盐酸氨溴索合成工艺研究

盐酸氨溴索合成工艺研究Ξ
何永志,刘东志
(天津大学化工学院,天津　300072)
摘　要　目的:改进盐酸氨溴索合成工艺。

方法:对关键步骤的工艺条件进行改进。

结果:纯度符合药品标准,总收率达30%。

结论:工艺合理,条件易于控制,是工业化生产的合理路线。

关键词　盐酸氨溴索,合成,结构分析
中图分类号:R621.3 文献标识码:A 文章编号:100625687(2004)022*******
Studies on the syn thesis of am broxol hydrochlor ide
H e Yongzh i,L iu Dongzh i
(Co llege of Chem ical Engineering,T ianjin U niversity,T ianjin300072,Ch ina)
ABSTRACT O bject To i m p rove on the synthesis of am broxo l hydroch lo ride.M ethods T he reacti on conditi on of the key step in the synthesis of am broxo l hydroch lo ride w as i m p roved.R esults T he purity of p roduct m eets the requirem ents. T he overall yield w as30%.Conclusi on T he synthetic m ethod w as si m p le and can be used in industry easily.
KEY WOR D S am broxo l hydroch lo ride;synthesis;structural analysis
在急、慢性支气管炎等呼吸道疾患中,常产生大量痰液,易阻塞呼吸道,造成呼吸困难,尤其小儿和老人经常出现排痰困难,往往继发肺部感染,所以祛痰药的应用十分必要。

近几年国外广泛应用的盐酸氨溴索(am b roxo l hydroch lo ride)是目前临床上作用最强的祛痰药,国外对其疗效十分肯定。

上世纪80年代初首先在德国上市,以后又在日本、欧洲许多国家纷纷上市。

盐酸氨溴索是溴己新的代谢产物,作用强于溴己新,其作用机理为裂解痰中酸性黏多糖纤维,减少黏痰,稀释痰液,并提高支气管黏膜上皮纤毛运动频率及运送能力,使痰易于咳出。

国内已有进口制剂,但尚无国产原料及制剂,为了填补国内空白,方便患者用药,我们研制了盐酸氨溴索的原料及胶囊。

文献报道的盐酸氨溴索的合成方法较多[1,2],国内也有在这些路线基础上的合成工艺的报道[3,4]。

各方法的主要差别在于苯环部分和反式2对氨基环己醇的连接方法不同,可归纳为如下两条基本合成路线:方法1:从22氨基23,52二溴溴苄或22乙酰胺基2 3,52二溴溴苄出发,先与反式2对氨基环己醇或乙酸反式2对氨基环己醇酯发生取代反应缩合脱卤化氢成氨基或羟基被乙酰化了的氨溴索,最后经酸水解成盐酸氨溴索。

方法2:从22氨基23,52二溴苯甲醛或苯甲酸乙酯出发,先与反式2对氨基环己醇或反式2对异丙亚胺基环己醇缩合胺化成亚胺,再经氢化还原和酸化成盐酸氨溴索。

这条路线较为繁琐,尤其是氢化一步多采用硼氢化钠或催化氢化还原。

我们主要对国内报道的上述两条工艺路线进行了研究,发现方法1所用工艺虽然原料易得、工艺条件相对要求较低,但在制备溴苄和缩合步骤上均不够稳定,且总产率仅为10%左右。

而方法2所用工艺虽然使用硼氢化钠使成本增高、催化氢化工艺条件要求较严格,但工艺稳定,且总产率可达30%左右,我们对此工艺进行了进一步研究,并对缩合步骤所用的溶剂作了改进。

合成工艺流程,见图1。

1　仪器与试剂
熔点用毛细管法测定(温度计未校正);红外光谱用PE红外光谱仪测定,核磁共振(H1)用A RX2300型核磁共振仪测定,质谱用H P5988型质谱仪测定。

