盐酸氨溴索合成工艺研究
盐酸氨溴索口腔崩解片制备工艺研究
摘要 ： 目的 设计制备盐酸氨溴索 口腔崩解片。方法 选用进 口崩解剂 ， 采用正交试验设计处方 ， 用直接压 片法制备盐 酸氨 溴 索 口腔崩解片。结果 最佳处方为 ： 微晶纤 维素 （ 口） 进 与甘露醇 （ ３ ；％交联 聚乙烯吡咯烷酮 （ 口）０ ８ １： ） ６ 进 ；． ％枸橼 酸为泡腾
Ａ ｂ ｔａｃ Ａｉ Ｔｏ ｄｅ ｉｎ ｔ ｅ ｐ ｅ ａ ａｉｎ ｏ ｍｂ ｏ ｏ ｄ ｏ ｈｌｒｄ ｒ ｌｙ ｄｉｉｔｇ ａｉ ｇ ｔｂ ｅ ｈ ｏ ｇ ｈｅ ｓｕ ｙ． ｅ ｈｏ Ｉ ｏ ｄ ｓ ｒ ｔ： ｍ ｓｇ ｈ ｒ ｐ ｒ ｔｏ ｆａ ｒ ｘ ｌｈｙ ｒｃ ｏ ｉｅ ｏａ ｌ ｓｎｅ ｒ ｔｎ ａ ｌ ｔｔｒ ｕ ｈ ｔ ｔ ｄ Ｍ ｔ ｄ ｍｐ ａｅ
ｔ ｎｉ ｃｍ ｏｅ ｆ ｉ ｏｒ ｔ ｌ ｅｃｌ ｌ ｅ（ｍ ｏ ｅ ）ａ ｄｍ ｎｉ ｌ １： ）６ Ｃ Ｓ—ｎｅ ｏ ｖｎｌ ｒ ｌ ｏｅ（ｍ ｏｔ ）０ ｉ ｏ ｐｓｄｏ ｃ ｃ ｓ ｌｎ ｅ ｕ ｓ ｉｐｎ ｄ ｎ ａｎ ｏ （ ３ ， ％ Ｒ Ｓ ｉ ｄｐｌ ｉｙ ｙｒ ｉ ｎ ｉｐｒ ｄ ，． ｏ ｓ ｍ ｒ ｙ ａｉ ｌｏ ｔ Ｏ ｌｋ ｙ ｐ ｏｄ ｅ
疗 恶性 肿 瘤 患 者 所 致 的肺 毒 性 早 期 临 床检 测 和 预 防 中具 有 延
缓肺功 能损害过程的肺保护作用 。
盐酸氨溴索生产工艺
盐酸氨溴索生产工艺
盐酸氨溴索是一种抗胆碱药物，可用于治疗支气管痉挛、哮喘等呼吸系统疾病。下面是盐酸氨溴索的生产工艺简介，包括原料准备、反应过程、产品提取和精制等环节。
1. 原料准备：
盐酸氨溴索的合成原料主要包括溴化钠、氮化钡、盐酸和二异丙醇。其中，溴化钠是溴的来源，氮化钡是氨的来源，盐酸用于调节反应中间体的酸碱度，二异丙醇用作溶剂。
2. 反应过程：
(1) 将溴化钠和氮化钡按一定比例加入反应釜中，在加热的同
时搅拌均匀。
(2) 将盐酸缓慢滴入反应釜中，控制反应液的酸碱度。
(3) 在反应过程中加入适量的二异丙醇作为溶剂，提高反应效
率和产率。
(4) 反应温度逐渐升高，加大搅拌速度，促进反应进行。
(5) 反应完成后，将反应液进行冷却，产生盐酸氨溴索的结晶。
3. 产品提取：
(1) 将反应釜中的反应液过滤，分离得到固体结晶物。
(2) 用少量的冷二异丙醇进行洗涤，去除杂质。
(3) 将洗涤后的固体结晶物过滤，得到湿固体产物。
4. 精制：
(1) 将湿固体产物进行干燥，去除多余的溶剂，得到粗品。
(2) 对粗品进行再结晶，提高产品的纯度。可以采用溶剂结晶
法或溶剂共结晶法，通过溶剂的加入、搅拌、冷却等操作，得到纯净的盐酸氨溴索结晶。
(3) 进行烘干，除去结晶中的水分，得到干燥的纯净盐酸氨溴索产品。
盐酸氨溴索生产工艺中需要注意的是控制反应的温度、反应时间和反应液的酸碱度。此外，产品的提取和精制过程也需要控制得当，采取合适的操作条件和方法，以确保产品的质量和纯度。同时，要严格遵守安全生产规范，采取必要的安全防护措施，确保工人和环境的安全。
盐酸氨溴索的原理
盐酸氨溴索的原理
盐酸氨溴索的作用原理主要有以下三个方面：
1. 盐酸氨溴索作为抗胆碱药物，通过阻断神经递质乙酰胆碱的作用，放松平滑肌，缓解气道痉挛。它可选择性地作用于支气管平滑肌和血管平滑肌上的M3受体，从而阻断乙酰胆碱的作用。
2. 盐酸氨溴索片作为粘痰溶解剂，可裂解痰液中酸性糖蛋白的多糖纤维索，抑制粘液腺和杯状细胞中酸性糖蛋白的合成，使痰液中唾液酸含量减少，降低痰粘度；同时可刺激肺泡和支气管、支气管粘膜腺体的粘液细胞分粘滞性较低的小分子——粘蛋白，稀释痰液，使其易于咳出。
