无菌工艺验证指导原则
13 无菌医疗器械灭菌工艺注册技术审查指导原则(征求意见稿)[精品文档]
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无菌医疗器械灭菌工艺注册技术审查
指导原则（征求意见稿）
一、前言
无菌医疗器械是一种无活微生物的产品。即便医疗器械产品是在满足质量管理体系（例如YY/T 0287/ISO 13485）要求的标准制造条件下生产出来的，灭菌前仍会带有少量的微生物，此类产品即属非无菌产品。灭菌的目的就是灭活微生物，将非无菌产品转变为无菌产品。经过灭菌加工的批量产品中的任一件产品不能保证是无菌的，经过灭菌加工的批量产品的无菌被定义为在医疗器械中存活微生物的概率，这个概率即是无菌保证水平（SAL）。对于最终灭菌过的无菌医疗器械，其存在活微生物的理论概率应不超过10-6。
本指导原则系对无菌医疗器械灭菌工艺的一般性要求，未涉及其他技术要求。对于产品其他技术要求有关注册申报资料的准备，注册申请人还需参考相关的法规和指导性文件。如有其他法规和指导性文件涉及某类医疗器械灭菌工艺的具体规定，建议注册申请人结合本指导原则一并使用。
本指导原则系对注册申请人和审查人员的灭菌工艺方面的指导性文件，不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。注册申请人应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。
本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知灭菌理论和灭菌技术水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。
二、适用范围
本指导原则适用范围仅限于采用基于微生物灭活的生产企业灭菌的无菌类医疗器械的相关注册申报资料的准备。本指导原则不包括以下情况：1）医疗器械灭菌设备；2）微生物排除而非微生物灭活的工艺；3）含动物源性材料的医疗器械灭菌；4）液体灭菌剂浸泡的灭菌工艺；5）一次性医疗器械重复使用的灭菌；6）医疗机构灭菌的重复使用器械。
无菌生产工艺验证的主要内容与方法
Wall
Floor
ISP Room 17 Enviromental Trending 2004-5~2005-3
CFU/m3 or CFU/25m3
7 6
5 4 3 2 1 0
2004-5
2005-3
31
细菌鉴定
• 确定污染源，为制订整改措施提供帮助 • 提供放行/报废依据 • 用于培养基灌装 • 用于消毒剂的效率测试
配液
无菌过滤
氮气保护条件下储存待 灌装
灌装
容器，WFI，配料容器，环境，操作
物料准 备
洗瓶
胶塞，过滤器， 灌装部件，清洁 工具，灭菌釜， 清洁及灭菌过程
西林瓶，WFI， 洗瓶机，干热灭 菌设备
冻干干燥，压橡胶塞
冻干机密闭性
压铝盖 灯检
压盖前储存时间，转 移，胶塞密闭性，压 盖后的密闭性
9
无菌工艺无菌性的保证因素
• 环境性能测试（静态+动态）
• 悬浮粒子和恢复速率测试 • 微生物测试：空气浮游菌，沉降菌，表面微生
物 • 日常监控
21
为什么环境监控必不可少的？
在无菌工艺中，产品、容器和密封件分别经过 灭菌后再进行灌封。由于产品装入最终容器后不 再作进一步灭菌处理，容器在极高洁净环境下进 行灌封ຫໍສະໝຸດ Baidu至关重要的。
法 • 生产用水需要达到纯化水要求，并控制内毒素 • 对除菌、灭菌或去内毒素步骤需评估对产品理化
兽用化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证指导原则
兽用化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证指导原则
一、灭菌工艺研究
兽用化学药品注射剂的灭菌工艺是确保产品无菌的重要环节。在灭菌工艺研究中，应选择合适的灭菌参数，如温度、压力、时间等，并对灭菌设备进行确认，以确保其性能满足工艺要求。同时，应对产品的热稳定性和灭菌效果进行评估，以确保灭菌工艺的有效性和安全性。
二、无菌工艺研究
无菌工艺研究是兽用化学药品注射剂生产中的关键环节，其主要目标是确保产品在整个生产过程中保持无菌状态。应进行无菌工艺验证，以证明所采取的措施能够确保产品无菌。在无菌工艺研究中，应对生产环境、设备、操作方法等进行严格控制，并对产品的无菌性能进行检测和评估。
三、工艺验证
工艺验证是确保兽用化学药品注射剂生产过程中灭菌和无菌工艺稳定性和可靠性的重要手段。在工艺验证中，应对生产过程中的各
