自组装法制备载有阿奇霉素的聚己内酯纳米微球的研究

５－６ ］ 微球 ［ 。
笔者报道了一种简便的制备载药纳米微球的方 法— — —微相逆转法。选用具有良好人体安全性及可 生物降解性的 聚 己 内 酯 （ Ｐ Ｃ Ｌ ） 作 为 载 体 材 料， 通过 微相逆转方 法 制 备 了 载 有 阿 奇 霉 素 的 Ｐ Ｃ Ｌ纳 米 微 球， 对微球的尺寸、 形 态 以 及 载 料 量、 包封率等进行 了表征。
４ ４ Ｍｎ ＝ ８ ． ９ ３ ８× １ ０ ｇ ／ ｍ ｏ ｌ ， Ｍｗ ＝ ９ ． ８ ５ ２× １ ０ ｇ ／ ｍ ｏ ｌ ， Ｄ （
酸稳定、 半衰期长、 在感染部位组织及细胞内浓度高 等优点， 但存在体内分布广泛， 对肝、 肾有一定损害， 不能长期 使 用 等 缺 点。 为 降 低 阿 奇 霉 素 的 不 良 反 应， 美国辉瑞制药公司开发的阿奇霉素缓释制剂， 已 于２ ０ ０ ５年 ６月 经 Ｆ Ｄ Ａ 批 准 上 市， 用于成人轻中度 急性细菌性鼻炎（ Ａ Ｂ Ｓ ） 和社区获得性肺炎（ Ｃ Ａ Ｐ ） 的 治疗。 通常采用乳化溶剂挥发法和乳化溶剂扩散法 等， 制备各种载药的缓释微球
张幼维，赵炯心
（ 纤维材料改性国家重点实验室，东华大学材料科学与工程学院，上海 ２ ０ １ ６ ２ ０ ）
摘 要： 在没有表面活性剂存在的条件下， 通过微相逆转法， 阿奇霉素与聚己内酯自组装形成了载有阿奇霉素的聚己 内酯纳米微球。采用动态激光光散射、 扫描电镜观察、 原子力显微镜观察、 紫外分光光度法等手段表征了纳米微球的大小、 形态以及包封率和载药量， 并探讨了纳米微球的形成机理。研究结果表明， 采用微相逆转法可以成功制得高包封率和高载 药量的载药纳米微球， 且其水分散液在低温下十分稳定。 关键词：阿奇霉素 聚己内酯 自组装 中图分类号： Ｏ ６ ９ ； Ｔ Ｑ ４ ６ 文献标识码： Ａ 文章编号：１ ０ ０ ６ ３ ３ ４ Ｘ （ ２ ０ １ ４ ） ０ ４ ０ ０ ０ １ ０ ４
收稿日期：２ ０ １ ４－ １ ０－ ２ ５ 作者 简 介： 张 幼 维 （ １ ９ ７ ４ —） ， 女， 浙 江 奉 化 人， 教 授， 研究方向为聚 合物基纳米微球。
， 但由此 制备得 到
的微球， 其尺寸较 大， 通 常 在 微 米 级， 因而无法通过 粘膜或经体循环直 接 把 药 物 输 送 到 靶 向 组 织； 同时 由于其疏水的表面， 微球也极易被蛋白质吸附和被 网状内皮系统的巨噬细胞识别并捕捉。为克服这种 缺陷， 现有文献或专 利 采 用 引 入 亲 水 性 嵌 段 或 接 枝 链的方法， 制备两亲性嵌段或接枝共聚物， 然后将其 作为载体材料， 通过 与 药 物 在 选 择 性 溶 剂 中 共 胶 束 化， 制备得到核由疏 水 嵌 段 或 接 枝 链 和 疏 水 药 物 组 成、 壳由亲水嵌段或接枝链组成的载药纳米 Nhomakorabea２
合
成
技
术
及
应
用
第２ ９卷
ｍ Ｌ ／ ｈ的速度注入 ５ ０ｍ Ｌ处 于 磁 力 搅 拌 的 去 离 子 水 中。注入结束后， 继续搅拌 ３ ０ｍ ｉ ｎ 。然后将其转入 透析袋中， 对水透析 ３天， 每天换 ３～ ４次水， 以除去 Ｄ ＭＦ以及未 包 封 的 阿 奇 霉 素。 将 制 备 得 到 的 载 有 阿奇霉素的聚己内酯纳米微球的水分散液置于 ４℃ 冰箱中保存。 １ ． ３ 载药量和包封率的测定 将阿 奇 霉 素 标 准 品 溶 于 甲 醇 中， 精确配制一系 甲 醇 溶 液。 然 后 采 用 Ｕ Ｖ 列已知浓度 的 阿 奇 霉 素 ／ ７ ５ ０ ４ Ｐ Ｃ型紫外可见分 光 光 度 计 测 定 溶 液 在 ２ ０ ５ｎ ｍ 处的紫外吸收值， 绘制标准曲线。 ． ２制备的载药纳米微球的水分散液冷冻干 将１ 燥， 得到微球粉 末。 