；用量大了，又会导致肝肾毒性及其他副作用。
每个人免疫抑制药物用药量的个体差异很大，需要个体化、合理化，并且提倡联合用药，使免疫抑制药物发挥更好的疗效，减少副作用。
患者需要了解药物特点及服用方法。
•一、一定要在规定的时间服用免疫抑制药物。
除强的松外，环孢素、FK506、骁悉等免疫抑制药，通常在每天8点和20点服用，每间隔12小时服用一次，时间变动范围不应超出30分钟。
免疫抑制药应与其他药物分开服用，间隔15~30分钟。
•二、服药时间，一般在饭前1小时或饭后1~2小时服用。
例如：环孢素、FK506：饭前1小时、饭后2小时服药，次日需要抽血的病人需要安排合适的服药时间。
骁悉：食物可影响该药物的吸收，需空腹服用，饭前1小时或饭后2小时。
硫唑嘌呤、强的松：与饮食关系不大，每日一次。
•三、按时服药，避免漏服。
术后早期即使漏服一次剂量，也可能导致严重的排斥反应。
倘若漏服免疫抑制药物，解决办法是马上补服同等剂量药物，下次服用时间推迟，时间间隔绝对不少于8小时，否则可能会导致严重的毒副作用。
•四、呕吐和腹泻都会对免疫抑制剂的血药浓度造成明显影响。
一旦发生此类情况，请严格遵守免疫抑制剂增量守则：•A、服用免疫抑制剂后出现呕吐，应按下列方法增加剂量：1、服药0~10分钟内呕吐时，加服全量免疫抑制药。
2、服药10~30分钟内呕吐时，加服1/2剂量免疫抑制药。
3、服药30~60分钟内呕吐时，加服1/4免疫抑制药。
4、服药60分钟后呕吐，无需追加剂量。
•B、服用免疫抑制剂后出现腹泻，应按下列方法增加剂量：1、水样便每日5~6次，需追加1/2剂量。
2、水样便每日3次，需追加1/4剂量。
3、糊状软便时，无需追加免疫抑制剂。
•五、环孢素胶囊若已经打开铝箔包装，必须在一周内服用。
他克莫司治疗慢性肾脏病的新进展
他克莫司治疗慢性肾脏病的新进展【摘要】慢性肾脏病是一种常见且严重的疾病，会导致肾功能逐渐减弱，最终发展为慢性肾功能不全。
他克莫司是一种常用的免疫抑制剂，通过调节免疫系统的功能来减轻肾脏的炎症反应，并减缓疾病的进展。
临床研究显示，他克莫司在治疗慢性肾脏病中有显著的疗效，但也存在着一些副作用和注意事项。
与其他药物联合治疗可能会提高治疗效果。
最新研究成果表明，他克莫司在治疗慢性肾脏病方面有着不断的新进展。
他克莫司有着巨大的潜力，未来可能会成为治疗慢性肾脏病的主要药物之一，对患者伴有重要的意义。
【关键词】关键词：慢性肾脏病、他克莫司、治疗机制、效果评价、副作用、注意事项、联合治疗、疗效、新进展、研究成果、潜力、未来发展方向、意义。
1. 引言1.1 慢性肾脏病的危害慢性肾脏病是一种常见的慢性疾病，其危害主要表现在以下几个方面：1. 肾功能逐渐受损：慢性肾脏病会导致肾功能逐渐下降，当肾功能下降到一定程度时，患者可能需要进行透析或肾移植等治疗，严重影响患者的生活质量。
2. 高血压和心血管疾病：慢性肾脏病会导致体内水钠潴留和内分泌功能失调，易引起高血压，同时慢性肾脏病患者心血管疾病的发生率也较高，增加了患者的死亡风险。
3. 贫血和骨质疏松：由于慢性肾脏病患者肾脏分泌的激素不足，可能导致贫血和骨质疏松等并发症的发生，严重影响患者的生活质量。
4. 其他并发症：慢性肾脏病还可能导致代谢性酸中毒、水电解质紊乱、神经系统疾病等多种并发症的发生，给患者的身体健康带来严重威胁。
对于患有慢性肾脏病的患者来说，及时进行治疗和管理至关重要。
1.2 他克莫司的作用除了其免疫抑制作用外，他克莫司还具有抗炎症和抗氧化应激的能力，可以减少肾脏氧化应激反应，维护肾脏微环境的稳定。
他克莫司还可以通过调节肾脏血管收缩扩张平衡、抑制细胞增殖和凋亡等多种机制，保护肾脏功能。
他克莫司在治疗慢性肾脏病中的作用主要包括免疫抑制、抗炎症、抗氧化应激和保护肾脏功能等多个方面，为慢性肾脏病的治疗提供了一种有效的药物选择。
赛可平
