缺氧诱导因子1α在急性心肌梗死中的研究进展

制，ＨＩＦ１α从胞质移位入核，与 ＨＩＦ１β结合成不 易 降 解 的 稳 定 二 聚 体， 并 与 缺 氧 反 应 元 件 （ｈｙ ｐｏｘｉａｒｅｓｐｏｎｓｅｅｌｅｍｅｎｔ，ＨＲＥ） 结 合， 启 动 一 系 列 下 游 促 细 胞 存 活 基 因 的 转 录 激 活 ［３４］。
１ ＨＩＦ１α的发现与生物学特性
第 ３５ 卷 第 ４ 期
（自 然 科 学 版 ）
Ｖｏｌ．３５ Ｎｏ．４
２０１９年４月 ＪｏｕｒｎａｌｏｆＨｅｂｅｉＮｏｒｔｈＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ （ＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＥｄｉｔｉｏｎ） Ａｐｒ．２０１９
缺氧诱导因子１α在急性心肌梗死中的研究进展
尹 诗，张 丽
（佳木斯大学，黑龙江 佳木斯 １５４０００）
１．１ ＨＩＦ１ 的 发 现 ＨＩＦ１是 ＳＥＭＥＮＺＡ 等 在 ［１］ １９９２ 年 研 究 低 氧
诱导的促红细胞生成素基因表达时发现的。他观察 到一种转录 因 子 与 促 红 细 胞 生 成 素 基 因 的 ３′端 增 强子序列结合，激活促红细胞生成素基因的转录； 随后又观察 到 ＨＩＦ１ 对 多 种 低 氧 反 应 性 基 因 的 转 录都有调控作用，并且参与其他对低氧产生反应的 信号转导过程，故将其命名为低氧 诱导 因子１，也 称 为 缺 氧 诱 导 因 子１。
２ ＨＩＦห้องสมุดไป่ตู้α在 心 肌 细 胞 缺 血 缺 氧 时 的 表达
当机 体 组 织 及 细 胞 处 于 常 氧 状 态 下 时，ＨＩＦ １α仅 存 在 于 细 胞 质 内， 结 构 不 稳 定， 易 被 降 解， 且 ＨＩＦ１α的半 衰 期 不 足 ５ ｍｉｎ， 因 此 一 般 情 况 下 心肌细胞中无法检测到其表达［５］；而各种原因 引 起 的缺血、缺氧改变尤其出现急性心肌梗死时，心肌 组织 中 ＨＩＦ１α 明 显 升 高。 研 究 发 现 ＨＩＦ１α 是 心 肌组织缺血、缺氧后发生一系列分子反应的始动因 子之一， 可 作 为 急 性 心 肌 缺 血、 缺 氧 的 时 间 标 志
关键词：缺氧诱导因子１α （ＨＩＦ１α）；急性心肌梗死；心肌细胞
中 图 分 类 号 ：Ｒ５４２．２＋２ 文 献 标 识 码 ：Ｃ
犇犗犐：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３１４９２．２０１９．０４．０２０
急 性 心 肌 梗 死 （ａｃｕｔｅ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ， ＡＭＩ）是临床 上 常 见 的 高 危 心 血 管 病 急 症， 具 有 发病急、进展迅速、并发症多、病死率及致残率高 等特点， 严 重 危 害 人 类 健 康。 冠 脉 内 粥 样 斑 块 形 成、破裂，继而血小板黏附、聚集，在此基础上血 栓形成，血管急性闭塞引起的急性心肌缺血、缺氧 和坏死是 ＡＭＩ发生发展的主要病理机制。据统计， 约１／３的 ＡＭＩ患者 临 床 症 状 并 不 典 型， 从 而 延 误 最佳诊疗 时 机， 引 发 一 系 列 严 重 的 心 血 管 终 点 事 件，因此，对 ＡＭＩ的 早 期 识 别 与 诊 断 是 提 高 患 者 生存率、改善预后的关键。高特异性及高敏感性的 超早期心肌损伤标 志 物 对 ＡＭＩ的 早 期 诊 断 十 分 重 要。国内外 学 者 研 究 发 现 缺 氧 诱 导 因 子 １α （ｈｙ ｐｏｘｉａｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ１α，ＨＩＦ１α） 对 缺 氧 环 境 极 为敏感，在多种缺氧性疾病、系统肿瘤以及血管重 构、新生中发挥重要作用。研究证实在心肌细胞缺 氧状态下，ＨＩＦ１α表 达 水 平 迅 速 升 高； 缺 氧 环 境 纠正后，其水平 随 即 下 降， 由 此 推 测 ＨＩＦ１α可 作 为 ＡＭＩ超早期诊断的新型标志物及心肌组织缺血、 缺氧状 态 改 善 的 预 测 指 标。 综 述 ＨＩＦ１α 在 ＡＭＩ 中的作用，以期为 ＡＭＩ诊疗提供新方向。
