免疫耐受
医学免疫学：第15章 免疫耐受
克隆无能原因
① 不能形成MHC-抗原肽复合物 某些组织细胞不表达MHC-Ⅱ分子
② 缺乏第二活化信号 不成熟DC( iDC )不充分表达B7和MHC -Ⅱ 分子，不产生 IL-12 正常组织细胞不表达B7、CD40等 (炎症时可表达，感染可诱发自身免疫病)
2.抗原类型
原因：
聚合状态 单体状态
蛋白单体
不能被APC细胞提呈
免疫原 耐受原
T细胞不被活化
B细胞不产生抗体
蛋白聚体，情况正好相反
B细胞产生抗体
3.抗原免疫途径
口服引起局部免疫，但致全身耐受； 静脉注射无聚体抗原，可诱导耐受
4.抗原表位特点
抗原的不同表位，其作用不同，可诱导或抑 制免疫应答； 特定表位可活化Ts细胞
Tr的作用
实验: Medawar
耐受小鼠的淋巴细胞 → 正常小鼠 获得相同耐受性，移植皮肤也可存活 去除耐受小鼠的T，再转输给正常小鼠 移植皮肤不能存活
结论：耐受性可通过淋巴细胞的传输而转移
其中起主要作用的是T细胞
Tr机制
针对外源性抗原 Tr → IL-10、 TGF-β(转化生长因子)
→ 抑制DC、Th / CTL
低带耐受 （ low—zone ）
抗原剂量过高
诱导Ts细胞活化 抑制免疫应答
一般剂量越大诱导的耐受越持久
高带耐受 （ high—zone ）
T细胞耐受易于诱导，所需抗原量低， 耐受持续时间长（数月～数年）
B细胞耐受的诱导，需要较大剂量的抗原， B细胞耐受持续时间短（数周）
Tolerance in T and B cells
第十五章 免疫耐受
免疫耐受
均可诱导免疫耐受
T细胞耐受 低剂量Ag 持续时间长
B细胞耐受 大剂量Ag 持续时间短
TI-Ag 大剂量引起耐受
TD-Ag 大剂量小剂量均可引起耐受
2、抗原的性状（小分子、可溶性、非聚合单体物质、与机体遗传 背景接近的物质易诱导免疫耐受）
小分子可溶性、单体分子Ag易诱导免疫耐受 大分子颗粒性、多聚体分子Ag易诱导免疫应答
.
4、抗原决定簇
一些Ag决定簇能刺激Ts活化，引起免疫耐受； 另一些Ag决定簇能刺激Th活化，引起免疫应答。 如：鸡蛋溶菌酶（hen egg lysosome，HEL） N端的氨基酸表位 Ts活化，引起免疫耐受 C端的氨基酸表位 Th活化，引起免疫应答
二、宿主因素与免疫耐受
（一）宿主的发育程度与年龄 免疫系统越成熟，就越不容易形成耐受。 胚胎期最易诱导耐受，新生期次之，成年期最难。
.
二、获得性免疫耐受现象
Medawar(1953) 的实验证实：胚胎 期或新生期可诱导免疫耐受
黑CBA小鼠骨髓→胚胎期或新生白A系小 鼠
↓ 8周后移植CBA小鼠皮肤→移植成功
.
获得性耐受
CBA
.
二、后天接触抗原导致的免疫耐受
(一)抗原因素
1、抗原的剂量（过高、过低）
太低 不足以激活T和B细胞
太高 诱导Ts细胞活化
.
一、免疫耐受
免疫耐受（Immunological tolerance ）：对 抗原特异应答的T细胞与B细胞，在抗原刺激 下，不能被激活，不能产生特异免疫效应细 胞及（或）特异性抗体，从而不能执行正免 疫应答的现象，具有免疫特异性
天然耐受 获得性耐受
.