项参数进行严格控制，并进行多批次的验证。验证成功后，应定期对工艺进行复查，以确保其持续有效性。
四、持续生产验证
持续生产验证是对灭菌和无菌工艺在实际生产过程中的表现进行监测和评估的重要环节。应定期对生产过程中的各项参数进行检查和记录，并对产品的无菌性能进行检测。同时，应对生产环境和设备进行定期清洁和消毒，以确保其符合无菌要求。
五、产品质量检测
产品质量检测是确保兽用化学药品注射剂安全性和有效性的重要手段。在灭菌和无菌工艺验证和持续生产验证中，应对产品的各项质量指标进行检测和评估，如外观、澄清度、pH值、含量等。同时，应对产品的无菌性能进行严格检测，以确保其符合规定要求。
六、安全性评估
安全性评估是对兽用化学药品注射剂可能对使用者产生的风险进行评估的重要环节。在灭菌和无菌工艺研究和验证中，应考虑产品的毒性和副作用，并进行相应的风险评估和控制。同时，应对产品的
中药 灭菌 工艺研究及验证指导原则
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【VIP专享】灭菌无菌工艺验证指导原则sterile, aseptic process validation guideline
Contents
1 概述Summary (2)
2 制剂湿热灭菌工艺Moist heat sterile process (3)
2.1 湿热灭菌工艺的研究Study on moist heat sterile process (3)
2.2 湿热灭菌工艺的验证Moist heat sterilization process validation (6)
3 制剂无菌生产工艺Preparation aseptic production process (10)
3.1 无菌生产工艺的研究Research of aseptic production process (10)
3.2 无菌生产工艺的验证Aseptic production process validation (11)
4 原料药无菌生产工艺API aseptic production process (16)
4.1 无菌原料药生产工艺特点Sterile API production process characteristics (17)
4.2 无菌原料药工艺验证sterile API process validation (19)
1 概述
Summary
无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，一般包括注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。从严格意义上讲，无菌药品应完全不含有任何活的微生物，但由于目前检验手段的局限性，绝对无菌的概念不能适用于对整批产品的无菌性评价，因此目前所使用的“无菌”概念，是概率意义上的“无菌”。一批药品的无菌特性只能通过该批药品中活微生物存在的概率低至某个可接受的水平，即无菌保证水平（Sterility Assurance Level, SAL）来表征。而这种概率意义上的无菌保证取决于合理且经过验证的灭菌工艺过程、良好的无菌保证体系以及生产过程中严格的GMP管理。Sterile drug means the preparations and API which legal drug standards list of asepsis check, generally, sterile drug including injection, sterile APIs and eye drops, etc. Strictly, sterile drug shouldn’t have any live microorganisms, but in current situation, it can’t be achieved. So current the sterile use a probability concept: SAL.
fda无菌工艺生产指南
fda无菌工艺生产指南
1. 引言
1.1 概述
在生物制药和医疗器械行业，为了确保产品的质量和安全性，无菌工艺生产是至关重要的环节。无菌工艺生产是指通过采取适当措施以防止细菌和其他微生物的污染，从而达到无菌状态的生产过程。美国食品药品监督管理局（FDA）作为全球权威的监管机构，对无菌工艺生产提供了一套完整的指南。
1.2 文章结构
