E3泛素连接酶Nedd4_1在肿瘤发生与发展过程中的双重作用研究_江星

第５３卷　第４期厦门大学学报（自然科学版）Ｖｏｌ．５３　Ｎｏ．４　２０１４年７月Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｘｉａｍｅｎ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ（Ｎａｔｕｒａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅ）Ｊｕｌ．２０１４　ｄｏｉ：１０．６０４３／ｊ．ｉｓｓｎ．０４３８－０４７９．２０１４．０４．００２ 文章编号：０４３８－０４７９（２０１４）０４－０４４８－０１

·厦门大学研究亮点·

Ｅ３泛素连接酶Ｎｅｄｄ４－１在肿瘤发生与发展过程中

的双重作用研究

多种肿瘤的发生、发展与Ｅ３泛素连接酶Ｎｅｄｄ４－１水平和功能的失调存在密切关系，但一直以来，学术界对其分子机理的研究并不深入．寻找鉴定Ｎｅｄｄ４－１的底物蛋白，建立相对完整的相关蛋白质水平的调节信号网络，深入研究探讨Ｎｅｄｄ４－１对于肿瘤发生、发展的调控分子机理，并以此为靶点诊断、治疗癌症，显得至关重要．王洪睿教授课题组发现了Ｎｅｄｄ４－１的新底物Ｒａｓ，并对其展开了详细的研究，相关的研究结果“Ｉｍｐｅｄｅｄ　Ｎｅｄｄ４－１－ｍｅｄｉａｔｅｄ　Ｒａｓ　Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ　Ｕｎｄｅｒ－ｌｉｅｓ　Ｒａｓ－ｄｒｉｖｅｎ　Ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ”发表于《Ｃｅｌｌ》的子刊《Ｃｅｌｌ　Ｒｅｐｏｒｔｓ》［１］．

Ｒａｓ是第一个发现的与人类肿瘤直接相关的原癌基因，也是众多ＲＴＫｓ（ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｔｙｒｏｓｉｎｅ　ｋｉｎａｓｅ）信号的重要汇聚点．王洪睿教授课题组的研究阐明了ＨＥＣＴ（ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ　ｔｏ　Ｅ６ＡＰ　Ｃ　ｔｅｒｍｉｎｕｓ）家族泛素连接酶Ｎｅｄｄ４－１在肿瘤发生、发展过程中的双重作用．正常情况下，Ｎｅｄｄ４－１会介导Ｒａｓ蛋白的泛素化降解，从而抑制肿瘤的发生．当把正常小鼠成纤维细胞（ＮＩＨ－３Ｔ３）内的Ｎｅｄｄ４－１敲低时，细胞会发生恶性转化并能在裸鼠皮下形成肿瘤．而当细胞受到外界生长信号的刺激（如表皮生长因子（ＥＧＦ））或细胞本身出现Ｒａｓ活性点突变时，处于活化状态的三磷酸鸟苷－Ｒａｓ（ＧＴＰ－Ｒａｓ）由于蛋白构象的改变，导致Ｎｅｄｄ４－１对其的泛素化降解受到明显抑制，细胞内高水平的Ｒａｓ蛋白就会促进细胞生长加速，甚至导致肿瘤的发生．另外，癌细胞中过度激活的Ｒａｓ信号还会通过负反馈调节增强Ｎｅｄｄ４－１的转录，促使其降解抑癌蛋白ＰＴＥＮ（ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ　ａｎｄ　ｔｅｎｓｉｎ　ｈｏｍｏｌｏｇ　ｄｅｌｅｔｅｄ　ｏｎｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ　ｔｅｎ），进一步推动肿瘤的发展．

该研究阐明了癌基因Ｒａｓ如何“绑架”Ｎｅｄｄ４－１，使其从“抑癌蛋白”转变为的“促癌蛋白”的分子机理．王洪睿教授还对Ｎｅｄｄ４－１亚家族中的其他Ｅ３泛素连接酶成员进行了系列深入研究，这些研究包括：１）发现了Ｓｍａｄ特异性Ｅ３泛素蛋白连接酶（Ｓｍｕｒｆ１）介导的小ＧＴＰ酶ＲｈｏＡ（Ｒａｓ　ｈｏｍｏｌｏｇｇｅｎｅ　ｆａｍｉｌｙ，ｍｅｍｂｅｒ　Ａ）的降解在调控细胞突触形

成

图１　阻碍Ｎｅｄｄ４－１靶向降解Ｒａｓ促进肿瘤的发生和发展

和细胞运动能力中具有重要作用［２］．

２）揭示了Ｓｍｕｒｆ１调控的ＲｈｏＡ降解在转化生长因子－β（ＴＧＦ－β）信号诱导的上皮间质细胞转化过程中有着非常重要的作用［３］．

３）阐述了Ｅ３泛素连接酶Ｓｍｕｒｆ１催化核受体ＴＲ３（Ｎｕｒ７７）的非典型性泛素化修饰调控方式，进一步明确了腺苷－３′，５′－环化－磷酸（ｃＡＭＰ）抑制肿瘤细胞存活的分子机制［４］．

参考文献：

［１］　Ｚｅｎｇ　Ｔ，Ｗａｎｇ　Ｑ，Ｆｕ　Ｊ，ｅｔ　ａｌ．Ｉｍｐｅｄｅｄ　ｎｅｄｄ４－１－ｍｅｄｉａｔｅｄｒａｓ　ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ　ｕｎｄｅｒｌｉｅｓ　ｒａｓ－ｄｒｉｖｅｎ　ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ　Ｒｅｐ，２０１４，７（３）：８７１－８８２．

［２］　Ｗａｎｇ　Ｈ　Ｒ，Ｚｈａｎｇ　Ｙ，Ｏｚｄａｍａｒ　Ｂ，ｅｔ　ａｌ．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃｅｌｌｐｏｌａｒｉｔｙ　ａｎｄ　ｐｒｏｔｒｕｓｉｏｎ　ｆｏｒｍａｔｉｏｎ　ｂｙ　ｔａｒｇｅｔｉｎｇ　ＲｈｏＡ　ｆｏｒｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００３，３０２（５６５１）：１７７５－１７７９．［３］　Ｏｚｄａｍａｒ　Ｂ，Ｂｏｓｅ　Ｒ，Ｂａｒｒｉｏｓ－Ｒｏｄｉｌｅｓ　Ｍ，ｅｔ　ａｌ．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆｔｈｅ　ｐｏｌａｒｉｔｙ　ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｐａｒ６ｂｙ　ＴＧＦｂｅｔａ　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ　ｃｏｎｔｒｏｌｓ　ｅｐｉ－

ｔｈｅｌｉａｌ　ｃｅｌｌ　ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００５，３０７（５７１５）：１６０３－１６０９．

［４］　Ｌｉｎ　Ｈ，Ｌｉｎ　Ｑ，Ｌｉｕ　Ｍ，ｅｔ　ａｌ．ＰＫＡ／Ｓｍｕｒｆ１ｓｉｇｎａｌｉｎｇ－ｍｅｄｉａ－ｔｅｄ　ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｎｕｒ７７ｉｓ　ｒｅｑｕｉｒｅｄ　ｆｏｒ　ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ　ｄｒｕｇｃｉｓｐｌａｔｉｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１４，３３（１３）：１６２９－１６３９．

（江星　编写）