2型糖尿病发病机制与治疗的新进展

中枢神经递质功能障碍
下丘脑对血糖的调控紊乱 下丘脑在调节能量摄入和饮食行为中 发挥着重要作用。研究显示,与身材较瘦的 人比较,肥胖者摄入葡萄糖后下丘脑室旁核 和腹正中核的抑制显著减弱,并且达到最大 抑制的时间明显延迟。
DeFronzo教授将所有这些影响2型糖尿病高 血糖形成的因素称为糖尿病生理病理 “恶 兆八重奏” 兆八重奏” “八重奏”进一步揭示了2型糖尿病病理生 理的复杂性,为临床用药带来了新的思考
\ 患 者
噻唑烷二酮类、磺脲类、格列奈类、 α-糖苷酶抑制剂
3个月后 个月后HbA1c>6.5% 个月后
加用胰岛素
注：患者依从性差时推荐用一天一次的磺脲类药物
2型糖尿病防治策略
一个中心： β细胞保护最重要 一个中心 两个基本点： 两个基本点
避免低血糖，避免不良代谢效应 及早控制血管病变的危险因素
治疗方案 “一刀切”是危险的 有效的方案需要全面考虑的因素
T2DM治疗现状——血糖控制不理想
T2DM以胰岛素抵抗及β细胞功能缺陷为特 征,其自然病程为糖耐量正常、糖耐量受损 (IGT)和(或)空腹血糖受损(IFG)、糖尿病,最 终导致多种并发症。 β细胞功能在病程中逐渐衰退,但初始衰退远 早于预期。有研究发现,处于 处于IGT阶段的患 处于 阶段的患 细胞功能丧失已高达80%。 者,β细胞功能丧失已高达 细胞功能丧失已高达
UKPDS(2型糖尿病)
强化组 常规组 5 4 3 2 1 0 0 3 6 9 12 15
随机化后时间（年）
1. DCCT Research Group. Diabetes 1997; 46:271-286. 2. UKPDS Group (33). Lancet 1998; 352:837-853.
精粹的五重奏——肠促胰素 （GLP-1）作用减弱
肠促胰岛素效应减弱 IGT及T2DM患者餐后 GLP-1分泌减少 糖依赖性胰岛素释放肽(GIP)水平升高 使得GLP-1类似物应运而生
尖锐参差的六重奏 割裂的七重奏
胰岛α细胞分泌胰高血糖素增多 胰岛 细胞分泌胰高血糖素增多 2型糖尿病患者基础胰高血糖素水平增高,会 导致基础肝糖输出增加 肾小管对葡萄糖的重吸收增加 肾小管对葡萄糖的重吸收与钠依赖性葡萄糖转 运蛋白2(SGLT2)有关,而2型糖尿病患者的SGLT2 增加,葡萄糖重吸收增加
B
Rury R. Holman et al, N Engl J Med. 2008 ;359(15):1618-20
早期血糖控制所带来的延续效应( 早期血糖控制所带来的延续效应(Legacy Effect ) 磺脲类/胰岛素) 强化治疗 (磺脲类/胰岛素)显著减少大血管微血管事件
综合终点 任何与糖尿病相关的终点
心肌梗死 全因死亡
P=0.044
P=0.011 P=0.010
Lancet 1998;352:854-865.
2型糖尿病防治新策略
SELECT高质量降糖六大要点
平稳 早期 长期 有效 联合 降低总危险 Smooth Early Long-term Effective Combination Total Risk Reduction
T2DM的治疗应当遵循的原则
基于T2DM生理病理“八重奏”, DeFronzo教授认为 需用多种药物联合纠正T2DM的多种病理生理缺陷 对T2DM的治疗应当基于已知的病因,而不只是简单 的降低HbA1c 必须在T2DM自然病程早期给予干预,阻止β细胞功能 衰竭
T2DM治疗新模式
基于病理生理机制的治疗模式：
生活方式干预+二甲双胍 吡格列酮 生活方式干预 二甲双胍+吡格列酮 二甲双胍 吡格列酮+GLP-1类似物 类似物 二甲双胍和吡格列酮都有心血管保护作用， 二甲双胍和吡格列酮都有心血管保护作用，GLP-1类 类 似物和吡格列酮可以保护β细胞功能 细胞功能， 似物和吡格列酮可以保护 细胞功能，二甲双胍和 GLP-1类似物则能够抵消 类似物则能够抵消TZD引起的体重增加 类似物则能够抵消 引起的体重增加 二甲双胍和吡格列酮是胰岛素增敏剂， 二甲双胍和吡格列酮是胰岛素增敏剂，不担心发生低 血糖等不良反应 3药联合能够充分发挥益处，有望HbA1c<6.0% 药联合能够充分发挥益处，有望 药联合能够充分发挥益处
平稳控制血糖——Smooth
降低高血糖 避免低血糖 减轻血糖波动
低血糖是血糖达标的最大障碍
DCCT (1型糖尿病)
低血糖发作次数/100 病人年 /100 100 80 60 40 20 0 5 6 7 8 9 1011 12 1314 研究期间HbA1C 水平(%) 强化组 常规组 发生1次或1次以上严重低血糖 次以上严重低血糖 的患者比例（ （%）
饮食、运动、控制体重 + 以下药物中的一种或多种： 二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类、 格列奈类、α-糖苷酶抑制剂
患者依从性差时推荐用一天一次的磺脲类药物
中国2型糖尿病防治指南中国2型糖尿病防治指南-治疗流程
超 重 肥 胖
加用以下药物中的一种或多种：
BMI≥24
饮食、运动、控制体重 + 二甲双胍
3个月后 个月后HbA1c>6.5% 个月后
T2DM的自然病程及现行治疗方案 的自然病程及现行治疗方案
T2DM血糖控制不理想的原因
现行方案保守, 遵循“阶梯式”原则, 血糖长期控制不 佳,当患者不得不使用胰岛素治疗时, β细胞功能已严 重衰退 未实现个体化治疗 处方降糖药保守，缺乏可阻断β细胞功能衰竭的新药 胰岛素作为治疗的最终手段,忽视早期胰岛素治疗可使 患者尽快达到良好的血糖控制,消除葡萄糖毒性作用, 部分恢复早时相胰岛素分泌,保护胰岛β细胞功能,并延 缓并发症发生。
低血糖使全因死亡率增加
以色列14670例冠心病患者的8年死亡率随访研究
*
**P<0.02 *P<0.0001
* ** *
Fisman EZ, et al. European Journal of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation 2004, 1:135–143.