本文将首先介绍FDA无菌工艺生产指南的背景和重要性，然后详细介绍该指南所包含的各项要求和实施措施。在此基础上，还将讨论无菌工艺生产的重要性，并说明遵循国际标准与规定的必要性。最后，总结已有研究成果及观点，并对未来发展进行展望。
1.3 目的
本文旨在全面介绍FDA无菌工艺生产指南并分析其对于保障产品质量、安全性以及遵循国际标准与规定的重要性。通过深入理解这些指导原则，生物制药和医疗器械行业的从业人员将能够更好地掌握无菌工艺生产的要求和措施，进而提升产品质量和安全性，满足监管机构的要求。
2. FDA无菌工艺生产指南
2.1 简介
无菌工艺生产指南是美国食品药品监督管理局（FDA）为了确保医疗产品和制药过程的安全性和质量而制定的准则。无菌工艺生产是一种在没有任何微生物污染的条件下进行产品加工和包装的方法。该指南旨在提供针对无菌环境和设备要求、操作程序以及清洁消毒控制方面的详细指导。
2.2 标准要求
FDA对无菌工艺生产提出了一系列严格的标准要求，以确保产品在整个制造过程中都处于无菌状态。这些标准要求包括但不限于：
- 清洁消毒程序：必须制定有效的清洁消毒程序，确保所有接触于产品、容器、设备和环境表面的杂质被充分去除或灭活。
无菌工艺验证指导原则
无菌工艺验证指导原则
1 概述
无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，一般包括注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。从严格意义上讲，无菌药品应完全不含有任何活的微生物，但由于目前检验手段的局限性，绝对无菌的概念不能适用于对整批产品的无菌性评价，因此目前所使用的“无菌”概念，是概率意义上的“无菌”。一批药品的无菌特性只能通过该批药品中活微生物存在的概率低至某个可接受的水平，即无菌保证水平（Sterility Assurance Level, SAL）来表征。而这种概率意义上的无菌保证取决于合理且经过验证的灭菌工艺过程、良好的无菌保证体系以及生产过程中严格的GMP管理。
无菌药品通常的灭菌方式可分为：1）湿热灭菌；2）干热灭菌；3）辐射灭菌；4）气体灭菌；5）除菌过滤。按工艺的不同分为最终灭菌工艺（sterilizing process）和无菌生产工艺（aseptic processing）。其中最终灭菌工艺系指将完成最终密封的产品进行适当灭菌的工艺，由此生产的无菌制剂称为最终灭菌无菌药品，湿热灭菌和辐射灭菌均属于此畴。无菌生产工艺系指在无菌环境条件下，通过无菌操作来生产无菌药品的方法，除菌过滤和无菌生产均属于无菌生产工艺。部分或全部工序采用无菌生产工艺的药品称为非最终灭菌无菌药品。基于无菌药品灭菌/除菌生产工艺的现状，本指导原则主要对在注射剂与无菌原料药的生产中比较常用的湿热灭菌与无菌生产工艺进行讨论。本指导原则中的湿热灭菌工艺验证主要包括灭菌条件的筛选和研究，湿热灭菌的物理确认，生物指示剂确认等容；无菌生产工艺验证主要包括无菌分装、除菌过滤、培养基模拟灌装、过滤系统的验证等验证容。
《化学药品注射剂灭菌无菌工艺研究及验证指导原则》
化学药品注射剂灭菌/无菌工艺研究及验证指导原则
目录
一、概述 (3)
二、注射剂湿热灭菌工艺 (4)
（一）湿热灭菌工艺的研究 (4)
1.湿热灭菌工艺的确定依据 (4)
2.微生物污染的监控 (7)
（二）湿热灭菌工艺的验证 (9)
1.物理确认 (9)
2.生物学确认 (13)
3.基于风险评估的验证方案设计 (16)
三、注射剂无菌生产工艺 (16)
（一）无菌生产工艺的研究 (16)
1.除菌过滤工艺的研究 (16)
2.无菌分装工艺的研究 (18)
（二）无菌生产工艺的验证 (18)
1.除菌过滤工艺验证 (19)
2.无菌工艺模拟试验 (21)
1/ 29
四、附件 (24)
五、参考文献 (27)
2/ 29
1
一、概述
2
无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制
3
剂和原料药，一般包括注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。
4
从严格意义上讲，无菌药品应不含任何活的微生物，但由
5
于目前检验手段的局限性，绝对无菌的概念不能适用于对
6
整批产品的无菌性评价，因此目前所使用的“无菌”概念，7
是概率意义上的“无菌”。特定批次药品的无菌特性只能通8
过该批药品中活微生物存在的概率低至某个可接受的水平，即无菌保证水平（Sterility Assurance Level, SAL）来表征，9