雷公藤多甙: 抑制白介素-2（IL-2）的产生及 其受体效应；诱导淋巴细胞凋亡，着重是已 活化的淋巴细胞，对胸腺细胞相对无影响,干 扰淋巴细胞的生活周期，影响其增生；抑制 核转录因子-κB（NF-κB）的活性，具有一定 的抗炎作用. 麦考酚酸酯（mycophenolate moftil,MMF）
MMF的初始剂量为1～2g/d，CTX为2.5mg/ （kg· d），泼尼松龙为0.8mg/（kg· d）。MMF和 CTX的剂量在初始6个月内维持不变（除非发生药 物不良反应）。泼尼松龙的剂量为每2周减少5mg/d 直至20mg/d，之后每4周减少2.5mg/d，大约6月时 减至10mg/d。
作用机制
MMF产生免疫抑制的主要作用机制：通过选 择性地耗竭T、B淋巴细胞内的鸟嘌呤核苷 酸来抑制T、B淋巴细胞的增殖，进而抑制 细胞介导的免疫反应和抗体生成； 抑制粘附分子的糖基化和表达，抑制淋巴细 胞和单核细胞向炎症部位的趋化作用
药代动力学
MMF口服后水解，转化为具有免疫抑制活性 的MPA，其血液浓度迅速达到高峰，之后下 降，6—12小时后又因肠肝再循环出现第二次 高峰 MPA主要通过肠胃和肝脏代谢后形成无活性 的MPAG，93%的MPA通过肾脏排泄，86% 的药物以MPAG的形式出现在尿液中，粪便 中不足6%
肾病科常用药物详解
➢ 减少尿蛋白的药物 ➢ 降压药 ➢ 利尿消肿药物 ➢ 营养治疗药物 ➢ 改善贫血药物 ➢ 治疗肾性骨病药物 ➢ 胃肠道吸附剂 ➢ 酸碱平衡的调节剂
➢ 注意事项：造血原料（铁、叶酸或维生素 B12）缺乏、失血、感染和炎症、恶性肿瘤、 甲旁亢伴骨髓纤维化、铝中毒等因素会影 响促红细胞生成素的疗效。应持续应用， 每两周至1月查1次血常规以决定用量的增 减，不能擅自停药，否则贫血会迅速再现 或加重，得不偿失。
➢ 促红细胞生成素 ➢ 铁剂
➢ 减少尿蛋白的药物 ➢ 降压药 ➢ 利尿消肿药物 ➢ 营养治疗药物 ➢ 改善贫血药物 ➢ 治疗肾性骨病药物 ➢ 胃肠道吸附剂 ➢ 酸碱平衡的调节剂
➢ 襻利尿剂 ➢ 噻嗪类利尿剂 ➢ 保钾利尿剂
➢ 襻利尿剂 ➢ 噻嗪类利尿剂 ➢ 保钾利尿剂
➢ 常用药物：氨苯喋啶；安体舒通，螺内酯；阿米 洛利
➢ 特点：常常与袢利尿剂或噻嗪类利尿剂合用，既 能增强利尿及降压效应，又有利于预防低钾血症
➢ 注意事项：不能用于严重肾功能不全的病人 ➢ 常见的不良反应：高钾血症（当与血管紧张素转
➢ 襻利尿剂 ➢ 噻嗪类利尿剂 ➢ 保钾利尿剂
➢ 常用药物：呋塞米（速尿） ，布美他尼（丁脲胺、 利了），托拉噻米（伊迈格）
➢ 特点：作用较强较快，对于肾功能中重度受损的 病人仍有利尿作用，
➢ 副作用：水电解质紊乱：如低钾；影响血糖、血 脂、血尿酸代谢；耳毒性；肾毒性
➢ 注意事项：不要长期大量使用，最好与保钾利尿 剂合用，用药期间应注意监测血电解质、血糖、 血尿酸、血脂、血肌酐、尿素氮、血压和听力
肾科常用药物
利尿消肿
襻利尿剂 噻嗪类利尿剂 保钾利尿剂
保钾利尿剂
常用药物：氨苯喋啶；安体舒通，螺内酯；阿米 洛利 特点：常常与袢利尿剂或噻嗪类利尿剂合用，既 能增强利尿及降压效应，又有利于预防低钾血症 注意事项：不能用于严重肾功能不全的病人 常见的不良反应：高钾血症（当与血管紧张素转 换酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、含钾药物、 库存血等合用时，高钾血症的发生率明显增加）， 有干扰血糖、血脂、尿酸的代谢的作用，用药期 间应注意监测血电解质、血糖、血尿酸、血脂、 血压
降压药
血管紧张素转换酶抑制剂
血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 钙通道阻滞剂 利尿药 β受体阻滞剂 α受体阻滞剂
β受体阻滞剂
常用药物：心得安，倍他乐克，氨酰心安，
康可、博苏、洛雅，达力全 注意事项：患有哮喘、心动过缓或传导阻 滞、低血压的患者禁用，诱发或加重心衰 （举例），有周围血管病变的患者慎用， 影响糖代谢，抑制胰岛素的释放，减弱交 感神经对低血糖的反应，影响脂代谢，用 药期间监测心率、血压、血脂、血糖