天然耐受
一、天然免疫耐受现象 Owen（1945）首 先报道，异卵双胎小 牛在胚胎期胎盘血管 融合，出生后，双方 均含有对方不同血型 的红细胞而不排斥。
第十二章 免疫耐受
三、免疫耐受的概念及基本特征
免疫耐受：机体免疫系统接触某种抗原后形 免疫耐受： 成的特异性无应答状态，又称负免疫应答。 成的特异性无应答状态，又称负免疫应答。 不同于免疫缺陷和免疫抑制。 不同于免疫缺陷和免疫抑制。
耐受原（Tolerogen）：诱导免疫耐受的抗原 ）：诱导免疫耐受的抗原 耐受原（ ）：
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四、Ts细胞的作用： Ts细胞的作用： 细胞的作用
• Gerson等发现： 等发现： 等发现
– 大剂量 大剂量SRBC注射小鼠后，使Ts细胞被活化 注射小鼠后， 注射小鼠后 细胞被活化 – 导致对SRBC的免疫耐受。 导致对SRBC的免疫耐受 的免疫耐受。
• 能合理解释人工诱导耐受现象。 能合理解释人工诱导耐受现象。
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第四节、 第四节、研究免疫耐受的实际意义
一、探讨免疫学的基础理论研究： 探讨免疫学的基础理论研究： 二、临床意义： 临床意义： 1、降低器官移植排斥反应 、 2、自身免疫性疾病和超敏反应的防治 、 3、抗肿瘤免疫 、
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思考题: 思考题
• 1．名词解释：免疫耐受、免疫缺陷、免疫抑制、 ．名词解释：免疫耐受、免疫缺陷、免疫抑制、 克隆排除、克隆无能。 克隆排除、克隆无能。 • 2．简述免疫耐受形成的条件。 ．简述免疫耐受形成的条件。 • 3．简述免疫耐受的细胞学基础及形成机制。 ．简述免疫耐受的细胞学基础及形成机制。
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பைடு நூலகம்
（二）克隆无能（clonal anergy) 克隆无能（
• 针对自身或外来抗原的淋巴细胞克隆存在， 针对自身或外来抗原的淋巴细胞克隆存在， 克隆失活， 但处于不应答状态，又称克隆失活 但处于不应答状态，又称克隆失活， 见于： 见于： 协同刺激因子表达不良。 1. 协同刺激因子表达不良。
免疫耐受PPT课件
B.理化因素(如射线、药物等) 细胞结构改变
被吞噬细胞识别,损伤变性的自身细胞。
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(二)NK细胞对自身抗原的耐受 --- 存在KAR和KIR,只杀伤病毒感染细胞和肿瘤
细胞，不杀伤正常细胞。
病毒感染细胞 KIR识别分子(如 MHC-I类分子) 表达 抑制性信号不足 被NK细胞杀伤。
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第三节 人工诱导免疫耐受形成
一、人工诱导免疫耐受形成的意义
1.用于自身免疫病治疗 (1) MBP(口服) 小鼠 治疗实验性变态反应 性脑脊髓炎（EAE）； (2) 胰岛素 治疗非肥胖性糖尿病（NOD）。
2. 用于超敏反应性疾病治疗 脱敏疗法治疗I型超敏反应。
3. 器官移植预防与治疗
淋巴细胞（CD25＋CD4＋T细胞，免疫耐受小鼠） 转输给正常小鼠 引起对相同抗原（同耐受小鼠） 的耐受。 5.独特型网络的致耐受作用
可能机制为：
(1) 独特型抗原决定簇(B细胞)+抗独特型抗体
B细胞膜被破坏或抗体产生受抑制；
(2) 独特型抗原决定簇(T细胞)+抗独特型抗体
T细胞活化受抑制。
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单体抗原或免疫抑制剂（静脉） 受者(移植
前) 对移植物的耐受(一定程度)。
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二、人工诱导免疫耐受形成的条件 (一)抗原方面
1.抗原的性质 (1)结构简单、分子小、亲缘关系近 易诱 发免疫耐受，如血清蛋白、多糖和脂多糖。 (2)表位不同 鸡卵溶菌酶(天然,含N端表位) 诱导Ts细 胞活化 致免疫耐受； 鸡卵溶菌酶（去除N端3个氨基酸） 诱导Th 细胞活化 辅助B细胞产生Ab。
免疫耐受(医学免疫学)
溶血性链球菌：M蛋白（与人肾小球基底膜，心肌组织有共同抗原）