10
而这种概率意义上的无菌需通过合理设计和全面验证的灭11
菌/除菌工艺过程、良好的无菌保证体系以及在生产过程中12
执行严格的药品生产质量管理规范（GMP）予以保证。
13
本指导原则主要参考国内外相关技术指导原则和标准14
起草制订，重点对注射剂常用的灭菌/无菌工艺，即湿热灭15
2020版《化学药品注射剂灭菌无菌工艺研究及验证指导原则》
化学药品注射剂灭菌/无菌工艺研究及验证指导原则
目录
一、概述 (3)
二、注射剂湿热灭菌工艺 (4)
（一）湿热灭菌工艺的研究 (4)
1.湿热灭菌工艺的确定依据 (4)
2.微生物污染的监控 (7)
（二）湿热灭菌工艺的验证 (9)
1.物理确认 (9)
2.生物学确认 (13)
3.基于风险评估的验证方案设计 (16)
三、注射剂无菌生产工艺 (16)
（一）无菌生产工艺的研究 (16)
1.除菌过滤工艺的研究 (16)
2.无菌分装工艺的研究 (18)
（二）无菌生产工艺的验证 (18)
1.除菌过滤工艺验证 (19)
2.无菌工艺模拟试验 (21)
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四、附件 (24)
五、参考文献 (27)
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1
一、概述
2
无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制
3
剂和原料药，一般包括注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。
4
从严格意义上讲，无菌药品应不含任何活的微生物，但由
5
于目前检验手段的局限性，绝对无菌的概念不能适用于对
6
整批产品的无菌性评价，因此目前所使用的“无菌”概念，7
是概率意义上的“无菌”。特定批次药品的无菌特性只能通8
过该批药品中活微生物存在的概率低至某个可接受的水平，即无菌保证水平（Sterility Assurance Level, SAL）来表征，9
10
而这种概率意义上的无菌需通过合理设计和全面验证的灭11
菌/除菌工艺过程、良好的无菌保证体系以及在生产过程中12
执行严格的药品生产质量管理规范（GMP）予以保证。
13
本指导原则主要参考国内外相关技术指导原则和标准14
起草制订，重点对注射剂常用的灭菌/无菌工艺，即湿热灭15
《化学药品注射剂灭菌无菌工艺研究及验证指导原则》
化学药品注射剂灭菌/无菌工艺研究及验证指导原则
目录
一、概述 (3)
二、注射剂湿热灭菌工艺 (4)
（一）湿热灭菌工艺的研究 (4)
1.湿热灭菌工艺的确定依据 (4)
2.微生物污染的监控 (7)
（二）湿热灭菌工艺的验证 (9)
1.物理确认 (9)
2.生物学确认 (13)
3.基于风险评估的验证方案设计 (16)
三、注射剂无菌生产工艺 (16)
（一）无菌生产工艺的研究 (16)
1.除菌过滤工艺的研究 (16)
2.无菌分装工艺的研究 (18)
（二）无菌生产工艺的验证 (18)
1.除菌过滤工艺验证 (19)
2.无菌工艺模拟试验 (21)
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四、附件 (24)
五、参考文献 (27)
2/ 29
1
一、概述
2
无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制
3
剂和原料药，一般包括注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。
4
从严格意义上讲，无菌药品应不含任何活的微生物，但由
5
于目前检验手段的局限性，绝对无菌的概念不能适用于对
6
整批产品的无菌性评价，因此目前所使用的“无菌”概念，7
是概率意义上的“无菌”。特定批次药品的无菌特性只能通8
过该批药品中活微生物存在的概率低至某个可接受的水平，即无菌保证水平（Sterility Assurance Level, SAL）来表征，9
10
而这种概率意义上的无菌需通过合理设计和全面验证的灭11
菌/除菌工艺过程、良好的无菌保证体系以及在生产过程中12
执行严格的药品生产质量管理规范（GMP）予以保证。
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本指导原则主要参考国内外相关技术指导原则和标准14