精 密 称 取 适 量 的 载 药 纳 米 微 球 ０ｍ Ｌ甲 醇 中。 静 置 后 取 上 清 液， 粉末搅拌分散于 １ 并用 ０ ． ２μ ｍ 的 有 机 相 滤 器 过 滤 后， 测定其在 ２ ０ ５ ｎ ｍ 处的紫外 吸 收。根 据 标 准 曲 线 计 算 微 球 粉 末 中 阿奇 霉 素 的 含 量， 并计算载药量（ Ｌ Ｃ ）和 包 封 率 （ Ｅ Ｅ ） 。 载药微球中阿奇霉素的质量 ％ ）＝ × １ ０ ０ ％ 载药量（ 载药微球的质量 载药微球中阿奇霉素的质量 包封率（ ％ ）＝ × １ ０ ０ ％ 投料阿奇霉素的质量 １ ． ４ 分析测试 纳米微球的流体力学直径和多分散性系数用 Ｍａ ｌ ｖ ｅ ｒ ｎ粒 径 仪 （ Ｄ Ｔ Ｓ １ ０ ６ ０ ） 测 定， 重 复 测 定 ３次， 取 平均值。微 球 的 形 态 用 ｐ ｈ ｉ ｌ ｉ ｐ ｓＸ Ｌ３ ０扫 描 电 镜 和 Ｎ ａ ｎ ｏ ｓ ｃ ｏ ｐ ｅＩ Ｖ（ Ｄ ｉ ｇ ｉ ｔ ａ ｌＩ ｎ ｓ ｔ ｒ ｕ ｍ ｅ ｎ ｔ ｓ ）原 子 力 显 微 镜 （ Ａ Ｆ Ｍ） 观察。将 ５μ Ｌ的 纳 米 微 球 分 散 液 小 心 滴 在 洗净的玻璃小片上， 待水基本挥干后， 转入干燥器中 干燥 ４ ８ｈ ， 经喷金后进行扫描电镜测试。将 ５μ Ｌ的 纳米微球分散液小 心 滴 在 新 辟 开 的 云 母 片 上， 在室 温下干燥 １ ２ｈ后转入 ４ ０℃ 的烘箱中干燥 ２ｈ ， 进行 Ａ Ｆ Ｍ 测试， 在空气中采用 Ｔ ａ ｐ ｐ ｉ ｎ ｇｍ ｏ ｄ ｅ 观察。
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＝ １ ． １ ） ； Ｎ ， Ｎ 二甲基 甲 酰 胺 （ Ｄ ＭＦ ） ， 分 析 纯， 国药集团 化学试剂有限公司； 甲醇， 分析纯， 国药集团化学试剂有限公司； 纤维素半透膜， 截留分子质量为 １ ４０ ０ ０ ， 上海绿 鸟科技有限公司。 １ ． ２ 载有阿奇霉素的聚己内酯纳米微球的制备 首先， 将装 有 适 量 Ｐ Ｃ Ｌ和 Ｄ ＭＦ的 容 量 瓶 放 在 磁力搅拌器 上 搅 拌 过 夜， 配制浓度为 １ ５ｍ ｇ ／ ｍ Ｌ的 Ｐ Ｃ Ｌ ／ Ｄ ＭＦ溶液母液（ 其他浓度的 Ｐ Ｃ Ｌ ／ Ｄ ＭＦ溶 液 由 ＬＰ Ｃ Ｌ ／ 该母液稀释得到） 。然后， 用移液管移取 ５ｍ Ｄ ＭＦ溶液， 并加 入 适 量 的 阿 奇 霉 素 粉 末， 磁力搅拌 １ ０ｍ ｉ ｎ使其溶解并 均 匀 分 散。 接 着， 将上述含有阿 Ｃ Ｌ的 Ｄ ＭＦ溶 液 用 上 海 奥 尔 科 特 生 物 科 奇霉素和 Ｐ 技有限公司 生 产 的 Ａ Ｌ Ｃ Ｉ Ｐ型 精 密 微 量 注 射 泵 以 ２
阿奇霉素是新 一 代 大 环 内 酯 类 抗 生 素， 主要用
１ ］ 于呼吸道、 皮肤和 软 组 织 感 染 ［ 。阿奇霉素具有对
１ 实 验
１ ． １ 原料 阿奇 霉 素 （ Ａ ｚ ｉ ， 纯度 ≥ ９ ５ ％） ， 上海华蓝化学 科技有限公司； ２ ． ８ ％， 中国药品生 阿奇霉 素 标 准 品， 纯度为 ９ 物制品检定所； 聚己内酯（ Ｐ Ｃ Ｌ ） ， 深圳市易生新材料有限公司
第２ ９卷 第 ４期 ２ ０ １ ４年 １ ２月
合 成 技 术 及 应 用 Ｓ Ｙ Ｎ Ｔ Ｈ Ｅ Ｔ Ｉ ＣＴ Ｅ Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ Ｌ Ｏ Ｇ ＹＡ Ｎ ＤＡ Ｐ Ｐ Ｌ Ｉ Ｃ Ａ Ｔ Ｉ Ｏ Ｎ
Ｖ ｏ ｌ ． ２ ９ Ｎ ｏ ． ４ Ｄ ｅ ｃ ．２ ０ １ ４
研究论文
自组装法制备载有阿奇霉素的聚己内酯 纳米微球的研究