机体
抗M蛋白抗体
心肌组织，心瓣膜组织------风湿性心脏病 肾小球基底膜----肾炎
6.诱导产生特异拮抗性免疫细胞， 抑制效应免疫细胞对靶细胞的攻击
7.自身抗原肽拮抗剂的使用：拮抗肽
（二）打破免疫耐受（恢复免疫应答）
治疗肿瘤、病毒感染等
Burnet和Medawar于1960年共享诺贝尔奖
人工诱导的IT
Medawar等于1953年 用实验证实了此一免 疫耐受现象。从而指 出，动物在成年期， 接触Ag产生特异IR； 在发育期，接触Ag，
则导致特异性IT。
抗原剂量
一般来说，抗原剂量越大或个体年龄越幼 所诱导的耐受越完全和持久。 低带耐受：抗原剂量太低引起的免疫耐受。 高带耐受：抗原剂量过高引起的免疫耐受。
T细胞克隆的TCR对自身抗原的亲和力低； 自身抗原浓度很低或免疫原性太弱； 体内存在生理屏障(脑组织、眼晶状体、精子)； APC不能提呈自身抗原等。
2. 克隆无能（clonal anergy) 及不活化
抗原浓度适宜时：
第二信号缺如：组织细胞不表达协同刺激分子， 导致克隆无能状态→ 凋亡 →T克隆消除
天然耐受
Owen的观察 于 1945年首先报道了 在胚胎期接触同种 异型Ag所致的免 疫耐受现象
1945年 Owen首先发现：异卵双生小牛
体内含有对方不同血型抗原的血细胞并 在体内长期存在，彼此间进行皮肤移植 不产生排斥反应。
在胚胎期胎盘血管融合，血液交流而呈 天然的联体共生，因而可在一头小牛的 血液中同时存在有两种不同血型抗原的 红细胞，成为血型镶嵌体（chimeras）。
单体形式自身抗原 与B细胞结合，不能使B细胞受体交联，
第十五章 免疫耐受
举例：淋巴细胞 （CD25＋CD4＋T细胞， 免疫耐 受小鼠） 转 输给正常小鼠 引起 对相同抗原（同耐受小 鼠）的耐受。
独特型（抗抗体）网络
可能机制： ①大量抗id抗体能造成独特型阳 性B细胞耗尽。 ②独特型抗体可作用于T、B细 胞上的独特型抗原决定簇，使 T、B细胞耐受。 ③自身抗id抗体可不B细胞上的 抗原受体结合而抑制抗体产生。 ④大量抗id抗体的存在可诱导 Treg产生抑制性细胞因子。
直接原因 特异性免疫细胞被 清除或不能被活化 诱生机理 免疫系统未成熟、 免疫力减弱，抗原 性状改变 特异性 针对特异抗原
免疫细胞发育缺损或增 殖分化障碍 先天免疫缺损，应用X射线、免疫抑制药物、 抗淋巴细胞抗体等 无
免疫耐受的分类
根据抗原的不同可分为： 自身耐受（self tolerance）：对自身成分耐受 诱导性耐受（induced tolerance）：对非己异物耐 受，需特定条件诱导
1）Owen 的观察 1945年 异卵双生牛： 血型嵌合体 (chimeras)，皮片移 植互不排斥，无关 牛皮片排斥
owen等设想，可能 是在胚胎期接触同 种异型抗原诱导而 诱导了免疫耐受的 产生。
二、人工诱导免疫耐受
2）Medawar等---实验性免疫耐受 Medawar的实验证实：当体内免疫细胞处于早期 发育阶段，人工可诱导其对非己抗原的耐受.
中枢耐受丌能解释所有自身耐受问题
在正常成年动物体内已发现存在能够识别 自身组织抗原的B细胞或T细胞。
DC及MΦ必须合成 所有的自身抗原
所有的自身抗原必 须由它们带到胸腺
某些抗原丌在胸腺表达 某些抗原只在成年期表达
以胸腺为例
二、外周耐受形成机制
耐受原：自身抗原、非自身抗原 产生机制：
免疫耐受
免疫耐受
概述 对抗原特异性应答的T与B细胞，在抗 原刺激下，不能被激活产生特异性免疫效 应细胞或特异性抗体，从而不能执行正免 疫应答效应的现象，称为免疫耐受 （immu- nological tolerance）。即特 异性的免疫无应答现象。
免疫耐受具有特异性，即只对特定 的抗原不应答，但对其他抗原仍保持正 常免疫应答. 免疫耐受不同于免疫缺陷或药物引 起的对免疫系统的免疫抑制作用。
实验结论：免疫耐受具有抗原特异性；
未成熟淋巴细胞易诱导耐受；
耐受性的维持需要耐受原持续存在；
二.后天接触抗原导致的免疫耐受
T、B细胞的特异性免疫应答是需要适宜的抗 原刺激和协同刺激分子的作用（双信号刺激）;
不适宜的抗原量、特殊的抗原表位、抗原表 位的变异可导致免疫耐受； T细胞接受双信号才活化，既是有适宜抗原， 但缺乏第二信号， T细胞不能充分活化； 缺乏CK，T、B细胞均不能克隆扩增，不能分 化为效应细胞，表现为免疫耐受。
二.外周耐受
（一）.克隆清除及免疫忽视
