阿尔茨海默病

趋势的关键。
AD 防治药物前瞻
保健品方面——已研制出独特营养配方：
功效： 减少神经毒性物质沉积 增强神经原活力 提高学习记忆能力 延迟（动物）发病时间
AD 防治药物前瞻
药物方面 利用风险预测与早期诊断技术筛查 高危人群（发病之前），用于临床 试验
目前已经筛选出的潜在药物：
减少Aβ 42产生的小分子化合物 6种 增加ApoE E3型蛋白的小分子化合物 8种 减少ApoE E4型蛋白的小分子化合物 6种
3. 早期诊断技术之一：
临床医学研究发现，AD患者脑脊液中Aβ42蛋白的水平明显下降，Tau蛋白的含 量明显增高。脑脊液中这两个蛋白的水平变化可作为AD早期诊断标记。
脑脊液Tau
目前已经建立的检测试 剂盒： 脑脊液中Aβ42蛋白 Tau蛋白
脑脊液Aβ 42
临床症状出现 Randall J. Bateman, The New England Journal of Medicine, 2012
慢行性疾病，病理变化早在临床症状出现之前15～20年就已经开始 疾病症状出现时，大脑已经形成永久性损伤，病程无法逆转 病变部位在脑部，取样及早期诊断极为困难
15~20年
神经元完整性
淀粉样斑
神经纤维缠结
2.目前诊断技术的机遇：
“早期诊断是治疗阿尔茨海默病的关键”——国际阿尔茨海默 病协会 在临床症状出现以前（5~10年）做出预测和早期诊断，并及早 介入预防或治疗，将能够有效降低疾病发生及危害。 鉴定的高危和疾病早期人群可作为更好的临床试验对象，有助 于治疗药物的开发。
目前早期AD的药物治疗
西药方面：
• 7、非甾体抗炎药物：阿司匹林——可以减少老年痴呆症 恶化。此外，正在研究的非甾体抗炎药布洛芬、双氯芬酸 、奈普生等都有可能成为治疗老年痴呆症的有效药物。 • 8、自由基清除剂和抗氧化剂：维生素E——重要的抗氧化 剂，具有自由基代谢的神经保护作用，还可能通过抑制和 清除脑内β-淀粉样蛋白沉积，产生延缓衰老的作用。其它 自由基清除剂还有，退黑素、姜黄素、去铁敏、艾地苯醌 、甲磺酸替拉扎特等。维生素C具有清除自由基、抗氧化 作用，能够稳定细胞膜
的e4等位型是阿尔茨海默病最大的遗传风险基因
检测技术：荧光PCR法
（2）晚发性AD （≥65岁）其他次要风险基因及检测技术： 风险基因： TREM2, BIN1, CLU, ABCA7, CR1, PICALM, MS4A6A, CD33, MS4A4E； CD2AP…. 检测技术： TREM2：DNA荧光分子探针 （3）家族遗传早发性AD相关突变基因 (<65岁）及检测技 术： 突变基因：携带APP， PS1， PS2 基因突变 检测技术：APP：高分辨率溶解曲线 PS1/PS2：限定片段DNA测序
APOE基因型与阿尔茨海默病关系
• APOE基因型与阿尔茨海默病发病风险密切相关，携带有
一条e4型基因（e3/ e4）的人群患阿尔茨海默病的风险增 加3-5倍，同时携带两条e4型基因（e4/ e4）的人群90%会 患阿尔茨海默病。
占人群1-2%的e4/e4携带者发病率 高达91%， 比无携带（同龄）者 发病率高约15倍！
1. Zhang ZX, et al.Arch Neurol，2005，62：447453． 2. 张振馨等中国医学科学院学报，2004，26：116-21． 3. 彭丹涛. 中华老年医学杂志2010;29(8):691-3
二、阿尔茨海默病（AD）的诊断
1.阿尔茨海默病目前诊断技术的挑战：难以实现有效的 诊断和治疗
•
•
不良生活行为也是阿尔茨海默病的风险因素？
• 缺乏锻炼（指脑力/智力锻炼） • 高胆固醇食物、暴饮暴食
中国AD的诊疗现状
