第十六章 靶向制剂

Fan Y, Chen C, Huang Y, et al. Study of the pH-sensitive mechanism of tumortargeting liposomes.[J]. Colloids & Surfaces B Biointerfaces, 2016, 151:19.
融合
网格蛋白
二、被动靶向原理
静注后 被巨噬细胞摄取通过正常生理过程运送至肝脾等器官
微粒系统在体内的分布首先由其粒径大小决定，微 粒较大时，通常通过机械栓赛作用被分不到相应部 位。 >7 μm 肺最小毛细血管截留 肝、脾吞噬细胞摄取 集中于肝，最终到达kupffer细胞溶酶体中 被巨噬细胞吞噬，在血液中清除
四、pH敏感靶向脂质体
疾病状态会改变病理组织的pH
•实体瘤细胞外pH6.5低于生理pH7.4 •溶酶体囊泡内pH明显低于细胞质pH •消化道不同部位pH不同
pH敏感脂质体
含有pH敏感基团的脂质制 备而成，在低pH时脂肪酸羟基质 子化引起六角向形成，导致膜融 合而达到细胞内靶向和控制药物 释放的功能
• 磁性物质为黑色胶体溶液，粒径 2～15nm，亦称磁流体
磁性微球
一步法制备：成球前加入磁性物质，成球 时将磁性物质包裹 eg. 磁性明胶微球：将超细磁流体分散于 明胶溶液，成乳后甲醛交联固化
两步制备法：先制成微球再磁化
eg. 多孔聚苯乙烯微球：微球硝化后，用 硫酸铁将微球磁化，并偶联单克隆抗体，
大分子连接物
大分子连接物(macromolecular conjugates)是指药物与大分子载体共 价连接。 常用的大分子载体包括合成聚合物及内源性蛋白如人血清白蛋白、单 抗等。 药物与大分子载体的共价连接应能控制药物释放。
微粒给药系统
微粒给药系统为分子组装体，药物分子包裹在载体内，通常在 微粒核心。 和大分子连接物相比，微粒给药系统可使药物与周围环境分离， 保护药物避免酶的降解。 由于不需共价连接，因此一种药物载体可装载不同种类的药物， 并且较大分子连接物有更高的载药量。
第四节 物理靶向制剂
01 磁性靶向制剂 02 栓塞靶向制剂 03 热敏靶向制剂
04 pH敏感靶向制剂
一、磁性靶向制剂
• 将磁性物质包裹于载体微粒中，在体外磁场作用下，使载药微粒在 体内定向移动、定向浓集，从而富集于病变部位发挥疗效 • 常用磁性物质：FeO· Fe2O3（Fe3O4）磁粉或磁流体
又称靶向制剂,指借助载体、配体或抗体将药物通过局部给药、 胃肠道或全身血液循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、 靶细胞或细胞内结构的给药系统.
载体将药物通过局部给药或全身血液循环而选择性地浓集于靶
组织、靶器官、靶细胞或者细胞内结构的制剂。 利用人体生物学特性，如pH梯度(口服制剂的结肠靶向) 、毛细
Gao W, Hu C M, Fang R H, et al. Liposome-like Nanostructures for Drug Delivery.[J]. Journal of Materials Chemistry B Materials for Biology & Medicine, 2011, 1(48):6569-6585.
第十六章 靶向制剂 第二十章 靶向制剂
targeted drug delivery system（TDDS）
CONTENTS
01 概述 02 被动靶向原理 03 主动靶向原理 04 靶向给药系统简介 05 靶向性评价
第一节 概述
靶向给药系统 (target-oriented drug delivery system,简称TODDS)
磁性纳米粒
将磁性物质包载于纳米粒中，形成磁性纳米粒
优点：
1.磁场作用下更有效地避免巨噬细胞的吞噬 2.可以作为实体瘤的显像剂 3.在磁场部位超向聚集，在微血管中形成栓塞阻 断肿瘤供血，而在非磁区无此效应
二、栓塞靶向制剂
通过动脉插入的导管将栓塞物运送到靶组织或器官，通过 阻断靶区的供血和营养，使靶区肿瘤细胞坏死
主动靶向制剂与细胞膜受体的结合 凝集素最大的特点在于它们能识别糖蛋白和糖肽中，特别是细胞膜中复杂的碳水化 合物结构，即细胞膜表面的碳脂化合物决定簇。一种凝集素具有对某一种特异性糖 基专一性结合的能力，如刀豆素与α—D—吡喃糖基甘露糖（α—D— Mannopyranosy）结合；麦芽素与N—乙酰糖胺（N—acetyl glucosamine）结合。
被动靶向制剂