1. 由于胸腺内阴性选择的结果，对自身抗原反应 的T细胞克隆已被清除。或存留少量自身反应T、 B细胞，在正常情况下，自身应答T、B细胞与组织 特异性自身抗原并存而不引起自身免疫病的发生 称免疫忽视。 若免疫忽视细胞以适宜量的自身抗原刺激，或 感染病原体与自身抗原的模拟作用，仍可致免疫 正应答。
鸡卵溶菌酶，能活化Treg，抑制Th，致免疫耐受
BSA
小鼠
测 Ab
5.抗原变异
如HIV和HCV抗原变异而产生模拟抗原， 并与TCR、BCR结合，但不能产生细胞活化 的第一信号，使免疫细胞处于耐受状态。
6.抗原持续存在
单纯被自身抗原反复刺激的特异应答T 细胞，容易发生活化后凋亡，导致自身抗 原的特异耐受。
免疫耐受
吞噬处理和提呈，在Th的辅助下，B细胞产生相应 Ab。
3、抗原免疫途径和后天免疫耐受：
免疫耐受诱导：
口服＞静脉＞腹腔＞肌肉＞皮下＞皮内
口服Ag时，可在胃肠道诱导派氏集合淋 巴结及小肠固有层Ｂ细胞发生免疫应答，产 生分泌型IgA，在形成粘膜局部免疫的同时， 却导致全身免疫耐受，这种现象称为“耐受 分离”(split tolerance)。
（二）机体方面的因素与后天免疫耐受 每个个体的免疫应答状态受客观环境因素的影 响，呈动态变化。可根据个体所处的环境分析免 疫应答程度和耐受程度。
发育程度或年龄
耐受的诱导一般在胚胎期最易，新生期次之，成年 期最难。 动物种属和品系
大鼠和小鼠较易诱导耐受，在胚胎期和新生期 均易诱导成功。 兔、有蹄类、灵长类仅在胚胎期较易诱导耐受。
T细胞和B细胞诱导耐受的不同特点
诱导耐受
T细胞 较易
Ag剂量
低
耐受持续时间
长（数月～数年）
B 细胞 较难
高
短（数周）
2、抗原的类型及剂型和后天免疫耐受：可溶性蛋白抗原中存
在单体分子和聚体分子。
单体分子——容易引起耐受，因为蛋白单体不易被M吞噬
处理，不能被APC提呈，T细胞不能被活化。（佐剂）
胸腺微环境
基质细胞缺陷——易 发生自身免疫性疾病， 如重症肌无力。
阳 性 和 阴 性生自身免疫性疾病，如SLE
基质细胞缺陷— —易发生自身免 疫性疾病
不成熟B细胞
成熟 B细胞
骨 髓 微 环 境
结合抗原
克隆删除，自身免疫耐受
诱导胸腺及骨髓中克隆消除的自身抗原有两类：
4、抗原持续存在和后天免疫耐受： 在无活化的APC提供的共刺激信号下，单纯被
免疫耐受的名词解释
免疫耐受的名词解释免疫耐受是指在接受过特定免疫效应介质后，机体对特定抗原变得耐受化，无法产生免疫应答。
免疫耐受是生物防御机制的一种重要表现，它可以抑制或中和体内非特异性免疫，保持免疫系统的稳定性，并允许宿主细胞在免疫报复的情况下继续存活。
免疫耐受可以分为两种：先天免疫耐受和后天免疫耐受。
先天免疫耐受指的是机体从婴儿出生时就具备的免疫耐受性，这种免疫耐受可以与机体遗传形成直接联系。
而后天免疫耐受则是本来对特定抗原可以产生免疫反应，但经过表拷贝过程实现产生耐受性的免疫状态，它与机体遗传无关，取决于病原体暴露和免疫诱导的程度。
免疫耐受的发生类似于免疫记忆，即当病原体第二次入侵机体时，抗体可以很快地产生，从而更有效地拮抗病原体。
这种免疫记忆是先天免疫耐受的一种重要表现。
后天免疫耐受则是由机体内病原体和免疫原之间互动形成的免疫耐受性，它不具备免疫记忆性。
免疫耐受性的发生有多种原因，其中常见的有：（1）细胞内有抑制因子的存在，能够抑制对特定抗原的免疫反应；（2）免疫抑制细胞的存在，能够抑制有害抗原的免疫反应；（3）免疫失调的存在，由于免疫系统发生失调，导致抗原的免疫反应减弱；（4）免疫耐受药物，如免疫抑制剂、抗原质形状变异剂等，都可以对特定抗原产生耐受性。
免疫耐受在肿瘤领域有着重要的应用，一方面，它可以降低人体对抗肿瘤的免疫反应，一旦机体失去免疫功能，则容易让肿瘤细胞获得了优势，进而加重了病情；另一方面，它也可以提高抗肿瘤治疗的效果，例如通过免疫耐受，可以让肿瘤细胞抵抗治疗药物耐药性，达到更好的抗肿瘤效果。
另外，经过数十年的研究，免疫耐受在临床上也在逐渐开展起来，尤其是免疫治疗，通过一定的手段，可以抑制或消除免疫耐受，从而实现抗原特异性的免疫应答并获得良好的治疗效果。
因此，免疫耐受对肿瘤的免疫治疗具有重要的作用，它可以抑制或消除免疫耐受，有效地增强机体的免疫应答，从而更有效地抵抗肿瘤的生长和扩散，从而改善病人的生存率。
第十一章免疫耐受
第十一章免疫耐受免疫耐受（immunologic tolerance）是指机体免疫系统接受某种原作用后产生的特异性免疫无应答状态。
对某种抗原产生耐受的个体，再次接受同一抗原刺激后，不能产生用常规方法可检测到的特异性体液和/或细胞免疫应答，但对其他抗原仍具有正常的免疫应答能力。