降压药
血管紧张素转换酶抑制剂
血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 钙通道阻滞剂 利尿药 β受体阻滞剂 α受体阻滞剂
血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 （ARB）
肾保护机制：与ACEI作用机理类似，能阻断肾素 -血管紧张素-醛固酮系统，除了降压以外，还有 独特的肾保护作用，能减少蛋白尿，延缓肾损害 的进展 常用药物：氯沙坦（科素亚），缬沙坦（代文）， （厄贝沙坦）安博维 副作用：与血管紧张素转换酶抑制剂相似，但无 咳嗽副反应:血钾增高，血清肌酐暂时上升 注意事项同ACEI
降压药
血管紧张素转换酶抑制剂
血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 钙通道阻滞剂 利尿药 β受体阻滞剂 α受体阻滞剂
糖皮质激素及免疫抑制剂在肾内科应用
其他肾小球疾病引起的ARF
急性药物过敏性间质性肾炎
肾活检证实后
及时停药并应用激素 30-40mg 4-6周
其它自身免疫性间质性肾炎
如：TINU综合征
(肾小管间质性肾炎-眼色素膜炎综合征)
激素用量、疗程依病情酙定
急进性肾炎（RPGN）
分为三型
◙ I型：抗肾小球基底膜型 (Goodpasture Syn）血浆置换为首选治疗 ◙ II型：免疫复合物型 （狼疮性肾炎、过敏性紫癜、IgA肾病等） ◙ III型：少免疫沉积型（ANCA相关小血管炎肾损害）
原发性肾病综合征 应用激素治疗的原则和方案
足量： 强的松：1mg/kg·d口服8～12周，一般40～60mg/d (或甲强龙 32-48mg/d)
慢减： 足量治疗后每2周左右减10%。20mg/d后更慢
长期： 以最小有效剂量（5-10mg/d）维持半年左右
FSGS肾病综合征治疗
以ACEI/ARB，降压、降脂为基础
Ⅰ期单用激素或有效，Ⅰ期以后单用激素常无效。 起始泼尼松0.5-1.0mg/kg/d或甲泼尼龙0.40.8mg/kg/d，缓解后酌情减量维持，总疗程至少612个月。
糖皮质激素是治疗的基础
糖皮质激素必须加用CTX、环胞A、普乐可复等
• 膜增生性肾小球肾炎
单用激素无效
IgA肾病
单纯性镜下血尿 不主张激素治疗
◙ 甲泼尼龙冲击疗法：甲泼尼龙,甲泼尼龙琥珀酸钠 适于I、II、III型 7-15mg/kg/d（0.5-1.0g/d）x 3d， 1-2-3 疗程
并非均需要冲击3个疗程，并非每次达到1g 病程、细胞新月体多少 年龄、一般状态,不良反应的耐受程度
后续口服强的松：1mg/kg/d ，4-12周后减量 需联合CTX或ＭＭＦ、爱诺华，等（Ａ）
肾病科常用药物和特点专家讲座
➢ 用药标准：起始足量、迟缓减量、小剂量维持
➢ 用药注意事项：晨起顿服，不能私自减药或停药，用药期 间监测血压、血糖。
➢ 禁忌症:骨折、重度高血压、活动性溃疡病、糖尿病、创 伤、妊娠等
肾病科常用药物和特点专家讲座
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环磷酰胺
➢ 适应症：广泛应用抗癌药品，对恶性淋巴瘤、急性或慢性淋巴细胞白 血病、多发性骨髓瘤有很好疗效，对乳腺癌、睾丸肿瘤、卵巢癌、肺 癌、头颈部鳞癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤及骨肉瘤都有 一定疗效。
➢ 使用方法用量： 成人惯用量：口服每日2～4mg/kg,连用10～14天，休息1～2周重复。 儿童惯用量：口服每日2～6mg/kg,连用10～14天，休息1～2周重复。
肾病科常用药物和特点专家讲座
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血管担心素转换酶抑制剂（ACEI）