起草制订，重点对注射剂常用的灭菌/无菌工艺，即湿热灭15
注射剂灭菌和灭菌工艺研究及验证指导原则
注射剂灭菌和灭菌工艺研究及验证指导原则
注射剂是一类常用的药物剂型，在医疗领域中扮演着重要的角色。为了保证注射剂的质量和安全性，灭菌是必不可少的一个环节。注射剂灭菌和灭菌工艺的研究及验证是确保注射剂无菌状态的关键。本文将介绍注射剂灭菌和灭菌工艺的研究内容和验证指导原则。
一、注射剂灭菌研究
注射剂灭菌是指将注射剂中的微生物完全去除或杀灭，使其达到无菌状态。注射剂灭菌研究主要包括灭菌方法的选择、灭菌剂的选用和灭菌条件的确定。
1. 灭菌方法的选择：常用的注射剂灭菌方法有热灭菌、化学灭菌和辐射灭菌。不同的方法适用于不同的注射剂类型。热灭菌是最常用的方法，通过高温杀灭微生物。化学灭菌利用化学物质来灭菌，常见的化学灭菌剂有过氧化氢和乙醛。辐射灭菌则是利用电离辐射来杀灭微生物。
2. 灭菌剂的选用：灭菌剂需要具有广谱杀菌活性、对人体无毒副作用以及对药物无不良影响。常用的灭菌剂有热灭菌中的高温、化学灭菌中的过氧化氢和乙醛，以及辐射灭菌中的电离辐射。
3. 灭菌条件的确定：灭菌条件包括温度、压力、时间和湿度等因素。不同的注射剂类型和灭菌方法需要不同的灭菌条件。在确定灭菌条
件时，需要考虑灭菌效果、药物稳定性和生产效率等因素。
二、灭菌工艺验证指导原则
灭菌工艺验证是验证灭菌过程是否能够有效地杀灭注射剂中的微生物的过程。灭菌工艺验证指导原则主要包括验证目标的确定、验证方法的选择和验证参数的确定。
1. 验证目标的确定：验证目标是指验证灭菌工艺的有效性。验证目标应该明确，包括灭菌方法、灭菌剂和灭菌条件等方面。
2. 验证方法的选择：验证方法应该能够真实地模拟实际生产过程，并具有可靠的检测灭菌效果的能力。常用的验证方法包括生物指示剂法、物理化学指标法和微生物学检测法等。
无菌工艺验证指导原则
无菌工艺验证指导原则
1 概述
无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，一般包括注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。从严格意义上讲，无菌药品应完全不含有任何活的微生物，但由于目前检验手段的局限性，绝对无菌的概念不能适用于对整批产品的无菌性评价，因此目前所使用的“无菌"概念，是概率意义上的“无菌”.一批药品的无菌特性只能通过该批药品中活微生物存在的概率低至某个可接受的水平，即无菌保证水平（Sterility Assurance Level， SAL）来表征。而这种概率意义上的无菌保证取决于合理且经过验证的灭菌工艺过程、良好的无菌保证体系以及生产过程中严格的GMP管理。
无菌药品通常的灭菌方式可分为：1）湿热灭菌；2）干热灭菌；3）辐射灭菌；4）气体灭菌;5）除菌过滤.按工艺的不同分为最终灭菌工艺（sterilizing process）和无菌生产工艺（aseptic processing）.其中最终灭菌工艺系指将完成最终密封的产品进行适当灭菌的工艺，由此生产的无菌制剂称为最终灭菌无菌药品，湿热灭菌和辐射灭菌均属于此范畴。无菌生产工艺系指在无菌环境条件下，通过无菌操作来生产无菌药品的方法，除菌过滤和无菌生产均属于无菌生产工艺。部分或全部工序采用无菌生产工艺的药品称为非最终灭菌无菌药品.基于无菌药品灭菌/除菌生产工艺的现状,本指导原则主要对在注射剂与无菌原料药的生产中比较常用的湿热灭菌与无菌生产工艺进行讨论。本指导原则中的湿热灭菌工艺验证主要包括灭菌条件的筛选和研究，湿热灭菌的物理确认，生物指示剂确认等内容；无菌生产工艺验证主要包括无菌分装、除菌过滤、培养基模拟灌装、过滤系统的验证等验证内容。
13-无菌医疗器械灭菌工艺注册技术审查指导原则(征求意见稿)
13-无菌医疗器械灭菌工艺注册技术审查指导原则(征求意见稿)
无菌医疗器械灭菌工艺注册技术审查指导原则（征求意见稿）
一、前言
无菌医疗器械是一种无活微生物的产品。即便医疗器械产品是在满足质量管理体系（例如YY/T 0287/ISO 13485）要求的标准制造条件下生产出来的，灭菌前仍会带有少量的微生物，此类产品即属非无菌产品。灭菌的目的就是灭活微生物，将非无菌产品转变为无菌产品。经过灭菌加工的批量产品中的任一件产品不能保证是无菌的，经过灭菌加工的批量产品的无菌被定义为在医疗器械中存活微生物的概率，这个概率即是无菌保证水平（SAL）。对于最终灭菌过的无菌医疗器械，其存在活微生物的理论概率应不超过10-6。
