第八章 心血管系统药物

一、苯氧乙酸类
氯贝丁酯（安妥明、冠心平）
1962年
双贝特
Cl CH3 O C COOCH2 CH3 CH2 CH3 O C COOCH2 CH3
作用强度和持续时间 都稍优于氯贝丁酯。
O O Cl O CH3 CH3 CH3
Cl
活性代谢物
用于高脂蛋白血症和高甘油三脂血症，主要降低 极低密度脂蛋白(VLDL) 。
二、烟酸类
COOH N N N CH3 CONH2 N F N COOH
烟酸
尼古丁
N O O O Cl
烟酰胺
O O O
5-氟烟酸
O O N
O O Cl CH3 CH3
CH3 CH3
依托贝特 互联体前药
氯烟贝特
三、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂类(Statins)
HMG-CoA还原酶是在体内生物合成胆固醇的限速酶，通过 抑制该酶的作用，可有效的降低胆固醇的水平，对原发性高 胆固醇酯血症的疗效确切。
MeO O MeO N N N MeO N O O MeO N N N N O
哌唑嗪
特拉唑嗪
受体阻断剂
六、影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物
肾 素 - 血 管 紧 张 素 - 醛 固 酮 系 统 （ ReninAngiotensin-Aldosterone System，RAS或RAAS） 对血压调节有重要影响，在不同阶段抑制或阻断 某些活性物质都可达到降压目的。其中血管紧张 素转化酶（Angiotensin converting enzyme，ACE） 抑制剂和血管紧张素Ⅱ（Angiotensin Ⅱ，A Ⅱ） 受体拮抗剂的发展较快，而肾素（Renin）抑制剂 也是一个发展方向。
第二节
抗心绞痛药物
抗心绞痛药物的作用有两种类型，或是减轻心脏 的工作负荷，降低心脏的耗氧量；或是扩张冠状 动脉，增加心脏的供氧量，从而缓解症状。
硝酸酯及亚硝酸酯类 钙通道阻滞剂 受体阻断剂：普萘洛尔、阿替洛尔 其他类
一、硝酸酯及亚硝酸酯
药物的作用以扩张静脉为主，降低心肌氧耗，
从而缓解心绞痛症状，适用于各型心绞痛。
CH3 H2C CH3 CH3 NHCH3
. HCl
H3C H3C
CH3 CH3
. HBr
(H3C)3N (CH2)6N(CH3)3
. 2Br
美卡拉明
四甲喹环铵
六甲溴铵
H3C H3C
N CH3
CH3 CH3
. CH(OH)COOH CH(OH)COOH
N (CH2)5 CH3
N CH3
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. 2 CH(OH)COOH
CH(OH)COOH
潘必啶
喷托铵
四、血管扩张药
1、直接作用于毛细小动脉的药物：肼酞嗪等 2、钾通道开放剂：
作用于ATP敏感的钾通道，使细胞膜发生超极化，降低细胞内的钙离 子浓度，而导致血管扩张，血压降低。活性比钙拮抗剂强。
PhO N NC O COCH3 OH CH3 CH3 O N O N N O OH CH3 CH3 O N NC O OH CH3 CH3
氨氯地平
有手性药用 外消旋体
H3COOC CH3 * N H
Cl COOCH2CH3 O NH2
(±)-2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢- 6甲基-3,5-吡啶二甲酸-3-乙酯-5-甲酯。 用于治疗高血压和缺血性心脏病。起效较慢，降压作 用持续时间较长，降压作用稳定。
洛伐他汀——前药
Merck开发，1987年上市
HO O O O
O
内酯环水解开 环为活化形式
不溶于水
H
多氢萘母环
从微生物发酵 得到，对酶具 有高度亲和性， 产生抑制作用。
辛伐他汀——前药
HO O O O H
O
内酯环水解开 环为活化形式
与洛伐他汀不同之处