3. 盐酸氨溴索片可激活Ⅱ型肺泡上皮细胞合成表面活性物质，稳定肺泡，增加肺的防御机制。此外，它还可以提高抗生素对肺组织的穿透能力，提高抗生素在支气管和肺组织中的浓度；增加溶酶体酶活性，尤其是肺泡巨噬细胞中的溶酶体活性。与其他受体激动剂、茶碱等扩张支气管药物合用有协同作用。
需要注意的是，盐酸氨溴索不适用于严重肝肾功能不全患者，同时患有心律失常的患者应慎用。使用盐酸氨溴索时应遵医嘱，不得自行调整用药剂量。
以上信息仅供参考，如需了解更详细的信息，建议咨询专业医生。
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盐酸氨溴索片处方工艺研究
作者： 田绽蕾
作者机构： 哈药集团三精制药诺捷有限责任公司,黑龙江绥化152015
出版物刊名： 科技创新与应用
页码： 35-35页
年卷期： 2011年 第19期
主题词： 盐酸氨溴索片 工艺
摘要：目的：确定盐酸氨溴索片的稳定生产工艺。方法：通过硬度、脆碎度及体外溶出度作为考察指标，分别试验筛选盐酸氨溴索片的崩解剂等辅料，确定工艺处方及生产工艺。结果：经过筛选所得的最终处方制得的盐酸氨溴索片外观、硬度、脆碎度及体外溶出度等指标均符合规定。
盐酸氨溴索合成研究进展
通过对氨溴索的结构进行逆合成分析 ，可以 发现， 该结构是 由邻氨基 甲苯或其衍 生物和反式 ４ 一 氨基环 己醇通过 ｃ —Ｎ键结合形成的（ 图１ ） 。
常用 的祛 痰 药之一 。近几 年在 我 国主要 城 市 的重 点 医 院用 药排 名 中 ， 它一 直居 前回 。 因此 ， 关 于 盐 酸
１合成 路线
１ ． １方法 一 ： 先 苯环 溴代 后缩 合
１ ． ｉ ． １ 邻 氨基 苯 甲酸 为起 始原料 １ ９ ８ ７年 ，西 班牙 Ｓ ｅ ｒ ｖ ｉ ｃ ｉ ｏ ｓ Ｙ Ｓ ｕ ｍｉ ｎ ｉ ｓ ｔ ｒ ｏ ｓ 公 司
以邻氨基苯甲酸 ２ 为起始原料 ，用溴素进行苯环 溴代得到 ２ 一氨基 一 ３ ， ５ 一 二溴苯 甲酸 ３ ， 再与 Ｓ Ｏ — ｃ ｌ 反应合成 ２ 一氨基 一 ３ ， ５ 一 二溴苯 甲酰氯 ４ ， 然后 与反式 一 ４ 一氨基 环 己醇反 应得 到 中间 体 Ｎ 一 （ 反 式
１ ５ ，然 后 与反 式 一 ４ 一氨 基 环 己醇 缩 合 得 到 反 式
一
５ ， 再 对 中间 体 ５的 羟基 进 行 保 护 得 到 ６ ， 然 后 用 Ｌ ｉ Ａ １ Ｈ 还 原 酰胺 得 到 ７ ， 最 后 水解 成 盐 得 到 １ （ 图
盐酸氨溴索的原理
盐酸氨溴索的原理
全文共四篇示例，供读者参考
第一篇示例：
盐酸氨溴索是一种常用的药物，主要用于治疗呼吸系统疾病和感
冒引起的症状。其主要成分是氨溴索，是一种镇咳药物，通过抑制中
枢神经系统来起到镇咳作用。盐酸氨溴索的原理主要包括作用机制、
药理作用、药代动力学等方面。
盐酸氨溴索的作用主要是通过抑制中枢神经系统来起到镇咳作用。其作用机制主要是通过调节咳嗽中枢的兴奋性，抑制咳嗽反射的产生。具体来说，盐酸氨溴索能够抑制咳嗽中枢的兴奋性，降低咳嗽的频率
和幅度，减少呼吸道的兴奋。盐酸氨溴索还能够缩短咳嗽的持续时间，减轻患者的咳嗽感受。
盐酸氨溴索的药理作用主要包括镇咳、平喘、抗过敏和杀菌作用。其镇咳作用主要是通过直接抑制咳嗽中枢来实现。其平喘作用主要是
通过扩张气道平滑肌，增加气道通透性，减少气道痉挛，从而缓解呼
吸困难。其抗过敏作用主要是通过抑制过敏介质的释放，减少过敏反应，缓解炎症反应。其杀菌作用主要是通过抑制病菌的生长繁殖，减
少感染的风险。
盐酸氨溴索的药代动力学主要包括吸收、分布、代谢和排泄等方面。其吸收主要是通过口服给药后迅速吸收，血药浓度迅速上升。其