➢ 肾保护作用机理：阻断肾素-血管担心素-醛固酮 系统，降低系统高压，降低肾小球内高压，降低 蛋白尿，延缓肾损害进展
➢ 惯用药品：卡托普利（开博通） ，依那普利，贝 那普利（洛汀新），福辛普利（蒙诺），培哚普 利（雅施达）
➢ 副作用：咳嗽，血钾增高，血清肌酐暂时上升 ➢ 注意事项：青岛静康医院王铁民教授指出，存在
肾病科常用药物和特点专家讲座
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环孢素A（山地明）
➢ 适应症： 主要用于肝、肾以及心脏移植抗排异反应，可 与肾上腺皮质激素同用，也可用于一些免疫性疾病治疗。
➢ 使用方法用量： 口服：器官移植前首次量为14～17．5mg/kg/d,于术
前4～12小时1次口服，按此剂量维持到术后1～2周，然 后依据肌酐和山地明血药浓度，每七天降低5％，直到维 持量为5～10mg/kg/d。
环孢素(ciclosporin)
环孢素(ciclosporin)作者：来源：《上海医药》2020年第26期1概述环孢素是公认的窄治疗指数药物（NTIDs）之一，被我国、日本、加拿大等国家的NTIDs 目录收录[1-3]。
环孢素是由11个氨基酸组成的环状分子，属于钙调神经磷酸酶抑制剂家族。
1983年，环孢素经FDA批准使用，应用于器官及组织移植后的抗排斥反应治疗，它的问世使近40年来器官的存活率和患者的生存质量都得到很大提高。
环孢素是临床应用最广泛的免疫抑制剂之一，主要用于器官移植、肾脏疾病和自身免疫性疾病等[4-6]。
环孢素也是国内外相关指南推荐的常用免疫抑制剂之一。
2安全用药提示2.1替换使用[7-10]英国药品与保健产品管理局（MHRA）发布的药物安全信息中，建议患者固定使用同一种商品名称的环孢素，并建议按照商品名称开具处方和发售环孢素，因为不同环孢素制剂的生物利用度差别较大。
美国肝移植协会在肝移植患者的长期管理建议中也指出，由于环孢素为NTIDs，虽然其仿制品达到了FDA的生物等效性标准，但在高危人群中并不完全等效，使用仿制品时一定要非常谨慎，不同品牌的仿制药之间替换是非常危险的，可能导致血药浓度降低，排斥风险增加。
改善全球肾脏病预后（KDIGO）组织发布的肾移植指南指出，医生及肾移植受者应及时了解使用药物是原研品还是仿制品，建议在为肾移植受者选用仿制品时谨慎行事。
理想情况下，一种仿制药品只有得到充分的疗效和安全性的循证医学验证后才能应用。
2.2警示对环孢素及其任何赋形剂过敏者、3岁以下儿童和18岁以下类风湿性关节炎患者、有病毒感染时、妊娠和哺乳期妇女禁用，环孢素不能与他克莫司同时服用，用药期间应避免使用肾毒性药物、高钾食品、高钾药物和保钾利尿药。
乳化型环孢素以及口服液和非乳化型环孢素软胶囊以及口服液不具有生物等效性，在没有医生监测的情况下不能替换使用。
如果采用相同的谷浓度，前者（乳化型制剂）中环孢素的暴露量高于后者（非乳化型）。
他克莫司(tacrolimus)
他克莫司(tacrolimus)作者：来源：《上海医药》2020年第26期1概述他克莫司是公认的窄治疗指数药物（NTIDs）之一，并为中国、日本和加拿大等国家的NTIDs目录所收载[1-2]。
在临床工作中，他克莫司也属于常用的NTIDs[3]。
他克莫司为钙调磷酸酶抑制剂，1994年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于肝脏移植，1997年被批准用于肾脏移植，1999年在我国上市[4-5]。
他克莫司可抑制T细胞内钙依赖性信号转导通路，从而阻止一系列淋巴因子的基因转录，常用于预防肝脏和/或肾脏移植术后移植物排斥反应[6]。
该药为我国医保用药[7]，目前已成为肝脏移植和肾脏移植受者的主要免疫抑制剂[8-9]。
2009年，改善全球肾脏病预后（KDIGO）指南推荐他克莫司为肾移植术后一线基础用药[10]。