包含降压，降脂，降糖的多因素干预治疗策略 包含降压，降脂，降糖的多因素干预治疗策略
全因死亡率 心血管死亡
心血管事件
46%
57% 59%
N Engl J Med 2008,358:580-91
有效 ——减少血管并发症，降低医疗费用， 提高患者的依从性
联合——克服血糖控制的障碍，保护胰岛β细 胞功能 降低总危险 ——规范治疗，各项达标
低血糖患者心脏缺血事件明显增加
美国19例72小时血糖检测研究
59 60 54 50
低血糖 无快速波动 的正常血糖
发生事件数
40 30
高血糖
20 10
*
10
N/A
*
6 0 0 心电图异常
0
全部事件
0 1 胸痛/心梗
*P<0.01 与高血糖和血糖正常期间事件数相比
Desouza C, et al. Diabetes Care 26:1485–1489, 2003.
中国2型糖尿病的控制目标（中国指南） 中国2型糖尿病的控制目标（中国指南）
指 血糖（ 血糖（mmol/L） ） HbA（%） （ ） 血压（mmHg） 血压（ ） TC（mmol/L） （ ） HDL-C（mmol/L） （ ） TG（mmol/L） （ ） LDL-C（mmol/L） （ ） 尿白蛋白/肌酐比值 尿白蛋白 肌酐比值(mg/mmol) 男 肌酐比值 女 尿白蛋白排泄率 主动有氧活动（分钟 周 主动有氧活动（分钟/周） 标 空腹 非空腹 目标值 4.4～6.1 ～ 4.4～8.0 ～
RRR: P: RRR: P: RRR: P: RRR: P:
1997 12% 0.029 25% 0.0099 16% 0.052 6% 0.44
2007 9% 0.040 24% 0.001 15% 0.014 13% 0.007
微血管疾病
心梗
全因ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ亡
1 Rury R. Holman et al, N Engl J Med. 2008 ;359(15):1618-20
降糖药物与低血糖
抗高血糖药： 单独应用不引起低 血糖 双胍类：二甲双胍 噻唑烷二酮：罗格列酮、吡格列酮 α-糖苷酶抑制剂：阿卡波糖（拜唐苹®） 降血糖药： 可能引起低血糖 磺脲类 苯甲酸衍生物：瑞格列奈 D-苯丙氨酸衍生物：那格列奈 胰岛素
早期控制血糖—— Early
消除胰岛糖毒性
减少微血管并发症
VOL359 NO
Sep
UKPDS 30年研究新结果公布 30年研究新结果公布 再次指引: 再次指引:
早期严格血糖控制 全面改善预后
UKPDS 结束后随访结果 HbA1c的变化 HbA1c的变化
磺脲类/ 磺脲类/胰岛素 vs. 常规治疗
A
UKPDS results presented Mean (95%CI)
<6.5
<130/80 <4.5 >1.0 <1.7 <2.5 <2.5（22mg/g） （ ） <3.5（31mg/g） （ ） <20µg/min（30mg/天） （ 天 150
中国2型糖尿病防治指南中国2型糖尿病防治指南-治疗流程
BMI<24
非 超 重 患 者
加用胰岛素
3个月后 个月后HbA1c>6.5% 个月后
不协调的四重奏——脂代谢紊乱
脂肪组织也存在胰岛素抵抗，使脂肪细胞的脂解 作用增强，游离脂肪酸（ FFA）释放入血 游离脂肪酸（ 释放入血增多， 游离脂肪酸 释放入血 成为T2DM的第4种病理生理机制 FFA增加在2型糖尿病的发病机制中居于核心地位, 它能够引起 β细胞胰岛素分泌缺陷 细胞胰岛素分泌缺陷 增加肝糖输出 减少肌肉组织对葡萄糖的摄取