分布主要是能够迅速进入呼吸道组织和细胞内，发挥作用。其代谢主
要是通过肝脏代谢，生成活性代谢产物，发挥药效。其排泄主要是通
过肾脏排泄，排泄速度较快，能够迅速清除体内的代谢产物。
盐酸氨溴索是一种有效的治疗呼吸系统疾病和感冒引起的症状的
药物，具有显著的镇咳、平喘、抗过敏和杀菌作用。其作用机制主要
是通过抑制中枢神经系统来起到镇咳作用，通过调节咳嗽中枢的兴奋性，抑制咳嗽反射的产生。在实际应用中，应根据患者的症状和病情
一种合成盐酸氨溴索的新方法
以邻 一 氨基苯 甲酸为起始原料 ， 经过溴化， 再与与反 式一 ４一 氨基环 己醇缩合酰化得到相应的酰胺 ， 然后 在Ｔ ｉ Ｃ １ 或Ｌ ｉ Ｃ １ 的存在下 ， 用Ｎ ａ Ｂ Ｈ 还原得到氨溴 索 。这些方法 的主要 缺点是 路线较 长， 操 作复 杂， 涉及到较多的高污染试剂 ， 或者试剂 昂贵 ， 成本 较高等。
Ｂｒ
wenku.baidu.com
化介物 （ １ ）
化合物（ ２ ） ， 最后用 Ｈ Ｂ ｒ ／ Ｈ ０ ２ 进行溴化， 用盐酸处
化合物（ １ ）
收稿 日期 ： ２ ０ １ ３— ０ １— ０ ５
理得到盐酸 氨溴索 （ １ ） 。该 路线具有原料价廉 易 得， 反应步骤少 ， 操作简单 ， 环境污染少等优点 ， 适合
文献报道 的合成方法 比较多 一 ’ Ｊ ， 概括起来 主
要 有三 种 ： 一 种是 以邻 一甲基苯 胺 为起 始原料 ， 经过
溴代 ， Ｎ一 双乙酰化 ， Ｎ Ｂ Ｓ甲基溴代， 再 与反式 一 ４一 氨基环 己醇缩合 ， 水解脱 乙酰得到盐酸氨溴索 Ｊ 。
种是以邻 一 氨基苯 甲酸 甲酯为起始原料 ， 经过溴 化， 肼解 ， 甲磺 酰化 ， 再 与反式 一 ４一 氨基环 己醇反 应， 然后用 Ｌ ｉ Ａ １ Ｈ 或Ｎ ａ Ｂ Ｈ ４ 还原 。 。 Ｊ 。还有一种是
Ｂｒ
盐酸氨溴索的成分
盐酸氨溴索的成分
盐酸氨溴索，简称氨溴索，是一种具有高度抗菌活性的抗生素药物。它常用于治疗上呼吸道感染、皮肤和软组织感染以及尿路感染等各类感染性疾病。氨溴索的有效成分是盐酸氨溴索，它是一种含有氨基的抗生素，具有显著的抗菌活性，有效抑制细菌的生长和繁殖，是一种经济实惠的抗菌药物。
盐酸氨溴索在抗生素药物中有着十分重要的地位，它主要成份是一种叫做氨溴索的有机物，又称为3-氨基-7-氯-2-氯-4-甲氧基-1-哌嗪酰基-3-唑酮酸盐酸盐。它的结构式为C11H11ClN2O7S2，分子量为372.7。它在碱性环境下具有良好的稳定性，不易分解，抗菌活性强，有一定的药效，其主要作用机制是通过抑制细菌细胞壁合成酶而阻断细菌的养分吸收，从而起到杀菌作用。
盐酸氨溴索具有特殊的药理作用，在抗生素药物中有着重要的地位。它是一种有效的抗菌药物，有良好的抗病原菌作用，能有效杀灭各种敏感细菌，如肺炎支原体、流感嗜血杆菌、粪肠球菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等，并且能抑制多种耐药菌的生长，是一种经济实惠且效果明显的抗菌药物。
盐酸氨溴索的抗菌作用主要是通过阻断细菌的DNA合成，抑制寡核苷酸合成酶的活性，降低DNA的合成速率，最终导致细菌细胞死亡。它还能抑制细菌细胞壁的合成，从而来阻止细菌的生长和繁殖，从而达到抗菌的目的。
盐酸氨溴索有一定的毒性，过量使用会导致肝脏损伤、肾脏损伤、
过敏反应等，所以在使用盐酸氨溴索时要遵循医师的指示，按照医嘱使用，避免药效不良，避免过量使用和可能的副作用。
总之，盐酸氨溴索是一种有效的抗菌药物，具有良好的抗病原菌作用，并且有效抑制细菌的生长和繁殖，是一种经济实惠的抗菌药物。但是，它也有一定的毒性，在使用时要遵守医嘱，避免药效不良和过量使用等问题。