2安全用药提示2.1替换使用有关替换使用的研究发现，他克莫司仿制药与原研药的理化特性和药代动力学参数不同；此外，替换为仿制药后需要更频繁地进行剂量调整，且排斥反应的发生率及处理排斥反应的医疗成本均相应增加[11-17]。
在实体器官移植受者中，支持免疫抑制剂仿制药与原研药临床等效的数据有限。
而且，在仿制药彼此之间并未进行生物等效性研究，临床实践中多个不同免疫抑制剂仿制药之间的替换是另一大隐患[18]。
因此，《加拿大实体器官移植免疫抑制剂仿制药的应用观点》[18]、《美国肾脏病白皮书（移植中的药物替换）》[19]、《欧洲器官移植学会咨询委员会免疫抑制剂仿制品替代应用的建议》[20]、《他克莫司个体化治疗治疗药物监测专家共识》[21]等多国权威指南/共识，对于免疫抑制仿制药的临床应用都持谨慎观点。
2.2警示對他克莫司或其他大环内酯类药物过敏者禁用，对他克莫司任何成分过敏者也禁用[6]。
2.3治疗监测他克莫司作为NTIDs，其半衰期个体差异大：健康受试者全血平均半衰期约为43 h；成人和儿童肝脏移植患者，平均半衰期分别为11.7 h和12.4 h；而成人肾移植患者为15.6 h。
肾脏移植术的研究现状及其最新应用策略
肾脏移植术的研究现状及其最新应用策略肾脏移植术是治疗肾衰竭的有效手段之一，已经成为肾脏病学的重要领域。
死体肾移植和活体肾移植是两种最为常见的肾脏移植方式。
近年来，随着技术的不断发展，肾脏移植术的研究现状也得到了积极的推进。
本文将就肾脏移植术的研究现状及其最新应用策略进行探讨。
一、肾脏移植的发展历程肾脏移植术的发展历程可以追溯到20世纪50年代。
当时，科学家们首次尝试将死亡患者的肾脏移植给生者，但由于技术水平的不足，术后往往出现排斥反应等严重后果。
随着营养支持技术的成熟，1970年代末，肾脏移植术开始逐渐发展起来。
1983年，美国第一位接受肾脏移植的患者成功康复，这标志着肾脏移植术已经成为一个成熟的医学领域。
二、肾脏移植术的研究现状1. 免疫抑制治疗的应用肾脏移植术之所以成为一种治疗肾衰竭的有效手段，主要得益于免疫抑制治疗的应用。
目前，常用的免疫抑制剂主要包括环孢霉素A、美罗华、泼尼松等。
这些药物可以有效抑制机体免疫反应，从而避免排斥反应的发生。
但免疫抑制剂的长期使用会增加患者感染的风险，甚至会导致患者出现恶性肿瘤等严重后果。
因此，如何减轻免疫抑制剂的副作用，成为肾脏移植术研究的重点之一。
2. 组织工程学的应用组织工程学是肾脏移植术研究的另一大领域。
组织工程学是一种新兴的医学技术，可以通过基因编辑、细胞培养等方法构建人工肾脏。
相较于传统的肾脏移植术，组织工程学可以减少患者的免疫反应和排斥反应，从而更加安全地进行移植手术。
但组织工程学的应用还处于实验阶段，需要进一步研究和探索。
三、肾脏移植术的最新应用策略1. 发掘合适的移植样本在肾脏移植术中，选择合适的移植样本对手术的成功率至关重要。
在传统的死体移植中，移植样本通常来自于捐献者的家属或以志愿者的形式捐献给医院。
但由于家属意愿等原因，捐献者的代表性很难得到保证。
因此，如何发掘合适的移植样本成为了肾脏移植术研究的关键之一。
2. 发展新型免疫抑制剂肾脏移植术中使用的免疫抑制剂通常会破坏机体的免疫系统，增加患者感染的风险。
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IL-2RActivation by antigenDNAsynthaseMitosis IL-2RCytokinesynthesis肾脏病常用免疫抑制剂莫樱中山大学附属第一医院儿科概述•免疫异常是众多肾脏疾病的主要发病机制•免疫调节或免疫抑制是治疗这些肾脏疾病的重要方法•免疫抑制剂定义：通过抑制细胞及体液免疫反应，使组织损伤得以减轻的化学或生物物质，具有免疫抑制作用，抑制机体异常的免疫反应概述免疫抑制剂分类：•糖皮质激素类：泼尼松，甲泼尼龙•细胞毒类：环磷酰胺，苯丁酸氮芥•钙调磷酸酶抑制剂：环孢素A，他克莫司•代谢拮抗剂：硫唑嘌呤，甲氨喋呤，霉酚酸酯来氟米特，咪唑利宾•生物抑制剂：抗胸腺免疫球蛋白，单克隆抗T抗体抗CD20抗体，抗CD25抗体IL-2RActivation