第十六章 靶向制剂
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缓控释与靶向制剂
２. 充填封闭型经皮给药系统 有背衬膜、药物贮库、控释膜、 有背衬膜、药物贮库、控释膜、胶粘层及保 护膜五层结构。 护膜五层结构。 药物贮库是液体或软膏和凝胶 液体或软膏和凝胶等半固体充填 药物贮库是液体或软膏和凝胶等半固体充填 封闭于背衬膜与控释膜之间 控释膜是乙烯 醋酸乙烯共聚物（EVA） 乙烯控释膜是乙烯-醋酸乙烯共聚物（EVA）膜等 均质膜。 均质膜。该类系统中药物从贮库中分配进入 控释膜， 控释膜，改变膜的组分可控制系统的药物释 放速度， EVA膜中 的含量不同渗透性不 膜中VA 放速度，如EVA膜中VA的含量不同渗透性不 一样，贮库中的材料亦可影响药物的释放。 一样，贮库中的材料亦可影响药物的释放。 压敏胶常是聚硅氧烷压敏胶和聚丙烯酸酯压 压敏胶常是聚硅氧烷压敏胶和聚丙烯酸酯压 敏胶。 敏胶。
第四节 经皮给药系统
经皮给药系统（ 经皮给药系统（transdermal drug delivery system，TDDS）： system，TDDS）： 也称为经皮治疗系统 （transdermal therapeutic ），是指药物从特 system，TDS）， system，TDS），是指药物从特 殊设计的装置释放， 殊设计的装置释放，通过完整的皮 肤吸收， 肤吸收，进入全身血液系统的控释 给药剂型。 给药剂型。
（三）渗透泵技术
特点：释药恒定均匀，不受胃肠道pH值 特点：释药恒定均匀，不受胃肠道pH值、蠕动 快慢、胃排空时间及个体差异的影响。 快慢、胃排空时间及个体差异的影响。 组成： 组成： 药物、 药物、 半透膜材料（醋酸纤维素、乙基纤维素、乙烯半透膜材料（醋酸纤维素、乙基纤维素、乙烯醋酸乙烯共聚物等）、 醋酸乙烯共聚物等）、 渗透促进剂（调节片内渗透压， 渗透促进剂（调节片内渗透压，使内部渗透压 为外界的5~6倍 常用：乳糖、果糖、 为外界的5~6倍，常用：乳糖、果糖、葡萄 甘露醇及它们的混合物等）、 糖、甘露醇及它们的混合物等）、 推动剂（聚羟甲丙烯酸烷酯、聚氧乙烯、 推动剂（聚羟甲丙烯酸烷酯、聚氧乙烯、聚炳 烯酸等） 烯酸等） 类型：单室、 类型：单室、双室
《靶向制剂》课件
药代动力学参数的测定
通过药代动力学参数的测定，可以了解药物在体内的代谢和排泄速率，从而为药物的剂 量选择和给药方案制定提供依据。
靶向制剂的药效学研究
药效学研究的目的
药效学研究的主要目的是确定药物对靶点的 具体作用，以及这种作用如何转化为临床疗 效。
药效学研究的实验设计
药效学研究需要采用科学严谨的实验设计，通过对 照实验和随机分组等方法，确保实验结果的可靠性 和可重复性。
心血管靶向制剂
针对心血管疾病发病机制中的特定环节，如炎症、氧化应激等，将药物定向作用 于病变部位。
案例
心肌梗死靶向治疗：利用心肌梗死患者体内高表达的某些受体或抗原，如整合素 和血管内皮生长因子，开发相应的靶向药物，如替罗非班和贝伐珠单抗，有效改 善心肌缺血症状。
靶向制剂在神经系统疾病治疗中的应用
神经系统靶向制剂
04
靶向制剂的临床应用与案例分 析
靶向制剂在肿瘤治疗中的应用
肿瘤靶向制剂
利用肿瘤细胞表面的特异性受体或抗原，将药物定向传递至肿瘤组织，提高疗效并降低副作用。
案例
肺癌靶向治疗：针对肺癌细胞中的某些特定基因突变，如EGFR和ALK，开发相应的靶向药物，如吉非替尼和克唑 替尼，有效延长患者生存期。
靶向制剂在心血管疾病治疗中的应用
抗体偶联药物（ADC）制备技术