１．２ ＨＩＦ１α 的 生 物 学 特 性 ＨＩＦ１以异源二 聚 体 形 式 存 在， 由 １２０ｋＤ 的
α亚单位和９１～９４ｋＤ 的 β亚 单 位 组 成。α 亚 基 系 ＨＩＦ１所特 有， 不 仅 是 ＨＩＦ１ 的 调 节 亚 基， 也 是 活性亚基，其转录活性及蛋白稳定性均受细胞内氧
浓度的调控。ＨＩＦ１α的编码基因定位 于第 １４号染 色体 （１４ｑ２１２４）， 由 位 于 氨 基 端 的 ＤＮＡ 结 合 结 构域 （ＤＮＡｂｉｎｄｉｎｇｄｏｍａｉｎ，ＤＢＤ）、 羧 基 端 的 ２ 个 相 对 独 立 的 反 式 激 活 结 构 域 （ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｄｏ ｍａｉｎ，ＴＡＤ） 以及中 间 的 氧 依 赖 降 解 结 构 域 （ｏｘ ｙｇｅｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｄｏｍａｉｎ， ＯＤＤ）３ 部 分 构 成［２］。 ＨＩＦ１α是目前被 证 实 的 第 一 个 可 在 低 氧 环 境 中 调 控基因表达的转 录 因 子， 也 是 唯 一 的 Ｏ２ 调 节 亚 单 位，决定 ＨＩＦ１活性。非缺 氧状态 下 ＨＩＦ１α极 不 稳定， 容 易 被 脯 氨 酸 羟 化 酶 （ｐｒｏｌｙｌｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ ｄｏｍａｉｎｅｎｚｙｍｅ，ＰＨＤ）羟 化 修 饰， 进 而 通 过 泛 素 化途径被降解失活；在缺氧环境下此降解途径被抑
来稿日期：２０１８ ０９ ０７ 作 者 简 介 ： 尹 诗 （１９９１）， 女 ， 湖 北 武 汉 人 ， 佳 木 斯 大 学 ２０１６ 级 硕 士 ， 研 究 方 向 ： 心 内 科 专 业 。 通 信 作 者 ： 张 丽 （１９７３）， 女 ， 黑 龙 江 佳 木 斯 人 ， 硕 士 ， 主 任 医 师 ， 主 要 从 事 心 血 管 疾 病 、 冠 脉 介 入 及 电 生 理 相 关 研 究 。
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２０１９ 年 ４ 月
尹诗 等：缺氧诱导因子１α在急性心肌梗死中的研究进展
第４期
物。国外有 学 者 曾 研 究 接 受 冠 状 动 脉 旁 路 移 植 术 （ｃｏｒｏｎａｒｙａｒｔｅｒｙｂｙｐａｓｓｇｒａｆｔｉｎｇ，ＣＡＢＧ） 的 患 者 心肌样 本 发 现， 当 缺 氧 反 复 存 在 时，ＨＩＦ１α ｍＲ ＮＡ 表达将持续升高，２ｈ升至高峰，４ｈ后表达量 下降，６ｈ降至 正 常 水 平， 与 ＫＩＤＯ 等 的 ［６］ 研 究 结 果基本一致。由此 可 见 ＨＩＦ１α对 缺 氧 状 态 极 为 敏 感。心 肌 细 胞 缺 氧、 缺 血 时， ＨＩＦ１α 表 达 增 加， 调控胞核内相关基因的表达，激活多种细胞因子， 促进血管 重 构 与 新 生， 使 血 氧 容 量 及 侧 支 循 环 增 加，改善心肌血氧状态。此外，心肌细胞缺血、缺 氧时，ＨＩＦ１α可与靶基因５’或３’端 的 低氧反 应 原件及顺式作用转录调节投影序列特异性结合，上 调相关靶基因的表达，参与调控缺氧、缺血、持续 压力超负荷等状态下的心血管稳态 。 ［７］ 李 建 勇 等［８］ 建立兔急性心肌缺血模型，随后向心 肌 注射 ＨＩＦ１ 质粒，发现实验组动物心肌新生血管数量显著高于 对照组 （犘＜０．０５），由 此 推 断 心 肌 缺 血 后 ＨＩＦ１α 及其他相关基因的表达可促进缺血心肌产生新生血 管，发挥代偿性作用。