by antigenDNAsynthaseMitosis IL-2R糖皮质激素药理作用•糖皮质激素作用广泛而复杂•随剂量不同而有差异-生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响物质代谢过程-超生理剂量的糖皮质激素尚有抗炎、免疫抑制等药理作用药理作用-抗炎和免疫抑制作用对炎症过程的各个阶段几乎均有作用•抑制IL2等的合成，从而阻止T细胞的活化•降低毛细血管通透性，促使水肿消退及组织中各种活性物质释放减少•减少巨噬细胞和粒细胞与受损的毛细血管内皮的粘连，抑制趋化因子的产生•干扰巨噬细胞吞噬抗原及在细胞内的转化。
抑制磷脂酶2的作用，使前列腺素和白三烯的合成减少•阻断受伤和炎症组织所释放的缓激肽的活化。
抑制中性蛋白酶、胶原酶和弹性蛋白酶的作用不同种类糖皮质激素的特点比较类别药物抗炎强度糖皮质激素作用盐皮质激素作用血浆半衰期（min）与受体亲和力HPA轴抑制作用HPA轴抑制时间（d）短效氢化可的松111901001 1.25-1.5中效泼尼松440.86054 1.25-1.5泼尼松龙440.82002204 1.25-1.5甲泼尼龙550.518011905 1.25-1.5长效倍他米松2520-300100-30071050 3.25地塞米松2520-300100-30054050 2.75糖皮质激素应用的注意事项•严格掌握适应症•详细了解有无禁忌症•遵循方案•密切观察副作用糖皮质激素应用的注意事项•有以下情况一般不使用糖皮质激素-活动性消化性溃疡-肝硬化和门脉高压引起的消化道大出血-新近接受胃肠吻合术糖皮质激素应用的注意事项•有以下情况时使用糖皮质激素应严格掌握指征，用药过程中密切随访，及时防治副作用-严重感染(病毒、细菌、真菌和活动性结核等) -严重的骨质疏松-严重糖尿病-严重高血压-精神病，青光眼，病毒性肝炎糖皮质激素应用的注意事项•可降低糖皮质激素药物浓度的药物(影响吸收或肝脏代谢)：利福平，苯巴比妥•肝功能异常的患者可换用甲强龙•严重水肿时，因胃肠道水肿影响糖皮质激素的吸收，可采用静脉用药•病情严重时可应用甲泼尼龙静脉冲击治疗甲基强的松龙静脉冲击治疗•极短时间内超过通常口服剂量约20倍的大剂量•充分发挥其抗炎及免疫抑制效应，强烈地抑制炎症反应细胞核因子的活性，抑制多种炎症介质的释放，使炎症反应得以控制，其作用快速、强大•大剂量激素还能直接导致淋巴细胞凋亡，减少抗体形成，从而减低免疫复合物的生成•静脉给予大剂量MP时其半衰期仅为60～90 min，能最大限度地发挥疗效，而不良反应又相对较少MP静脉冲击治疗注意事项•冲击剂量：15-30mg/kg，最大不超过1000mg •冲击时间：1-2小时，约《500mg/h•需要心电监护、血压监护•冲击当天不需要口服激素•有qd×3天；qod×3天MP静脉冲击治疗副作用•恶心、呕吐•高血压•感染•消化性溃疡•高凝状态•心功能不全儿童用药注意事项•采用短效或中效制剂，避免使用长效制剂(如地塞米松)•口服中效制剂隔日疗法可减轻对HPA轴的抑制作用•如需长期使用糖皮质激素应补充钙和维生素D，以防止骨质疏松和骨折的发生儿童用药注意事项•因服用后有抑制免疫系统的作用，使患者更易感染，或掩盖感染，故应特别注意•对感染（包括结核感染）者，应定期行胸部X线片等相关检查，并同时使用有效抗生素，结核感染需同时抗痨治疗，病毒性感染患者慎用•儿童计划免疫频繁，激素有免疫抑制作用，可以影响抗体的产生，并有可能使减毒活疫苗发生感染，故应注意儿童用药注意事项•全身用药、长期使用激素可抑制儿童生长发育，至儿童身材矮小，故应慎用•长期应用须密切观察不良反应。