免疫耐受与免疫抑制（immunosuppression）截然不同，前者是指机体对某种抗原的特异性免疫无应答状态，而后者是指机体对任何抗原均不反应或反应减弱的非特异性免疫无应答性或应答减弱状态。
这种状态主要由两方面原因引起；①遗传所致的免疫系统缺陷或免疫功能障碍；②后天应用免疫抑制药物、放射线或抗淋巴细胞血清等影响免疫系统功能正常发挥。
自身抗原或外来抗原均可诱导产生免疫耐受，能诱导免疫耐受的抗原称为耐受原（tolerangen）。
由自身抗原诱导产生的免疫耐受称为天然耐受（natural tolerance）或自身耐受（self tolerance），由外来抗原诱导产生的免疫耐受称为获得性耐受（acquired tolerance）或人工诱导的免疫耐受。
正常免疫耐受机制的建立对维持机体自身稳定具有重要意义，若该种机制失调，将会产生对机体有害的免疫应答。
目前认为免疫耐受不是单纯的免疫无应答性，而是一种特殊形式的免疫应答，具有免疫应答的某些共性，如耐受需经抗原诱导产生，具有特异性和记忆性。
第一节免疫耐受的发现和人工诱导一、天然免疫耐受现象1945年Owrn发现一对异卵双生小牛由于在胚胎期胎盘血管融合而发生血液交流，血液中同时存在两种不同血型抗原的红细胞，而不产生相应血型抗体。
这种血型液合体（chimeras）小牛不仅允许对方不同血型的红细胞在体内长期存在，而且还能接受从对方移植来的皮肤而不发生排斥反应，但不能接受其他无关个体的皮肤移植。
Owen 称这一现象为天然免疫耐受。
Burnet等人认为这种免疫耐受现象的产生是由于胚胎期免疫期免疫系统尚未发育成熟，异型红细胞进入胎牛体内，使具有相应抗原识别受体的免疫细胞克隆受到抑制或被排除，因此，小牛出生后对胚胎期接触过的异型红细胞抗原不会发生免疫应答。
免疫耐受
2. 克隆无能及不活化
概念：克隆无能指成熟的自身反应性T/B细胞遇外周
特异性抗原时，表现为不活化状态。
转归：克隆无能的细胞部分凋亡，部分可长期存活，
在IL-2提供下，进行克隆扩增，导致自身免疫病。
克隆无能的原因
1）不能形成MHC-抗原肽复合物 某些组织细胞不表达MHC-Ⅱ类分子。 2）缺乏第二活化信号 不成熟DC( iDC )不充分表达B7和MHC -Ⅱ类 分子，不产生 IL-12； 组织细胞表达自身抗原，但不表达B7、CD40等； (炎症时可表达，感染可诱发自身免疫病) 外周组织特异抗原浓度适宜时,虽能活化自身应答B 细胞,但Th细胞不活化,不能提供B细胞扩增及分化所需 的细胞因子,B细胞呈免疫无能状态。
建立免疫耐受
治疗移植排斥反应和自身免疫病等
1.口服免疫原
口服免疫原，可致局部肠道粘膜特异免疫， 而抑制全身免疫应答。 应用： 口服 自身碱性髓鞘蛋白(MBP)→缓解EAE 口服 热休克蛋白HSP65→诱导Treg细胞→ 治疗类风湿性关节炎(RA)
5. 信号转导障碍与免疫耐受
在T及B细胞活化过程中，活化信号经信号转 导途径最终活化转导因子，启动相应基因，使细 胞增殖并分化，表达效应功能。此过程亦受负信 号分子反馈调控。如果这些负信号分子表达不足 或缺陷，会破坏免疫耐受，导致自身免疫疾病。 如：Lyn、CD5、PTEN(一种磷酸酶)、CTLA-4和 PD-1等负调控分子缺陷，均易致自身免疫病。
3. 免疫调节细胞的作用
CD4+ CD25+Foxp3+ Treg等细胞具有负调节作用， 经分泌IL-10 及TGF-β 等细胞因子，抑制iDC分化 为成熟DC，促进iDC诱导免疫耐受，抑制Th1及CD8+ T细胞功能。
免疫耐受
免疫耐受的形成机理有克隆排除、克隆 无能、Ts细胞活化、免疫忽视等学说。
Clonal deletion
T cells: negative selection in Thymus B cells: IgM+, IgD- B cells encountering self
一、抗原因素
1.抗原类型
小分子， 蛋白单体
不能被APC细胞提呈
T细胞不被活化 B细胞不产生抗体
蛋白聚体，大分子物质
B细胞产生抗体
2.抗原剂量
抗原剂量过低，不 足以激活T及B细胞
低带耐受
抗原剂量过高
诱导Ts细胞活化 抑制免疫应答
高带耐受
3.抗原决定基特点
抗原不同部位的决定基，其作用不 同，有些抗原表位能激活Ts细胞， 诱导或抑制免疫应答。
存活
如果从免疫耐受小鼠血液中除去淋巴细胞， 则皮肤移植物不能存活
免疫隔离部位的抗原在生理 条件下不引起免疫应答
免疫隔离部位：脑、眼的前房
生理屏障
抑制性细胞因子
一、诱导免疫耐受防治疾病