中国对于AD的认知还处于“一高三低”状态 ---患病率高1 65岁以上老年人AD患病率男性为3.4％,女性为7.7％,总患病率为5.9％ ---就诊率低2 轻、中、重度痴呆的就诊比例1996至1997年分别为8.3％ 、13.5％和 19.4％，1998至1999年分别为14.4％、25.6％和33.6％ ---诊断准确率低2 诊断符合率26.9% ---治疗率低2 服药治疗者仅为21.3％ ，服胆碱酯酶抑制剂治疗的比例仅为2％ 2009年中国在40个城市、60家医院进行的AD调查的结果显示3： 从出现临床症状至首次确诊时间，平均>1年（3～21个月）；病情多为中 重度(67％)，需依赖他人照顾且多伴有精神行为异常，增加照顾负担，且 已错过最佳治疗阶段。
三、APOE基因分型检测技术简介
• 载脂蛋白E（Apolipoprotein E， APOE）一种多态性蛋 白,参与脂蛋白的转化与代谢,其合成是由位于一个基因位 点上的三个等位基因所控制
• 人类中存在三种APOE等位基因型： e2（8%）， e3 （77%）， e4（15%）
• APOE具有多态性，有六种基因型组合： e2/ e2， e2/ e3， e2/ e4， e3/ e3， e3/ e4， e4/ e4
阿尔茨海默医生
阿尔茨海默病患者
阿尔茨海默病病因
阿尔茨海默病病因是beta淀粉样蛋白在大脑中神经细胞外聚集形成的 淀粉样斑块，以及神经细胞内过度磷酸化的Tau蛋白形成的神经纤维缠 结。这些病变引起神经突触的损伤，神经细胞大量死亡与大脑萎缩。 正常人 老年痴呆病人
神经元丢失； 大脑萎缩。
大脑内出现beta淀粉样蛋白聚集形成的淀粉 样斑； 神经细胞内出现过度磷酸化Tau蛋白形成的 神经纤维缠结。
荧光PCR法检测APOE基因分型特点：
能够提前对任何受检者患老年痴呆 的风险作出预测，使防治手段早期 介入成为可能 操作简单：单次反应即可确定 APOE基因型
检测便捷：利用唾液样本即可
检测速度快：90分钟完成
四、阿尔茨海默病的早期治疗 早期治疗应成为标准治疗手段
• 在英国和整个欧洲 ，越来越多的人认为早期诊断和治疗 痴呆对不仅对患者和照料者有利，也对社会医疗保险体系 有益。
• 早期诊断和治疗应成为标准治疗手段
NICE SCIE指南， Dementia Strategy Consultation Waldemar et al.Int J Geriatr Psychiatry. 2007;22:47-54 Todd S, Passmore AP. （European Neurology Review）
阿尔茨海默病（AD）
阿尔茨海默病（又称老年痴呆症）与心脏病、癌症和 中风并称为威胁老人健康的“四大杀手” 。
中老年人群AD发病率高： 65岁以上老年人群体发病率达10%
85岁以上老年人群体发病率高达50%
美国AD病人总数约600万 中国AD病人总数超过1000万（不完全统计） 全世界平均每7秒钟就有1人病患
目前早期AD的药物治疗
中医药方面：中医辩证治疗
中药成药有：“当归芍药散”
以姜黄素为主要原料的“开可敏”， 由杏仁、麻黄、肉桂组成的 “续命汤”， 由麻黄、陈皮、乌药组成的“乌药顺气散”等
另外，银杏提取物，大蒜提取物，大黄提取物等天然药物也 有助于缓解老年痴呆症的效果
药物治疗总结
现今AD药物治疗的探索性研究是多方面的，一致共识是应该 及早开始各种探索性药物治疗来干预病情的发展，首选胆碱 酯酶抑制剂，也可采用联合疗法，同时应用抗氧化剂、抗自 由基、代谢增强剂。 应用雌激素疗法尚有争议，非特异性消炎镇痛药物治疗需进 一步证实，许多天然药物治疗也在研究阶段。
目前早期AD的药物治疗
西药方面：