用药期间应定期检测血压、体重、身高、血糖、血电解质、粪潜血，并进行眼科检查IL-2RActivation by antigenDNAsynthaseMitosis IL-2R环磷酰胺特性•白色结晶或结晶性粉末，水溶液不稳定，最好现配现用•体外无活性，进入体内被肝脏或肿瘤内存在的磷酰胺酶或磷酸酶水解，变为活化作用型的磷酰胺氮芥而起作用•作用机制：与DNA发生交叉联结，抑制DNA的合成，也可干扰RNA的功能，主要作用于细胞分裂周期S 期，对其它各期也有影响，属周期非特异性药物使用方法•静脉NIH方案：0.5-1g /m2+NS 100ml 静脉滴注，>1小时，1 次/月×6个月国内方案：8-12 mg /kg + NS 100ml×2d每2周1次，累积量<150mg/kg•口服环磷酰胺的不良反应与对策感染•是环磷酰胺最严重的不良反应•约1/3病人的死亡与感染有关•呼吸道、消化道及泌尿系感染多见•病原体可为细菌、病毒、真菌等•带状疱疹发生率高于单用激素或其他免疫抑制剂感染-对策•环磷酰胺治疗之前，须常规排除结核病等潜在的慢性感染•治疗中出现发热等感染症状时，作病原学学检查，要积极使用足量、有效的抗生素•带状疱疹是应用免疫抑制药治疗患者常见的病毒感染。
一旦出现，应立即使用阿昔洛韦，静脉输注免疫球蛋白，并将免疫抑制药减量骨髓抑制•主要是粒细胞系统受抑制，一次大剂量治疗后3天左右粒细胞开始下降，7-14天降至最低点，21天左右恢复•几乎不出现红细胞系统受抑制•仅少数病人出现血小板减少•与环磷酰胺的剂量有关，也存在病人个体敏感性的差异骨髓抑制-对策•白细胞计数3.0-4.0×109/L，CTX剂量减半•白细胞计数低于3.0×109/L，暂时停药•白细胞显著减少的患者（粒细胞计数低于1.0x109/L，或白细胞低于2.0x109/L）可应用粒细胞集落刺激因子（狼疮患者禁用-激发狼疮活动）胃肠道反应-对策•表现-上腹胀、食欲下降等，严重者可出现恶心，甚至呕吐-一般3天内可恢复，少数可持续5天•对策-鼓励少食多餐，进食清淡易消化的食物-呕吐严重者可用昂丹司琼等止吐药治疗肝脏毒性•机制：环磷酰胺的主要代谢物丙烯醛的肝脏毒性作用•表现：肝细胞坏死，肝小叶中心充血，并伴随氨基转移酶升高•对策：监测肝功能降酶、护肝治疗—还原型谷胱甘肽甘草酸二铵(甘利欣)膀胱毒性•近期可出现出血性膀胱炎，远期出现膀胱纤维化，少数可致膀胱癌•主要发生于每日口服环磷酰胺或隔日静脉注射环磷酰胺的连续小剂量用药的患者，而较少发生于间隔大剂量环磷酰胺冲击治疗的患者•机制--药物的代谢产物丙烯醛对膀胱移行上皮的持续性刺激作用膀胱毒性-对策•鼓励患儿多饮水•勤排尿，每2-3 小时让患儿小便1次，让膀胱无储留，以降低药物代谢产物在膀胱内的浓度及持续时间•大剂量治疗时水化：≥20ml/kg，1/3-1/2张，总量1/3在冲击前静脉滴入，余2/3量在冲击完后继续滴入•在补液和饮水同时严密监测液体的出人量•尿路保护剂-美司钠抗利尿激素分泌不当综合征•作用机理：与其或具有ADH样作用或能促进垂体ADH释放或能提高肾小管及集合管对ADH的敏感性作用有关。
导致水潴留、稀释性低钠血症、尿钠排出增多及尿渗透压增高•临床表现：血清钠在短时间内(<48h)迅速下降至≤120 mmol/L，可发生急性脑水肿，出现恶心、呕吐、神志改变，甚至发生脑疝、中枢性呼吸衰竭对策•CTX开始后观察有无呕吐、尿量减少、头痛、嗜睡•患儿有明显的尿少、呕吐，监测急诊生化•尿少：速尿•低钠：3%氯化钠，静滴•抽搐：力月西皮肤、黏膜、毛囊损害•抑制口腔黏膜的快速增殖，引起口腔炎•药物性皮炎•脱发与剂量及个体耐受性有关，停药后可缓解向病人解释，消除其恐惧和担忧心理必要时可暂时用假发，以解决外貌问题心脏损害•基本病理为弥漫性血管炎•可引起心肌病、心肌梗死、传导阻滞、冠状动脉炎•大剂量(120～240mg/kg)可导致出血性心肌坏死，心衰性腺抑制•男性精子数量和功能降低，女性提早闭经•年龄愈大者，提早闭经的危险性就愈大•严重影响病人的生活质量性腺抑制-对策•对病人的病情和可能的预后重新进行评估，权衡治疗的利弊，