防治器官移植排斥反应
防治自身免疫性疾病
治疗超敏反应（脱敏治疗）
二、打破免疫耐受，治疗肿瘤
用肿瘤抗原制成疫苗、将B7和CD40的 基因转染肿瘤细胞，使肿瘤细胞增加 协同刺激分子的表达，从而激活免疫 细胞对肿瘤细胞产生免疫应答。
Suppressor T cells (Ts) Immunological ignorance Activated induced cell death (AICD), mediated
15免疫耐受
（三）调节性T细胞的作用 外周自身反应性T，B细胞的活化受调节性T
细胞的抑制，维持自身耐受。
调节性T细胞的抑制作用
（四）细胞因子的作用
（五）信号转导障碍与免疫耐受
（六）免疫隔离部位的抗原在生理条件下 不致免疫应答
• 免疫豁免(release from immunity)： 自身抗原位于免疫豁免部位 （immunologically privileged sites）。 由于解剖和免疫屏障的存在，自身反应 性淋巴细胞不能接触到它们。
第三节 免疫耐受与临床医学
• 生理性免疫耐受 • 病理性免疫耐受
• 建立免疫耐受 • 打破免疫耐受
一、建立免疫耐受
二、打破免疫耐受
2.抗原的剂量
(1)低带耐受（low zone tolerance） 抗原剂量过低，不足以激活T，B细胞所致的
耐受。小剂量TD-Ag致T细胞耐受。 (2)高带耐受（high zone tolerance）
Ag剂量过高，抑制性T细胞被活化，产生抑 制性细胞因子抑制免疫应答。大剂量TD-Ag和TIAg致T细胞和B细胞耐受。
（一）中枢免疫耐受机制
中枢免疫器官（胸腺和骨髓）内未成熟的T、B 淋巴细胞，识别自身抗原的细胞克隆被清除而形成 的自身耐受。
1.T细胞的中枢耐受：阴性选择 2.B细胞的中枢耐受：与自身抗原具有高亲合 力的未成熟B细胞被克隆清除或处于无反应性 (anergy)状态。
未成熟B细胞在骨髓内的凋亡
（二）外周耐受机制 在外周免疫器官，成熟的T和B淋巴细胞遇到自
2.动物的种属和品系： 不同动物建立耐受的难易度不同。
3.免疫抑制措施的影响： 免疫抑制状态有利于耐受的建立。
免疫耐受名词解释
免疫耐受名词解释免疫耐受是指机体对特定抗原或病原体的免疫系统不产生明显的免疫反应的状态。
当免疫系统能够识别和抑制对自身组织产生免疫反应时，称为自身免疫耐受；而当免疫系统对外来抗原或病原体产生免疫反应的能力被降低或抑制时，称为免疫耐受。
免疫耐受是免疫系统的一种重要功能，它能够保护机体免受自身免疫性疾病和过敏反应的侵害。
在正常情况下，免疫系统会对抗抗原和病原体，以保护机体不被感染。
然而，有时免疫系统会出现错误，对自身组织产生免疫反应，导致自身免疫性疾病的发生，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等。
此外，免疫系统也会对一些无害物质产生过敏反应，导致过敏性疾病的发生，如花粉症、哮喘等。
对于这些疾病，免疫耐受的建立和维持非常重要。
免疫耐受可以通过多种机制来实现。
一种机制是自身免疫耐受。
在胚胎发育和早期生命阶段，免疫系统会经历一系列的发育和教育过程，识别和删除自身T细胞和B细胞，从而防止它们对自身组织产生免疫反应。
如果这个过程出现了错误，误删除或误保留了自身免疫细胞，就可能导致自身免疫性疾病的发生。
另一种机制是耐受性诱导。
在某些特定情况下，例如移植器官移入、抗原投予等，通过控制免疫系统的激活和调节，可以诱导机体对特定抗原保持耐受状态。
这种通过外界干预诱导的免疫耐受可分为中央耐受和周边耐受。
中央耐受是指在胸腺和骨髓中诱导T细胞和B细胞对自身抗原产生耐受；而周边耐受是指在外周淋巴oid器官中诱导T细胞和B细胞对特定抗原产生耐受。
这种通过干预诱导的免疫耐受在移植器官移入和免疫疗法中具有重要意义。
另外，还有一种机制是免疫抑制。
免疫抑制是指通过抑制或调节免疫系统的激活和功能，降低机体对抗原和病原体的免疫反应，从而达到免疫耐受的目的。
常用的免疫抑制剂包括糖皮质激素、免疫抑制剂等。
这种通过药物干预抑制免疫系统功能的方法在器官移植、自身免疫性疾病治疗等领域有重要应用。
总之，免疫耐受是免疫系统的一种重要功能，可以防止自身免疫性疾病和过敏反应的发生。
第十二章免疫耐受
一、建立免疫耐受
（一）口服免疫原，建立全身耐受 口服免疫原，可致局部肠道黏膜特异免 疫，而抑制全身免疫应答，再经静脉途径给 以相同免疫原时，不能诱导免疫应答。
一、建立免疫耐受
（二）静脉注射抗原，建立全身耐受性