本品主要降低总胆固醇、LDL以及VLDL的血清浓度，中等 程度地提高HDL的水平，同时降低甘油三酯的血浆浓度。 比洛伐他汀疗效强，并且长效，副作用小。
二氢吡啶类的构效关系： • • • • •
1,4-二氢吡啶环是必需的，改为吡啶则活性消 失。 2,6-位取代基应为低级烷烃。 3,5-位取代基为酯基是必要的。 C4为手性时，有立体选择作用。 4-位的取代苯基以邻、间位取代为宜。
2. 芳烷基胺类
盐酸维拉帕米
（异搏定，戊脉安）
OCH3 CH3 N OCH3 NC * CH3 CH3 HCl
中枢性降压药：中枢肾上腺素受体和咪唑啉受体 激动剂，如：可乐定、甲基多巴 作用于交感神经系统的降压药 神经节阻断药物 血管扩张药 肾上腺素1受体阻断剂：哌唑嗪、特拉唑嗪 影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物 利尿药：减少血容量,与降压药合用
一、中枢性降压药
可乐定（Clonidine）是20世纪60年代发现的中枢2 受体激动剂，当与受体结合后，通过神经节减少外 周交感神经末梢去甲肾上腺素的释放，抑制交感神 经冲动的输出，导致血压下降。
1、血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂 抑制血管紧张素转化酶，减少血管紧张素II的 生成，达到降低血压的作用。
卡托普利（巯甲丙脯酸）
1-[ (2S)- 2-甲基-3-巯基 -1-氧代丙基]-L-脯氨酸， 有大蒜气味。
H HS
S
CH3 O N
S
可与ACE锌离子结合,但伴 有味觉消失、皮疹副反应。 易氧化，可使碘试液褪色。
HCl
CH3
四个立体异构体，临床用 (2S,3S)异构体，其冠脉扩 张作用较强。
H 3C N
CH3
临床用于治疗冠心病中各型心 绞痛，也有减缓心率的作用。
4. 三苯哌嗪类 桂利嗪（肉桂苯哌嗪、脑益嗪）
N N
临床适用于脑血管障碍、脑栓塞、脑动脉硬化症等。
三、受体阻断剂：普萘洛尔等
第三节
抗高血压药
高血压诊断标准为: 成人血压超过21.3/12.6kPa (160/95mmHg)， 分为原发性高血压（90%）及继发性高血压（10%）。
硝酸甘油
O2NO
ONO2 ONO2
浅黄色油状液体
遇热或撞击易爆炸，易水解，舌下含化，吸收 迅速，起效快，作用时间短，用于心绞痛急性 发作治疗。
硝酸异山梨酯（消心痛，硝异梨醇）
活 性 代 谢 物
H O O2NO
H ONO 2
易水解
* * * *O
H
H
易爆炸
1,4：3,6-二脱水-D-山梨醇二硝酸酯
2,6-二甲基-4-(2-硝 基苯基)-1,4-二氢3,5-吡啶二甲酸二 甲酯
不稳定
用于治疗冠心病， 缓解心绞痛。还适 用于各类高血压。
尼群地平
有手性
H3COOC H 3C NO2
NO2 NO
光
* N H
COOCH2CH3
N
+
N
CH3
遇光极不稳定，生成有害的亚硝基苯吡啶类，故应 避光。
临床用其外消旋体。适用于冠心病及高血压。
Cl N Cl H N HN HO O HO OH H3C NH2
可乐定
甲基多巴
二、作用于交感神经系统的降压药
利血平（利舍平）
两酯基易水解 生成利血平酸， 仍有活性
H O O OMe OMe OMe OMe
MeO
N H H MeO H
N H
在光热条件下 3-H差向异构 化生成无效的 3-异利舍平
O H
阻止交感神经递质进入囊泡储存而被MAO破坏， 导致神经介质耗竭，产生温和持久的降压作用。
三、神经节阻断药物
• 阻断乙酰胆碱受体，切断神经冲动的传导，使血管 舒张，导致血压下降。 • 无选择性，对肾上腺素能神经和胆碱能神经均产生 阻断作用，故副作用多，现已少用。 • 这类药物主要为具有位阻的胺类或季铵类化合物。
CH3O CH3O
左旋体：室上性心动过速；右旋体：心绞痛。用 外消旋体，为心律失常药。
3. 苯噻氮卓类
盐酸地尔硫卓（硫氮卓酮）
OCH3
S N
* *
H H O O O
.