盐酸氨溴索合成工艺研究
盐酸氨溴索合成工艺研究
盐酸氨溴索是一种常用的神经肌肉阻滞剂。其合成工艺分为以下几个步骤：
1. 原料采购及预处理：购买纯度达到要求的氨溴索和盐酸，进行粉碎和筛选。
2. 反应步骤1：将氨溴索与盐酸按照一定比例加入反应釜中，反应釜应该选择耐酸材料制成。在高温下进行反应，反应过程中需要不断搅拌，使反应均匀。
3. 结晶步骤：反应结束后将反应液通过过滤器过滤掉未反应的杂质，然后加入适量的水或其他溶剂进行晶化。晶化过程中应该保持温度，控制结晶速度。
4. 过滤及洗涤步骤：将结晶物通过吸滤或压滤进行分离，然后加入少量的洗涤剂和水进行洗涤，除去杂质和未反应的化学物质。
5. 干燥步骤：将洗涤干净的物质通过干燥等方式进行干燥，最终得到纯度达到要求的盐酸氨溴索。
6. 包装步骤：将制成的盐酸氨溴索通过包装机或手工方式进行包装，然后存放在密闭的容器中，避免受潮、受热。
以上就是盐酸氨溴索的合成工艺。在实际生产过程中，要注意
原材料的采购和质量控制，掌握合适的合成反应条件，以及合理的晶化和干燥技术。这样才能保证产品的质量和稳定性。
盐酸氨溴索合成工艺研究
盐酸氨溴索合成工艺研究
盐酸氨溴索是一种常用的中枢性镇痛药，具有镇痛、抗炎、解痉等作用。其分子式为C20H21NO2，分子量为319.39。本文
将介绍盐酸氨溴索的合成工艺及其相关反应机理。
一、盐酸氨溴索的化学结构
盐酸氨溴索的分子结构主要由苯环、三氢吡啶环和咪唑环组成。其中，三氢吡啶环上带有两个甲氧基，咪唑环上带有一分子溴和一分子氨基。该化合物是一种白色或近似白色的药品粉末，常用于治疗中枢性疼痛和抑郁症等疾病。
二、盐酸氨溴索的合成工艺
盐酸氨溴索的合成主要有两种方法，分别是采用苯甲酸和氢溴酸为原料的反应，以及采用三氮唑为原料的反应。
1.采用苯甲酸和氢溴酸为原料
该方法是通过苯甲酸和溴化氢的缩合反应来制备盐酸氨溴索。反应方程式如下：
C6H5CH2COOH + 2HBr → C6H5CH2Br + CO2 + H2O
C6H5CH2Br + NH2OH.HCl + NaOH → C6H5CH=NOH + NaBr + H2O
C6H5CH=NOH + HI → C6H5CH2I + H2O + N2
C6H5CH2I + 2(C3H7)2NH → C6H5CH2NH(C3H7)2 + 2C3H7I
C6H5CH2NH(C3H7)2 + HCl → C20H21NO2.HCl
以上反应中，第一步是将苯甲酸和溴化氢反应，得到苯甲溴和二氧化碳。接着用NaOH和NH2OH.HCl反应，将苯甲溴转化
为苯乙酰肟。经过HI还原反应后，得到氨基甲基苯乙烷。再
将其与二异丙基胺反应，生成盐酸氨溴索。
2.采用三氮唑为原料
该方法则是通过三氮唑和苯乙胺的缩合反应来制备盐酸氨溴索。反应方程式如下：
盐酸氨溴索合成工艺研究
盐酸氨溴索合成工艺研究
盐酸氨溴索（Hydrobromide of ambroxol）是一种常用的镇咳药物，具有祛痰、增强纤毛运动和抗氧化作用。以下是关于盐酸氨溴索合成工艺的相关参考内容：
1. 基本概述：
盐酸氨溴索的合成一般采用Ambroxol的碱性羟乙基胺盐与盐酸反应，生成盐酸盐。合成过程中，通过合适的反应条件、催化剂和溶剂，可以高效地得到高纯度的盐酸氨溴索。
2. 合成路线：
（1）首先，将Ambroxol溶解于适量的酸性溶剂中，如醋酸等。加入适量的碱性胺，如羟乙基胺等，进行碱性化反应，生成Ambroxol的碱性盐。
（2）然后，将碱性盐溶解于适量的溶剂中，并加入适量的盐酸。在适当的温度下，通过搅拌和加热反应，使盐酸与碱性盐反应生成盐酸氨溴索。