静脉注射单体Ag，BCR不能交联→B无能——建立免疫耐受 例如：在器官移植前，给受者注射供者的表达同种异型Ag 的血细胞，能建立一定程度的免疫耐受。
二、外周免疫耐受机制
（三）免疫调节（抑制）细胞的作用 Tr细胞、Th3细胞、Th1/Th2细胞
1、Tr细胞：cell-cell直接接触，抑制CD4+、CD8+ T细 胞介导的免疫应答（CLTA-1-B7） 2、Th3细胞：分泌TGF-β 3、其他：Th1/Th2 例如：在麻风患者中，Tr占优势抑制Th1细胞介导的 免疫应答，从而抑制DTH
二、后天接触抗原导致的免疫耐受 (一）抗原因素与免疫耐受 3、抗原免疫途径
静脉＞腹腔＞肌肉＞皮下
口服易致局部粘膜免疫，诱导全身耐受,叫 耐受分离(Split tolerance)。
二、后天接触抗原导致的免疫耐受
(一）抗原因素与免疫耐受 4、抗原决定基的特点 耐受原表位（tolerogenic epitopes) —— 诱导Ts（Treg）细胞活化的抗原表位
二、后天接触抗原导致的免疫耐受
(一）抗原因素与免疫耐受
1、抗原剂量 2、抗原类型 3、抗原免疫途径 4、抗原表位特点 p153
适宜的抗原量诱导应答，不适宜的抗原量诱导耐受
二、后天接触抗原导致的免疫耐受
(一）抗原因素与免疫耐受
1、抗原剂量 低带耐受Low-Zone tolerance（T细胞耐受） 高带耐受High- zone tolerance（T、B细胞耐受）
免疫耐受
自身反应性T细胞逃避中枢耐受的原因
•胸腺基质细胞不表达某些自身抗原；
•自身抗原表达水平太低或与胸腺上皮细胞表面的抗原肽-MHC复合物亲和力低。
外周耐受
自身反应性淋巴细胞克隆清除
自身反应性淋巴细胞克隆无能
自身反应性淋巴细胞免疫忽视
T细胞克隆的TCR对组织特异性自身抗原的亲和力低, 或这类自身抗原浓度很
打破免疫耐受
•免疫原及免疫应答分子用于肿瘤患者的治疗•细胞因子及其抗体的合理使用
•多重抗感染措施，防止病原体产生抗原拮抗分子。
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阴性选择的意义
T、B细胞的阴性选择使正常机体得以建立针对 自身抗原的中枢免疫耐受。
若阴性选择发生障碍，可导致自身免疫病。
阳性选择：选择有用的细胞 阴性选择：去除有害的细胞
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独特性 - 抗独特性网络调节示意图 31
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第四节 免疫耐受的生物学意义
1. 免疫耐受的维持 （1）机制 * 耐受原持续存在
→持续诱导新生免疫细胞的耐受 →维持机体免疫耐受
* 诱导机体处于免疫功能低下状态。 （2）意义 * 防治器官移植排斥反应和自身免疫病。
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（3）建立免疫耐受的方法
* 口服或静脉注射耐受原 →建立全身免疫耐受 * 给予免疫抑制剂→诱导免疫低下状态
→建立免疫耐受
免疫缺陷(Immunodeficiency) 非特异性低应答或无应答状态。
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二、人工诱导免疫耐受形成的条件
(一)抗原方面 1.抗原的性质 (1) 结构简单、分子小、亲缘关系近 易诱发免疫耐 受，如血清蛋白、多糖和脂多糖。 (2) 蛋白质的聚合体为良好的免疫原，非聚合、单 体物质常为耐受原。 (3) 表位不同 鸡卵溶菌酶（天然，含N端表位） 诱导Ts细胞 活化 致免疫耐受； 鸡卵溶菌酶（去除N端3个氨基酸） 诱导Th细 胞活化 辅助B细胞产生Ab。
移植骨髓、胸腺 诱导产生特异性拮抗性免疫细胞 自身抗原肽拮抗剂
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自身抗原肽拮抗剂→ 封闭TCR和BCR
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（二）终止免疫耐受及其意义
1. 机制 * 耐受原被清除
→耐受自行终止和消退
2. 意义 * 治疗肿瘤和慢性病毒感染。
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3. 终止耐受的途径与方法
（1）肿瘤多肽疫苗 增强免疫原性 （2）诱导肿瘤细胞表达MHC及B7分子