本指导原则系对无菌医疗器械灭菌工艺的一般性要求，未涉及其他技术要求。对于产品其他技术要求有关注册申报资料的准备，注册申请人还需参考相关的法规和指导性文件。如有其他法规和指导性文件涉及某类医疗器械灭菌工艺的具体规定，建议注册申请人结合本指导原则一并使用。
本指导原则系对注册申请人和审查人员的灭菌工艺方面的指导性文件，不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。注册申请人应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。
本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知灭菌理论和灭菌技术水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。
二、适用范围
本指导原则适用范围仅限于采用基于微生物灭活的生产企业灭菌的无菌类医疗器械的相关注册申报资料的准备。本指导原则不包括以下情况：1）医疗器械灭菌设备；2）微生物排除而非微生物灭活的工艺；3）含动物源性材料的医疗器械灭菌；4）液体灭菌剂浸泡的灭菌工艺；5）一次性医疗器械重复使用的灭菌；6）医疗机构灭菌的重复使用器械。
【免费下载】灭菌无菌工艺验证指导原则sterile aseptic process validation guideline
Contents
1 概述Summary (2)
2 制剂湿热灭菌工艺Moist heat sterile process (3)
2.1 湿热灭菌工艺的研究Study on moist heat sterile process (3)
2.2 湿热灭菌工艺的验证Moist heat sterilization process validation (6)
3 制剂无菌生产工艺Preparation aseptic production process (10)
3.1 无菌生产工艺的研究Research of aseptic production process (10)
3.2 无菌生产工艺的验证Aseptic production process validation (11)
4 原料药无菌生产工艺API aseptic production process (16)
4.1 无菌原料药生产工艺特点Sterile API production process characteristics (17)
4.2 无菌原料药工艺验证sterile API process validation (19)
1 概述
Summary
无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，一般包括注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。从严格意义上讲，无菌药品应完全不含有任何活的微生物，但由于目前检验手段的局限性，绝对无菌的概念不能适用于对整批产品的无菌性评价，因此目前所使用的“无菌”概念，是概率意义上的“无菌”。一批药品的无菌特性只能通过该批药品中活微生物存在的概率低至某个可接受的水平，即无菌保证水平（Sterility Assurance Level, SAL）来表征。而这种概率意义上的无菌保证取决于合理且经过验证的灭菌工艺过程、良好的无菌保证体系以及生产过程中严格的GMP管理。Sterile drug means the preparations and API which legal drug standards list of asepsis check, generally, sterile drug including injection, sterile APIs and eye drops, etc. Strictly, sterile drug shouldn’t have any live microorganisms, but in current situation, it can’t be achieved. So current the sterile use a probability concept: SAL.
湿热灭菌的指导原则及灭菌工艺验证
用于最终灭菌药品（注射剂）的蒸汽灭菌工艺及验证指南
一、范围
由于蒸汽－湿热灭菌本身具备无残留，不污染环境，不破坏产品表面，并容易控制和重现等优点，被广泛应用于最终灭菌药品（注射剂）的除菌过程中。
本指南为有关人员提供最终灭菌药品（注射剂）的蒸汽灭菌柜的验证指南，以及蒸汽灭菌工艺及验证的一些操作方法的指南。