顺-(+)-5-[(2-二甲氨基)乙基] -2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基 -2,3-二氢-1,5-苯并硫氮杂卓4(5H)-酮盐酸盐
Y－27152
Yoshitomi
NIP－121
Nissan Chemical
YM－934
Yamanouchi
3、钙拮抗剂：
所有的钙拮抗剂对高血压均又疗效。其中的氨氯地平起效较慢，降压 作用持续时间较长，降压作用稳定。
五、肾上腺素1受体阻断剂
选择性地作用于1受体，通过扩张血管而降低血压， 不伴有反射性心动过速，副作用小。
• 第二代DHP类的冠脉扩张作用更强大，作用维持 时间长。尼卡地平（Nieardipine）氨氯地平 （Amlodipine）和尼索地平（Nisoldipine）都属于 第二代DHP类抗心绞痛药。
硝苯地平（硝苯吡啶、心痛安、利心平）
无手性
H3COOC H 3C N H NO2 COOCH3 CH3
H OH O 酸性
马来酸依那普利——前药
H3C O
S
O N H
O CH3
S
H N
S
OH O H O
OH OH
O
依那普利那
• 依那普利那是一种长效的血管紧张素转化酶抑制 剂，依那普利是其前体药物，可以口服。 • 已上市的普利类已有20余种。
ACEI能使血管舒张、血压下降，其作用机制：
1) 抑制ACE，即抑制血管紧张素Ⅱ（AⅡ）的生成 而起作用，对血管、肾有直接影响; 2) 通过交感神经系统及醛固酮分泌而发生间接作用; 3) 减少缓激肽的降解：当ACE（即激肽酶Ⅱ）受到 药物抑制时，组织内缓激肽(Bradykinin，BK)降 解减少，局部血管BK浓度增高。ACEI的降压效 果是肯定的，由于ACE对底物的选择性不高， ACEI在减少AⅡ生成的同时也抑制了缓激肽和脑 啡肽等生物活性肽的灭活，因而产生咳嗽、血管 神经性水肿等副作用。
第八章
心血管系统药物
(Cardiovascular Drugs)
作用于心脏或血管系统，改进心脏的功能，调节心 脏血液的总输出量，或改变循环系统各部分的血液 分配。 降血脂药
抗高血压药 心血管系统药物 抗心律失常药 抗心绞痛药 强心药 利尿药
第一节
降血脂药
• 血脂有两个来源：（1）外源性：从食物摄取的脂类经消化 吸收进入血液；（2）内源性：由肝、脂肪细胞以及其他组 织合成后释入血液。 • 血浆中的脂质组成复杂，包含甘油脂、磷脂、胆固醇和胆 固醇脂以及游离脂肪酸等。血脂与血浆中的蛋白质结合， 称为脂蛋白，包括乳靡微粒、极低密度脂蛋白、低密度脂 蛋白和高密度脂蛋白。人体高脂血症主要是VLDL与LDL增 多，血浆中HDL则有利于预防动脉粥样硬化。 • 本类药物可以减少体内胆固醇的吸收、防止和减少脂类的 合成，促进脂质的代谢而产生降血脂的作用。故又被称作 动脉粥样硬化防治药。 • 常用的降血脂药可分成苯氧乙酸类，烟酸类，羟甲戊二酰 辅酶A还原酶抑制剂和其它类等。
2. 阴离子交换树脂：某些强碱性阴离子交换树脂， 在肠道内通过离子交换作用，与胆酸结合而排 出，胆酸的排出量可比正常多3-15倍，使血中 的胆固醇含量降低。
3. 抗氧剂：氧自由基使血管内皮损伤，对LDL进 行氧化修饰，促进动脉粥样硬化的形成与发展。 维生素C、维生素E有抗氧化、抗动脉粥样硬化 作用。
扩张血管平滑肌的作用比硝酸甘油更显著，且持续时 间(2小时)长，能明显地增加冠脉流量，降低血压。
二、钙通道阻滞剂类（钙拮抗剂） （Calcium antagonist，Ca-A）
钙离子是心肌和血管平滑肌兴奋－收缩耦联中的关 键物质。Ca-A在临床上除抗心绞痛外，还有抗心律 失常和抗高血压的作用，是一类治疗缺血性心脏病 的重要药物。
二氢吡啶类：硝苯地平、尼群地平、 氨氯地平 芳烷基胺类：盐酸维拉帕米 苯噻氮卓类：盐酸地尔硫卓 三苯哌嗪类：桂利嗪
1. 二氢吡啶类 • 二氢吡啶类是目前临床上特异性最高、作用最强 的一类Ca-A。
• 硝苯地平（Nifedipine）的血管扩张作用强烈，特 别适用于冠脉痉挛所致心绞痛。它是第一代DHP 类的代表。
非诺贝特——前药
与氯贝丁酯不同之处
O H3C CH3 O CH3 O O CH3
Cl
活性代谢物
疗效较氯贝丁酯优，且耐受性好，副反应小， 对各种类型的高血脂均有效。
苯氧乙酸类降血脂药物构效关系： （1）结构可分为芳基和脂肪酸两部分。 （2）结构中的羧酸或在体内可水解成羧酸 的部分是该类药物具有活性的必要条 件。 （3）芳环部分保证了药物的亲脂性，增加 芳环有活性增强的趋势。 （4）脂肪链上季碳原子不是必要结构。 （5）苯的对位取代和氯取代都不是必需的。
氟伐他汀——新增药物
H3C N CH3
OH OH
O ONa
药效基团
F
1993年世界上第一个化学合成的HMG-CoA还原 酶抑制剂，结构简单。此药在结构上与HMG－ CoA很相似，水溶性很好，可直接抑制肝HMG －CoA还原酶。
四、其它降血脂药
1. 不饱和脂肪酸：不饱和脂肪酸能帮助胆固醇的 转运、代谢及排泄。