• 4、扩张脑血管，改善脑血液循环，脑细胞代谢的药物： 吡拉西坦（脑复康），茴拉西坦（三乐喜），阿米三嗪萝巴（都 可喜)，甲磺酸双氢麦角碱 ( 喜得镇 )，己酮可可碱，麦角溴烟 酯 ( 脑通 )，长春西汀，盐酸倍他司汀，胞磷胆碱，吡硫醇 ，萘呋胺等。 • 5、钙拮抗剂：尼莫地平（尼莫通）——使脑细胞内钙离子浓 度降低，促进受伤神经元再生。 • 6、激素类药物：雌激素——治疗老年痴呆症女性患者； 加拿大研究人员发现，男性睾丸素——治疗包括老年痴呆 症在内的多神经退化性疾病。
预后
AD是一种不可逆的慢性进展性疾病，现有治疗措施均不能逆转发展;其 进展速度亦无法预测，且个体差异大。成活时间2～20年，平均7年左 右，多于病和晚期死于严重的并发症(如肺部感染等)。 阿尔茨海默病在早期的治疗效果和预后获益率远远高于中后期的病人， 对未出现临床症状的阿尔茨海默病人进行临床干预和益智锻炼，其发病 周期将大大的延缓，并可以取得非常好的预后效果。 所以，阿尔茨海默病早诊断、早预防、早治疗是目前决定这个疾病发展
病人平均生存期5.9年
随着我国人口结构加速老年化，2050年左右 我国AD患者将超过3000万人！
哪些人患阿尔茨海默病风险更大？
• • 老年人，65岁后老年人患病率随年龄增大上升，65岁以上老年人群体发病率 达10%，85岁以上老年人群体发病率高达30%。女性患者高于男性患者。 携带晚发型 (≥65岁后)阿尔茨海默病相关风险基因者（如载脂蛋白E（APOE） 基因的e4等位型携带者)老年人患病率明显增高。携带有一条e4型基因（e3/ e4）的人群患阿尔茨海默病的风险增加3-5倍，同时携带两条e4型基因（e4/ e4）的人群90%会患阿尔茨海默病。 携带早发型(<65岁)阿尔茨海默病相关风险基因者如APP， PS1， PS2 基 因突变ห้องสมุดไป่ตู้系家族遗传，35岁后至60岁就有发病者，但总发病率较低，低于 1%。 脑部曾受过外伤者、有中风病史者、高血压患者、糖尿病和其他代谢病患者
优势：有最好的Aβ 42和Tau蛋白的单抗、非常高效的ELISA技术。 该技术可比临床提前5~10年诊断AD！
4. 遗传风险风险基因检测
风险基因是AD发病的最重要因素之一，风险基因检测是最有效的早期诊断手段
（1）晚发性AD相关风险基因 （≥65岁）及检测技术： 风险基因：APOE基因的e4等位型——载脂蛋白E（APOE）基因
APOE基因与阿尔茨海默病
内容
• 一、阿尔茨海默病简介 • 二、阿尔茨海默病的早期诊断
• 三、APOE基因分型检测技术简介
• 四、阿尔茨海默病的早期治疗
一、阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease， AD）简介
阿尔茨海默病，因德国医生阿尔茨海默(Alois Alzheimer)最先描述而得名，又 称老年痴呆症、失智症或脑退化症。2012年10月10日，我国卫生部为避免病 名造成的社会歧视，将其名称统一规范为阿尔茨海默病。 阿尔茨海默病是一种进行性发展的神经退行性疾病，临床表现为认知和记忆功 能不断恶化和障碍，日常生活和执行能力障碍，以及人格和行为改变等全面性 痴呆表现为特征
目前早期AD的药物治疗
西药方面：
• 1、乙酰胆碱酯酶(AchE)抑制剂（AD首选药），增强胆碱 能，改善胆碱神经传递，包括：四氢氨基吖啶（他克林），多 奈哌齐 (安理申)，卡巴拉汀（艾斯能），利斯的明，石杉碱甲（ 哈伯因、双益平），加兰他敏等。
• 2、N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂：盐酸美金刚 ——可以阻断谷氨酸浓度病理性升高导致的神经元损伤。 • 3、毒蕈碱M 1受体激动剂：占诺美林——能明显改善AD患 者的认知功能和动作行为。