（3）最后，通过适当的过滤和结晶等步骤，得到纯净的盐酸氨溴索。
3. 反应条件：
（1）反应温度：合成过程中的反应温度一般在室温至高温范围内，并根据具体反应需要调整温度。
（2）反应时间：反应时间因合成反应的不同而有所变化，一
般在几小时至数十小时范围内。
（3）催化剂：合成过程中可能需要添加适量的催化剂来促进
反应进行，如有机酸催化剂等。
4. 原料选取：
（1）Ambroxol：常用的合成原料，可从化工原料供应商处购买。
（2）胺类：例如羟乙基胺等碱性胺类。
（3）酸性溶剂：常用的酸性溶剂有醋酸等。
（4）溶剂：根据具体反应需求，可选择适合的溶剂，如醇、
醚类溶剂。
5. 质量控制：
在合成过程中，可以通过质量控制来保证盐酸氨溴索的质量。对原料的纯度要求高，反应过程中的温度、时间、催化剂用量等要适当控制，最后的过滤和结晶等步骤也需要严格控制条件。
盐酸氨溴索开发报告
【品名】盐酸氨溴索注射液
【规格】 15mg/2ml
【适应症】适用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性肺部疾病。例如慢性支气管炎急性加重、喘息型支气管炎、支气管扩张及支气管哮喘的祛痰治疗。手术后肺部并发症的预防性治疗。早产儿及新生儿的婴儿呼吸窘迫综合症（IRDS）的治疗。
【研发公司】勃林格殷格翰（boehringer-ingelheim）公司（商品名：沐舒坦）
【批准日期】 2000年6月（国内进口注册批准日期）
【类别】化6
【价格】￥32.50/盒（5支）
【原料供应】原料供应无障碍。
【制剂工艺】制备工艺可行性高，不需要特殊生产设备。
【作用机制】盐酸氨溴索为一种黏痰溶解剂，能作用于分泌细胞，调节浆液与黏液的分泌，使浆液分泌增加，黏液溶解稀释，并能加强纤毛的摆动，增加黏液运输系统的清除能力，使痰液易于排出。盐酸氨溴索亦是一种呼吸系统保护剂，具有抗氧化、抑制炎症介质释放，松弛气道平滑肌，促进肺表面活性物质的合成和分泌等作用。盐酸氨溴索还能增加抗生素在气道中的药物浓度，从而提高抗生素的疗效。
【知识产权状况】经初步检索，本品不涉及专利保护、行政保护问题，但天津药物研究院于2004年9月29日获得盐酸氨溴索注射液的新药批准，保护期至2007年9月28日。目前可以仿制。
【剂型情况】国家局数据显示盐酸氨溴索相关制剂产品共有118个文号，剂型包括片剂、糖浆剂、颗粒剂、胶囊剂、咀嚼片、口服溶液、注射剂、分散片、注射液、缓释胶囊、口腔崩解片、缓释小丸、盐酸氨溴索葡萄糖注射液、泡腾片，其中以口服溶液和盐酸氨溴索葡萄糖注射液为主。
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盐酸氨溴索合成工艺研究Ξ
何永志,刘东志
(天津大学化工学院,天津 300072)
摘 要 目的:改进盐酸氨溴索合成工艺。方法:对关键步骤的工艺条件进行改进。结果:纯度符合药品标准,总收率达30%。结论:工艺合理,条件易于控制,是工业化生产的合理路线。
关键词 盐酸氨溴索,合成,结构分析
中图分类号:R621.3 文献标识码:A 文章编号:100625687(2004)022*******
Studies on the syn thesis of am broxol hydrochlor ide
H e Yongzh i,L iu Dongzh i
(Co llege of Chem ical Engineering,T ianjin U niversity,T ianjin300072,Ch ina)