本指南依据《药品生产质量管理规范》（1998年修订）的相关准则，但本指南叙述的通用原则和方法不是法定的。本指南的着重于最终灭菌药品（注射剂）的蒸汽-湿热灭菌工艺的验证，但有些通用原则和方法对于冻干机的湿热灭菌、某些设备的在线蒸汽灭菌等可能也具备参考价值。
二、目的
蒸汽－湿热灭菌验证的目的，就是通过一系列验证试验提供足够的数据和文件依据，从而找到最有效最合理的灭菌参数，并把已经验证过的饱和蒸汽灭菌设备和灭菌工艺参数应用到药品生产的除菌过程中去，以证明用于药品生产过程中的每一台饱和蒸汽灭菌设备都能起到灭菌的效果，并且对不同灭菌物品的灭菌过程和灭菌效果具有可靠性和重现性，即验证结果必须证明生产中所采用的灭菌过程对经过灭菌的物品能够保证残存微生物污染的概率或可能性低于百万分之一。
蒸汽-湿热灭菌周期的设计和开发与蒸汽灭菌柜的性能以及被灭菌产品的适用性有关。蒸汽-湿热灭菌介质包含以下几种：饱和蒸汽，空气-蒸汽混合气体，过热水等等。其中：饱和蒸汽的加热速度最快，但是对于大型的软包装产品，过热水浸泡灭菌的方法效率更高，然而在过热水灭菌法中，热量的转移很大程度上依赖于容器中介质的强制运动。
饱和蒸汽是与液体状态的水保持平衡时的水蒸汽，因此饱和蒸汽只能存在于水汽的分界线上，即温度与压力之间的关系是固定的。灭菌效果是通过蒸汽，蒸汽-空气混合物，过热水等介质与灭菌物品的热传递或产生冷凝水的水合作用来实现的。
注射剂灭菌和灭菌工艺研究及验证指导原则
注射剂灭菌和灭菌工艺研究及验证指导原则
引言：
注射剂的灭菌过程是确保药品质量和安全的重要环节。灭菌工艺的研究和验证对于保证注射剂的无菌性至关重要。本文旨在探讨注射剂灭菌和灭菌工艺的研究以及验证指导原则，以提供指导和参考。
一、注射剂灭菌工艺研究
1. 灭菌方法的选择：
在注射剂灭菌工艺研究中，首先需要选择合适的灭菌方法。常见的灭菌方法包括热灭菌、辐射灭菌和化学灭菌等。根据不同的药品特性和使用要求，选择适当的灭菌方法，确保药品的无菌性。
2. 灭菌工艺参数的确定：
灭菌工艺参数的确定是灭菌工艺研究的关键环节。包括灭菌温度、灭菌时间、灭菌压力等参数的确定。通过实验研究和数据分析，得出最佳的灭菌工艺参数，以确保药品在灭菌过程中的无菌性。
3. 灭菌效果的评价：
灭菌效果的评价是灭菌工艺研究的重要内容。通过微生物学方法对灭菌后的样品进行检测，评估灭菌效果。常用的评价指标包括菌落总数、大肠杆菌和金黄色葡萄球菌等。评价结果的合格性将直接影
响灭菌工艺的验证结果。
二、灭菌工艺验证指导原则
1. 灭菌工艺验证的目的：
灭菌工艺验证的目的是验证所设计的灭菌工艺是否能够确保注射剂的无菌性。通过严格的验证过程，评估灭菌工艺的有效性和可靠性，为生产实践提供科学依据。
2. 验证样品的选择：
灭菌工艺验证需要选择具有代表性的样品进行验证。样品的选择应考虑到药品的不同特性和使用要求，确保验证结果具有可靠性和可行性。
3. 验证方法的确定：
灭菌工艺验证的方法应结合实际情况进行选择。常用的验证方法包括生物指示物法、物化指标法和微生物学检测法等。根据不同的药品特性和验证要求，选择适合的验证方法。
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无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂）
（征求意见稿）
国家食品药品监督管理总局
食品药品审核查验中心
二〇一六年十月
目录
1.目的 (1)
2.定义 (1)
3.范围 (1)
4.原则 (2)
5.无菌制剂生产工艺及模拟范围 (2)
6.模拟试验方案的设计及实施过程要求 (3)
6.1. 无菌工艺模拟试验的前提条件 (3)
6.2.基于风险的方案设计 (4)
6.3.模拟介质的选择与评价 (4)
6.4.灌装数量及模拟持续时间 (8)
6.5.容器装量 (9)
6.6. 模拟试验方法的选择 (9)
6.7. 最差条件的选择 (10)
6.8.干预 (12)
6.9.容器规格 (13)
6.10.培养与观察 (14)
6.11. 计数与数量平衡 (15)
6.12. 环境（包括人员）监控 (15)
6.13. 人员因素 (16)
6.14. 不同剂型应考虑的特殊因素 (16)
6.15. 方案的实施 (19)
7.可接受标准与结果评价 (20)
8.污染调查及纠正措施 (21)
9.模拟试验的周期与再验证 (21)
10.无菌工艺模拟试验的局限性 (212)
11.术语 (23)
12. 参考文献 (24)