尽可能用其它不抑制性腺的药物替代环磷酰胺•为了挽救病人的生命或脏器功能（如狼疮肾炎的肾功能），不可为了保存病人的性功能而舍去其性命•对于病情相对较轻者，可考虑用其它免疫抑制药（如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等）替代远期的致癌作用•主要是膀胱癌和血液系统的肿瘤•与环磷酰胺累积剂量有一定关系：-累积剂量<10g，没有远期致癌作用-累积剂量>30g，致癌的危险性随剂量增加而增加-累积剂量超过100g，致癌的危险性明显增加发生膀胱癌的病人中，环磷酰胺的平均累积剂量是105g其他•肺纤维化较少见•偶有发热、过敏、视力模糊、幻觉等IL-2RActivation by antigenDNAsynthaseMitosis IL-2R钙调磷酸酶抑制剂环孢素A，他克莫司（FK506）Calcineurin CsA/CyPFK506/KFBPs -TCRSrc, Syk, AdaptorsPLC γCa 2+NFATMEF2NF κB Cytokine gene transcriptionCNI作用机制药代动力学他克莫司的吸收-主要吸收部位在空肠-进食可影响该药的吸收，脂肪食物能够降低该药的吸收速度和数量-空腹服药的平均血药浓度是进食时服药的两倍药代动力学他克莫司服药方式-应在空腹（在进食前1h或进食后2-3h）服药-每日服药两次（早晨和晚上）-整粒吞服，最好用水送服-必要可将胶囊内容物悬浮于水药代动力学环孢素A（CsA）服药方式-CsA是亲脂分子，脂溶性食物使CsA血药浓度增加。
故胶囊需饭后服用。
CsA用牛奶、果汁送服可增加药物吸收-CsA口服油剂对胃肠有一定的刺激性，需用葡萄糖、牛奶等按1∶10稀释后服用-同服葡萄汁、脂肪等可增加吸收药代动力学代谢-通过肝脏的细胞色素酶P450(CYP)3A酶代谢-严重肝功能障碍使药物清除率降低，药物半衰期延长，血药浓度增高-抑制或诱导CYP3A的药物均可影响其代谢药代动力学增加血浓度的药物：抑制CYP3A4酶-抗真菌药：酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑-抗生素：红霉素、克拉霉素、阿齐霉素氯霉素、黄连素、甲硝唑-钙离子拮抗剂：地尔硫卓、硝苯地平、尼卡地平-H2受体阻断剂：西米替丁-五昧子甲素（五酯片）药代动力学降低血浓度的药物：CYP3A4酶活性增强-抗癫痫药：苯巴比妥、卡马西平-抗结核药：利福平-抗真菌药：卡泊芬净-糖皮质激素？药代动力学减少费用的策略-减少药物剂量.使用酮康唑(<5岁25mg/d,>5岁50mg/d) .使用非二氢吡啶类的钙离子通道阻滞剂-增加吸收：FK506在进食前1h或进食后2-3h服药CsA饭后服用，用牛奶、果汁送服血药浓度血药浓度的监测-测定服药后12h谷浓度-口服后第1周开始检测，如在目标谷浓度范围内则每月1次×3次-长期维持性治疗，尤其肾功能稳定时可延长血药浓度测定间期，每3月1次-更改药物或病人状况出现变化可能影响血药浓度时即测定-出现肾功能下降提示有肾毒性应时即测定血药浓度和剂量根据有效性（尿蛋白）、肾脏耐受性（血肌酐）和血药浓度调整剂量-诱导期血药浓度可偏高，缓解期可低-激素耐药、病理非微小病变者，血药浓度可偏高-频复发或激素依赖者，血药浓度可偏低-如达到缓解，即使血药浓度偏低，药物可不加量血药浓度和剂量监测血药浓度另一目的是防止药物毒性，FK506谷浓度>20μg/L时药物毒性的危险性增加-血肌酐较基础值增高>30％(即便这种增加在正常范围内)或伴有肾小管功能异常时，将剂量减少25％-50％或停药当肾功能迅速下降、接受CNI治疗2年以上时应考虑肾活检CsA副作用•肾毒性：肾毒性，溶血-尿毒症综合征•肝毒性•心血管：水钠潴留，高血压，血栓形成等•代谢：高尿酸，高钾血症，低镁血症，高胆固醇血症等•神经系统：头痛，耳鸣，精神障碍，诱发癫痫等•胃肠道：恶心，呕吐，体重下降等•多毛•口腔：牙龈增生。