ABSTRACT O bject To i m p rove on the synthesis of am broxo l hydroch lo ride.M ethods T he reacti on conditi on of the key step in the synthesis of am broxo l hydroch lo ride w as i m p roved.R esults T he purity of p roduct m eets the requirem ents. T he overall yield w as30%.Conclusi on T he synthetic m ethod w as si m p le and can be used in industry easily.
KEY WOR D S am broxo l hydroch lo ride;synthesis;structural analysis
在急、慢性支气管炎等呼吸道疾患中,常产生大量痰液,易阻塞呼吸道,造成呼吸困难,尤其小儿和老人经常出现排痰困难,往往继发肺部感染,所以祛痰药的应用十分必要。
近几年国外广泛应用的盐酸氨溴索(am b roxo l hydroch lo ride)是目前临床上作用最强的祛痰药,国外对其疗效十分肯定。上世纪80年代初首先在德国上市,以后又在日本、欧洲许多国家纷纷上市。盐酸氨溴索是溴己新的代谢产物,作用强于溴己新,其作用机理为裂解痰中酸性黏多糖纤维,减少黏痰,稀释痰液,并提高支气管黏膜上皮纤毛运动频率及运送能力,使痰易于咳出。国内已有进口制剂,但尚无国产原料及制剂,为了填补国内空白,方便患者用药,我们研制了盐酸氨溴索的原料及胶囊。
文献报道的盐酸氨溴索的合成方法较多[1,2],国内也有在这些路线基础上的合成工艺的报道[3,4]。各方法的主要差别在于苯环部分和反式2对氨基环己醇的连接方法不同,可归纳为如下两条基本合成路线:方法1:从22氨基23,52二溴溴苄或22乙酰胺基2 3,52二溴溴苄出发,先与反式2对氨基环己醇或乙酸反式2对氨基环己醇酯发生取代反应缩合脱卤化氢成氨基或羟基被乙酰化了的氨溴索,最后经酸水解成盐酸氨溴索。
方法2:从22氨基23,52二溴苯甲醛或苯甲酸乙酯出发,先与反式2对氨基环己醇或反式2对异丙亚胺基环己醇缩合胺化成亚胺,再经氢化还原和酸化成盐酸氨溴索。这条路线较为繁琐,尤其是氢化一步多采用硼氢化钠或催化氢化还原。
我们主要对国内报道的上述两条工艺路线进行了研究,发现方法1所用工艺虽然原料易得、工艺条件相对要求较低,但在制备溴苄和缩合步骤上均不够稳定,且总产率仅为10%左右。而方法2所用工艺虽然使用硼氢化钠使成本增高、催化氢化工艺条件要求较严格,但工艺稳定,且总产率可达30%左右,我们对此工艺进行了进一步研究,并对缩合步骤所用的溶剂作了改进。
合成工艺流程,见图1。
1 仪器与试剂
熔点用毛细管法测定(温度计未校正);红外光谱用PE红外光谱仪测定,核磁共振(H1)用A RX2300型核磁共振仪测定,质谱用H P5988型质谱仪测定。所用试剂为分析纯或化学纯。
N2(22氨基23,52二溴苯甲酰)2N’2甲磺酰肼,参照文献4制备。熔点:238～244o C,产率97%(文献[1]值: 237～243o C)
2 方法与结果
211 缩合 将反式242氨基环己醇盐酸盐(15.2g,0.1 m o l)、无水碳酸钾(64g,0.5m o l)、乙二醇180m l,置入反应瓶中,加热至160o C,搅拌下分批加入N2(22氨基23,52二溴苯甲酰)2N’2甲磺酰肼(38.7g,0.1m o l),
5
天津药学 T ianjin Phar m acy 2004年4月 第16卷第2期
Ξ收稿日期:2004202225