主动靶向制剂 物理化学靶向制剂
TDDS
1.被动靶向
将药物包裹或镶嵌入各种类型的微粒中，利用机体内不 同器官、组织或网状内皮系统对不同大小微粒的截留或 吞噬作用，将药物输送到靶部位的方法。
通过正常的生理过程运 送至肝、脾、肺等器官
与主动靶向制剂最大的区别 在于表面未修饰特异性配体、 抗体等，因此修饰PEG等“隐 形”分子也属于被动靶向
2 主动靶向
是指表面经修饰后的药物微粒给药系统，不被单核吞噬系统识别
其上连接有特殊的配体、单克隆抗体；
使其能够与靶细胞的受体结合； Cell
Cell
Microparticles
PEG化
Microparticles
主动靶向制剂与靶细胞受体的结合
凝聚素：能与细胞表面特殊糖蛋 白、糖脂的寡糖结构结合的天然 蛋白 麦胎凝集素（WGA）:在小麦胚中 分离得到的凝集素，对N-乙酰氨 基(-D-)葡萄糖/唾液酸专一。每个 分子由2个亚基组成，每个亚基含 有4个结构域和2个糖结合位点。
（一）免疫脂质体
定义：表面链接抗体的脂质体 链接抗体
一代：连有单抗 二代：含有PEG 长循环 三代：抗体连接于长效脂质体 表面聚合物（PEG）链末端
PEG链
（二）免疫纳米粒
单抗分子 适宜功能的基团的纳米粒
•共价吸附：静电、疏水相互作用 可逆、不稳定 •共价偶联：需要纳米粒表面有适合的偶联基团 不可逆 稳定性重现性好 常用化学偶联物：EDC
血液 循环
体循环
淋巴 循环
1.直径及通透性均大于毛细血管（大分子 易进入），因此其与蛋白质回收，脂肪运 输等重要功能 2.存在防淋巴液倒流的瓣膜
EPR效应 Enhanced permeability and retention
1.肿瘤自生血管血 管壁间隙较宽，结 构完整性差 2.淋巴回流功能并 不完善
附：靶向制剂的载体
大分子连接物(macromolecular conjugates) 脂质体liposomes 聚合物纳米粒polymeric nanoparticle
微粒给药系统 Microparticles systems
聚合物胶束block copolymer micelle 树状大分子dendrimer
转变温度取决于磷脂
•酰基侧链越长，T越高 •脂肪酸不饱和度增加， T越低 •磷脂纯度越高，T越窄
DPPC T=41摄氏度
DSPC T=55摄氏度
不同比例混合可制备具有不 同相转变温度的热面脂质体
也可将碳酸氢铵包载于脂质体内水相，当温度高于40摄氏度时，碳酸 氢铵分解生成氨气和二氧化碳使脂质双分子层破裂
结合方法如图所示，使用水溶性碳二亚胺（EDC）活化纳米球表面的羧基，使其与蛋白表面氨基形成酰胺键。 但羧基载体难以固定等电点较低的蛋白分子，在反应条件下，低等电点蛋白分子与载体都带有负电荷，难以相 互靠近。在羧基球的基础上，通过接枝带有伯氨基的分子，将羧基载体改性为氨基载体。用相似的方法，活化 蛋白分子上的羧基，再同载体表面氨基形成酰胺键，或使用氨基间交联的方式，实现抗体/抗原分子的固定。
带负电==肝的单核巨噬细胞系统吞噬滞留于肝 带正电==截留于肺
三、隐性化原理
将聚乙二醇以共价结合的方式引入微粒表面
避免被单核-巨噬细胞吞噬
第三节 主动靶向制剂 主动靶向
修饰药物载体
前药
抗体介导
配体介导
•裂解所需酶仅靶部位特有 •改变原药物极性或大小 •修饰分子与靶部位特有的亲和性
基于抗体的主动靶向原理
脂质体（ liposomes ）是将药物包封于类 脂质双分子层内形成的微型泡囊。 嵌段共聚物胶团是球形、纳米化的两亲性共聚
物的超分子装载体，粒径10－100 nm。胶团中心可 包裹疏水药物，其亲水性外壳可使胶团分散于水中
聚合物纳米粒（polymeric nanoparticle）由各种生物相容性聚合物
Liposomes
一、循环系统生理
血液循环对分布影响： 1.血流速度： 血流量大，血液循环好的器官，分布少 脑、肝、肾是循环较快的器官，肌肉皮肤中等，脂肪结 缔较慢 2.毛细血管通透性：（管壁的类脂屏障和微孔） 肝窦的毛细血管壁上有很多微孔，微粒易通过 脑和脊髓毛细血管壁致密，细胞间隙少，形成血脑屏 障，所以即使血流速度快，普通纳米粒无法富集于脑
（三）免疫微球 —— 免疫磁性微球
标记分离细胞做诊断和治疗
（四）免疫复合物
——抗体间接或直接与药物连接
化疗药物DM1
曲妥单抗
KADCYLA 曲妥珠单抗与微管抑制剂DM1偶联而成
二 受体介导的主动靶向制剂
受体和其配体的结合具有高特异性、高选择性、饱和性、亲合力强和生物效应明 显等特点,利用配体为药物或放射性核素的载体,通过受体介导作用,增加病灶局 部药物浓度,提高疗效,降低毒副作用,达到靶向治疗目的。 目前研究较多的有叶酸受体、去唾液酸糖蛋白受体、表皮生长因子受体、胰岛素 受体、转铁蛋白受体、凝集素受体以及小分子蛋白多肽受体等常用受体的特性以 及作为靶向药物载体的国内外应用。
（biocompatible polymers）制成，粒径在10－1000 nm。
药物被包裹在载体膜内称为纳米囊，药物分散在载体基质中 称为纳米球。
第二节 被动靶向原理
一、 循环系统基本生理 二、 被动靶向原理 三、 隐形原理
Microspheres Microemulsions
Nanoparticles
<7 μm
200~400 nm 100~200 nm 50~100 nm <50 nm
进入肝实质细胞
通过肝内皮细胞或淋巴进入脾骨髓中
微粒表面性质：
单核吞噬细胞系统对微粒的识别和摄取主要通过微粒表面的 调理素和吞噬细胞上的受体完成，而微粒表面性质决定了吸 附调理素的成分和程度，进而决定了吞噬途径
微粒表面： 亲水性==不易被调理素调理==血液中长循环 疏水性（如吸附了免疫球蛋白）==易被吞噬从血肿清除
血管直径差异、免疫防卫系统、特殊酶降解、受Βιβλιοθήκη Baidu反应、病变
部位的特殊化学环境(如：pH值) 和一些物理手段(如：磁场) 。
靶向到达的部位分为三级：