所用试剂为分析纯或化学纯。

N2(22氨基23,52二溴苯甲酰)2N’2甲磺酰肼,参照文献4制备。

熔点:238～244o C,产率97%(文献[1]值: 237～243o C)
2　方法与结果
211　缩合　将反式242氨基环己醇盐酸盐(15.2g,0.1 m o l)、无水碳酸钾(64g,0.5m o l)、乙二醇180m l,置入反应瓶中,加热至160o C,搅拌下分批加入N2(22氨基23,52二溴苯甲酰)2N’2甲磺酰肼(38.7g,0.1m o l),
5
天津药学　T ianjin　Phar m acy　2004年4月　第16卷第2期
Ξ收稿日期:2004202225
作者简介:何永志,男(1965-),副教授,博士在读,主要从事天然药物化学、药物合成研究。

加毕立即降温至80o C ,反应2h ,降温至50o C ,加水350m l ,静置,倾出上清液,用四氯乙烯精制,活性炭脱色,得针状结晶。

用甲醇重结晶得黄色针状结晶,干燥。

得27g 产物(熔点:122～124o C ,产率70%)。

图1　盐酸氨溴索合成工艺流程图
212　还原、成盐　将上步产物(17.2g ,0.046m o l )、甲醇80m l ,置入反应瓶中,加热至45o C 使溶解,降温至35～40o C ,在此温度下分批加入硼氢化钠(1.73g ,01046m o l )。

加毕,室温搅拌反应5h ,减压蒸除甲醇,得黄色固体。

用丙酮25m l 溶解,室温搅拌下滴加浓盐酸5m l ,出现淡黄色沉淀,室温搅拌1h ,过滤,丙酮洗,得淡黄色粗品。

用水重结晶,活性炭脱色,得白色盐酸氨溴索结晶(15g ,产率80%),熔点:233～235o C (文献[1]值:233～235o C )。

I R (KB r 压片法,c m -1):1626
(∆N -H ),1475(∆C-H ),1065(ΜC-O )。

1
HNM R (CDC l 3,∆)∶7.59(s ,2H ,苯环4,6位H ),5.73(s ,2H ,Υ2N H 2),4.09
(s ,2H ,Υ2CH 2),3.38(m ,1H ,C 42H ),3.05(m ,1H ,C 12
H ),1.89(dd ,2H ,C 2,62H ),1.53(dd ,2H ,C 3,52H )。

M S (m z ):279,264,114。

与结构相符。

3　讨论
研制过程中,按文献4进引缩合中发现,按其反应
条件反应不完全,薄层层析(TL C )显示有大量上步原料N 2(22氨基23,52二溴苯甲酰)2N ’2甲磺酰肼,产率只能达到50%～60%,延长反应时间未见好转,可能与所用溶剂乙二醇单甲醚的极性不够有关。

由于原料在DM SO 、DM F 中溶解性能良好,我们在这两种溶剂中进行了实验,均未发现新的斑点出现。

最终选用了乙二醇作溶剂,115～120o C ,反应2h ,TL C 显示有新斑点出现,后将反应温度升高到140o C ,TL C 显示产物量增加,将温度升至150～160o C ,反应2h ,几乎看不到原料斑点,反应较完全,但产物很难处理。

又经过进一步摸索,最终确定了160o C 分批投料,然后立即降温至80o C ,反应2h 的条件。

使反应完全,后处理容易,产率可达70%以上。

此外,乙二醇单甲醚为二类易燃溶剂,在较高温度下改用乙二醇,工业生产中更加安全。

在缩合物精制时,尝试了常用溶剂如氯仿、丙酮、甲醇等进行重结晶,但均因回收率低,或终产物纯度达不到标准,最终选用了四氯乙烯。

总之,改进后的工艺较稳定,总收率可达30%,是一条可工业化的合理路线。

参考文献
1　L iebenow W ,Grafe I .
22Am ino 23,52dibromobenzylam ines
.EP 130224,1985201209
2　P rat palacin J ,V alles Palana J M .P rocess fo r the p reparati on of
am broxo l
.Span ES 544291,198********　于书海,徐继健,杨健,等.盐酸氨溴索的合成.现代应用药学,1996,
13(5):36
4　于书海,田世雄,何文,等.盐酸氨溴索的合成.中国医药工业杂志,
1996,27(10):435
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6天津药学　T ianjin Phar m acy 2004年4月　第16卷第2期。