无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂）
1.目的
为指导和规范无菌制剂生产企业开展无菌工艺模拟试验，充分评价无菌制剂产品生产过程的无菌保障水平，确保无菌制剂的安全性，依据《药品生产质量管理规范》（2010版）及附录，制定本指南。
2.定义
本指南所述的无菌工艺模拟试验，是指采用适当的培养基或其他介质，模拟制剂生产中无菌操作的全过程，评价该工艺无菌保障水平的一系列活动。
3.范围
3.1.本指南涵盖了无菌工艺模拟试验的基本要求、不同工艺模式的相应要求、试验的基本流程等内容，适用于无菌制剂的无菌工艺验证。
3.2.本指南所述条款是在现有无菌工艺技术基础上提出的相
关要求，旨在规范企业开展无菌工艺模拟试验活动。在科学的基础上，鼓励新技术、新设备的引入，进一步提高无菌制剂的无菌保障水平。
4.原则
在对无菌生产工艺充分认知和生产经验累积的基础上，应结合工艺、设备、人员和环境等要素定期开展无菌工艺模拟试验，
以确认无菌生产过程的可靠性，同时也为企业及时识别风险，进而改进无菌控制措施提供数据支持。开展无菌工艺模拟试验应遵循以下原则：
4.1.对无菌生产过程实施风险评估，识别生产过程风险点，评估结果应在试验方案设计时给予考虑。
4.2.应充分考虑硬件装备水平与无菌风险的关联性，结合无菌生产过程所涉及到的工艺、设备、人员以及操作时限等因素针对性开展模拟试验。尽可能模拟实际无菌生产全过程。应特别关注“开放”操作、人工干预等高风险过程。
4.3.如在同一生产线生产不同剂型和容器规格的产品，应考虑模拟试验方案对各产品无菌工艺过程的适用性。应对有显著差异的无菌工艺过程开展模拟试验。
5.无菌制剂生产工艺及模拟范围
无菌生产工艺通常包含：经除菌过滤或其他方法获取无菌药液或无菌粉末，在无菌条件下进行液体灌装或粉末分装，容器密封。冻干制剂在液体灌装的基础上增加了冷冻干燥过程。
无菌工艺模拟试验应从无菌操作的第一步开始，直至无菌产品完全密封结束。如果在产品制备阶段采用了无菌工艺，此部分工艺也应作为模拟验证的一部分。对于全过程无菌生产（如配制后不能除菌过滤）的产品，无菌工艺模拟还应涵盖原液配制、半成品配制等无菌操作过程。企业应根据风险评估确定无菌工艺模拟试验的起始工序。
6.模拟试验方案的设计及实施过程要求
模拟试验是一个系统性工程，通过模拟无菌生产工艺全过程，证实生产过程中无菌保障措施的有效性。应从以下几方面关注模拟试验的设计与实施：
6.1.无菌工艺模拟试验的前提条件
在无菌工艺模拟实验之前应确认与无菌工艺相关的支持性
系统和灭菌系统的验证已完成，并达到了可接受的标准。
6.1.1.工艺设备、公用系统和辅助设施已按照预期完成了安装确认、运行确认及与无菌生产有关的性能确认。
6.1.2.已对工艺设备、公用系统、辅助设施的灭菌方法完成了相应的验证。物料及厂房、设施所使用消毒剂及消毒方式完成了相关的验证。
6.1.3.已经完成了药液及与产品接触的气体、设备组件及容器的灭菌（除菌）方法验证。
6.1.4.无菌生产区域的气流及环境达到了设计要求，并能稳定运行。
6.1.5.根据无菌生产工艺要求建立了相关受控操作文件。
6.1.6.参与无菌工艺模拟试验的人员接受了药品GMP、无菌操作、微生物知识以及实施模拟试验的培训。
6.1.
7.进入无菌洁净区的全部人员通过了更衣程序的确认，并采用文件或其他措施，确认了每位参与者可进入的区域和其所允许的无菌操作项目。
6.2.基于风险的方案设计
模拟试验方案设计应结合无菌生产工艺，尽量与实际无菌操作过程保持一致，以求试验结果真实反映生产过程的无菌保障水平。
6.2.1.无菌生产工艺的风险评估
无菌生产工艺的设计基于对产品特性、工艺技术和无菌保证措施的认知和经验的累积。设计模拟试验方案前应对无菌生产过程开展系统性风险评估，以充分识别无菌生产过程中潜在风险点。
6.2.2.模拟试验方案设计时，应重点考察和评估高风险的无菌操作过程。无菌生产工艺的暴露操作是影响最终产品无菌特性的重要环节，如设备（或管道）的无菌连接、无菌容器的转运和更换、灌装等关键操作。模拟试验方案设计应考察以上过程无菌保证措施的有效性。
6.2.3.证实无菌操作人员能满足无菌生产要求，是实施模拟试验的目的之一。进行模拟试验方案设计时，应结合工艺过程中的“开放”环节，重点考察有人员参与的关键操作，评价人员无菌操作素养和防护措施的可靠性。
6.3.模拟介质的选择与评价
6.3.1.模拟介质的选择
应结合被模拟产品的特点以及模拟介质的可过滤性、澄清度、灭菌方式等选择合适的模拟介质。不应选择明显具有抑菌性