一级指到达靶组织或靶器官

二级指到达细胞（如肿瘤细胞而 不是正常细胞，肝细胞而不是
Kupffer细胞）

三级指到达细胞内的特定部位
靶向传递机理--靶向制剂分为三类：
磁导向制剂
3.物理化学靶向
是用某些物理化学方法 将药物传输到特定部位 而达到靶向；
应用磁性材料制备，在体外磁场的引导下定 位于特定靶区；
热敏感制剂
热敏感载体制成在局部热疗作用下释放药物；
pH敏感制剂
pH敏感型载体制备使药物在特定pH靶区内 释药；
栓塞制剂
可以阻断靶区的血供和营养，起到栓塞和靶 向化疗的双重作用.
细胞摄取
内吞
质膜的形变运动将细胞外的 物质转运到细胞内的过程， 通过形成内吞体，在溶酶体 的作用下释放药物
吞噬
>1μm颗粒
吞饮
从外界获取物质及液体 形成吞饮小泡，最终和溶酶体结合 结合后内部物质水解或分解
细胞摄取
受体介导
细胞依靠细胞表面的受体特异性的摄 取细胞外蛋白、激素或其他物质
脂质体膜中的磷脂与细胞膜的组 成成分相似，和产生完全混合作 用，进而使脂质体中的药物完全 释放进入胞浆
栓塞微球、栓塞复乳
栓塞、靶向化疗双作用
三、热敏靶向制剂
通过外界热源对靶区进行加热，使靶区温度稍高于周围未加热区，实 现载体中药物在靶区释放的一类制剂。
热 敏 脂 质 体
相转变温度
当升高温度时，脂质体双 分子层中的疏水链可从有 序排列变为无序排列，从 而引起脂质膜物理性质的 一系列变化，膜从胶晶态 变为液晶态，厚度减小、 流动性增加，造成药物释 放
配体修饰的粒子与细 胞表面受体结合
Medina S H, Tiruchinapally G, Chevliakov M V, et al. Targeting hepatic cancer cells with pegylated dendrimers displaying Nacetylgalactosamine and SP94 peptide ligands[J]. Advanced Healthcare Materials, 2013, 2(10):1337.