提高B7及CD40等的表达。 (3) 抑制或清除CD4+CD25+ Treg细胞
增强免疫系统对肿瘤的免疫应答。
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思考题
1. 免疫耐受的定义及与免疫抑制、免疫 缺陷的区别。
2. 诱导免疫耐受的机制 3. 高带耐受和低带耐受的区别。
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2.抗原的剂量 (1) 低带耐受（low zone tolerance）
抗原剂量过低，不足以激活T，B细胞所致的耐 受。小剂量TD-Ag 致T细胞耐受。 (2) 高带耐受（high zone tolerance）
Ag剂量过高，抑制性T细胞被活化，产生抑制 性细胞因子抑制免疫应答。大剂量TD-Ag和TI-Ag 致T细胞和B细胞耐受。
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1957年Burnet的克隆丢失学说 （clonal deletion theory）
胚胎期免疫系统接触特定抗 原后，针对该抗原的特异 性细胞克隆即被清除或被 “禁闭”，机体将该抗原 视为自身成份，出生后将 不对此抗原产生应答。
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免疫耐受（Immunological tolerance）指在一定条件下， 机体免疫系统接触某种抗原后所产生的对该抗原的特 异性无应答或弱应答状态。
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低带耐受和高带耐受的主要特征 低带耐受 高带耐受
诱生抗原 参与细胞 产生速度抗原
T细胞
T和B细胞
快，1天
慢，8～15天
长,120～135天 短，40～50天
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3. 抗原注射的途径 诱导耐受 经鼻内、口服、静脉注射 > 腹腔注射 >
皮下及肌肉注射。
免疫耐受 Immune Tolerance
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免疫耐受现象的发现
Owen于1945年发现异 卵双胎小牛胎盘血管互 相融合，出生后体内均 存在两种不同血型的红 细胞，即形成红细胞嵌 合体（chimeras），并 互不排斥。-具有特异性 -天然免疫耐受。
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Medawar胚胎诱导耐受实验(1953年) -人工免疫耐受
免疫耐受是机体免疫系统识别自己与非己的基础 ，即免疫系统在建立对自身抗原耐受的基础上，才能 识别并排斥异己抗原，从而维持自身环境的稳定。
免疫耐受的研究不论在理论还是临床实践中均有 重要意义。
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免疫耐受的临床意义
超敏反应 自身免疫 病
移植排斥 反应
免疫耐受
肿瘤 某些感染
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（一）建立或维持免疫耐受及其意义
4. 抗原在体内的持续时间 抗原持续刺激 免疫耐受； 抗原消失 免疫耐受逐渐消退。
5. 佐剂的作用 不加佐剂易致耐受，添加佐剂易诱导免疫应答。
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1957年Burnet的克隆丢失学 说 （clonal deletion theory）
胚胎期免疫系统接触特 定抗原后，针对该抗原 的特异性细胞克隆即被 清除或被“禁 闭”，机 体将该抗原视为自身成 份，出生后将不对此抗 原产生应答。
促进T细胞激活 （3）细胞因子及其抗体
* IFN- MHC-II类分子表达 APC提呈抗原能力
* 抗TGF-抗体 增强机体抗肿瘤效应
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二、人工终止耐受 （一）意义
治疗临床疾病，如肿瘤、慢性感染性疾病。 （二）举例
(1) 理化或生物因素 耐受原结构改变； (2) 人工给予IL-2、IL-12、IFN-γ等细胞因子，