作者简介:何永志,男(1965-),副教授,博士在读,主要从事天然药物化学、药物合成研究。
加毕立即降温至80o C ,反应2h ,降温至50o C ,加水350m l ,静置,倾出上清液,用四氯乙烯精制,活性炭脱色,得针状结晶。用甲醇重结晶得黄色针状结晶,干燥。得27g 产物(熔点:122～124o C ,产率70%)
。
图1 盐酸氨溴索合成工艺流程图
212 还原、成盐 将上步产物(17.2g ,0.046m o l )、甲醇80m l ,置入反应瓶中,加热至45o C 使溶解,降温至35～40o C ,在此温度下分批加入硼氢化钠(1.73g ,01046m o l )。加毕,室温搅拌反应5h ,减压蒸除甲醇,得黄色固体。用丙酮25m l 溶解,室温搅拌下滴加浓盐酸5m l ,出现淡黄色沉淀,室温搅拌1h ,过滤,丙酮洗,得淡黄色粗品。用水重结晶,活性炭脱色,得白色盐酸氨溴索结晶(15g ,产率80%),熔点:233～235o C (文献[1]值:233～235o C )。I R (KB r 压片法,c m -1):1626
(∆N -H ),1475(∆C-H ),1065(ΜC-O )。1
HNM R (CDC l 3,∆)∶7.59(s ,2H ,苯环4,6位H ),5.73(s ,2H ,Υ2N H 2),4.09
(s ,2H ,Υ2CH 2),3.38(m ,1H ,C 42H ),3.05(m ,1H ,C 12
H ),1.89(dd ,2H ,C 2,62H ),1.53(dd ,2H ,C 3,52H )。M S (m z ):279,264,114。与结构相符。3 讨论
研制过程中,按文献4进引缩合中发现,按其反应
条件反应不完全,薄层层析(TL C )显示有大量上步原料N 2(22氨基23,52二溴苯甲酰)2N ’2甲磺酰肼,产率只能达到50%～60%,延长反应时间未见好转,可能与所用溶剂乙二醇单甲醚的极性不够有关。由于原料在DM SO 、DM F 中溶解性能良好,我们在这两种溶剂中进行了实验,均未发现新的斑点出现。最终选用了乙二醇作溶剂,115～120o C ,反应2h ,TL C 显示有新斑点出现,后将反应温度升高到140o C ,TL C 显示产物量增加,将温度升至150～160o C ,反应2h ,几乎看不到原料斑点,反应较完全,但产物很难处理。又经过进一步摸索,最终确定了160o C 分批投料,然后立即降温至80o C ,反应2h 的条件。使反应完全,后处理容易,产率可达70%以上。此外,乙二醇单甲醚为二类易燃溶剂,在较高温度下改用乙二醇,工业生产中更加安全。
在缩合物精制时,尝试了常用溶剂如氯仿、丙酮、甲醇等进行重结晶,但均因回收率低,或终产物纯度达不到标准,最终选用了四氯乙烯。
总之,改进后的工艺较稳定,总收率可达30%,是一条可工业化的合理路线。
参考文献
1 L iebenow W ,Grafe I .
22Am ino 23,52dibromobenzylam ines
.EP 130224,1985201209
2 P rat palacin J ,V alles Palana J M .P rocess fo r the p reparati on of
am broxo l
.Span ES 544291,198******** 于书海,徐继健,杨健,等.盐酸氨溴索的合成.现代应用药学,1996,
13(5):36
4 于书海,田世雄,何文,等.盐酸氨溴索的合成.中国医药工业杂志,
1996,27(10):435
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