将药物与单克隆抗体结合，形成ADC，利用抗体的特异性识别和结合能力，将药物定向传 递至靶细胞或组织。
基因治疗载体构建技术
利用基因工程技术，将治疗基因转入靶细胞或组织，以达到治疗目的。常见的基因治疗载 体有病毒载体和非病毒载体。
放射性核素标记药物制备技术
将药物与放射性核素结合，形成放射性标记药物，利用放射性核素的能量和辐射作用，对 靶细胞或组织进行显像和治疗。
通过药代动力学参数的测定，可以了解药物在体内的代谢和排泄速率，从而为药物的剂 量选择和给药方案制定提供依据。
靶向制剂的药效学研究
药效学研究的目的
药效学研究的主要目的是确定药物对靶点的 具体作用，以及这种作用如何转化为临床疗 效。
药效学研究的实验设计
药效学研究需要采用科学严谨的实验设计，通过对 照实验和随机分组等方法，确保实验结果的可靠性 和可重复性。
心血管靶向制剂
针对心血管疾病发病机制中的特定环节，如炎症、氧化应激等，将药物定向作用 于病变部位。
案例
心肌梗死靶向治疗：利用心肌梗死患者体内高表达的某些受体或抗原，如整合素 和血管内皮生长因子，开发相应的靶向药物，如替罗非班和贝伐珠单抗，有效改 善心肌缺血症状。
靶向制剂在神经系统疾病治疗中的应用
神经系统靶向制剂
04
靶向制剂的临床应用与案例分 析
靶向制剂在肿瘤治疗中的应用
肿瘤靶向制剂
利用肿瘤细胞表面的特异性受体或抗原，将药物定向传递至肿瘤组织，提高疗效并降低副作用。
案例
肺癌靶向治疗：针对肺癌细胞中的某些特定基因突变，如EGFR和ALK，开发相应的靶向药物，如吉非替尼和克唑 替尼，有效延长患者生存期。
靶向制剂在心血管疾病治疗中的应用
抗体偶联药物（ADC）制备技术
将药物与单克隆抗体结合，形成ADC，利用抗体的特异性识别和结合能力，将药物定向传 递至靶细胞或组织。
基因治疗载体构建技术
利用基因工程技术，将治疗基因转入靶细胞或组织，以达到治疗目的。常见的基因治疗载 体有病毒载体和非病毒载体。
放射性核素标记药物制备技术
将药物与放射性核素结合，形成放射性标记药物，利用放射性核素的能量和辐射作用，对 靶细胞或组织进行显像和治疗。
12 第十六章 靶向制剂
靶向制剂适用于：
①药剂学方面稳定性低或溶解度小； ②生物药剂学方面的吸收小或生物不稳定 性（酶、pH值等）；
③药物动力学方面的半衰期短和分布面广 而缺乏特异性； ④临床方面的治疗指数(中毒剂量和治疗剂 量之比)低和解剖屏障或细胞屏障等。
靶向制剂的三要素：
1、定位浓集； 2、控制释药； 3、无毒并可生物降解。
第十六章 靶向制剂
第十六章 靶向制剂
一、概述
• 靶向制剂又称靶向给药系统(TDDS)，是指载体将 药物通过局部给药或全身血液循环而选择性地浓 集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构 的给药系统。
• 利用人体生物学特性，如pH梯度(口服制剂的结 肠靶向) 、毛细血管直径差异、免疫防卫系统、 特殊酶降解、受体反应、病变部位的特殊化学环 境和一些物理手段(如：磁场)，将药物传送到病 变器官、组织或细胞。
• 三、隐形化原理： • 常规设计的微粒易于被调理素调理而被吞 噬细胞识别和吞噬，血液中消除很快，要 达到靶部位很难。但是若增加微粒表面的 亲水性、微粒的柔韧性和空间位阻，则可 避免被调理素调理，避免被吞噬细胞吞 噬，延长在循环系统中循环时间，并可利 用肿瘤部位的EPR效应更多地分布于肿瘤组 织中。最常用的手段是表面修饰方法引入 亲水性集团，如PEG等，达到隐形效果。
• （二）细胞摄取： • 载药微粒向细胞内的转运是其发挥作用的关键，也可能影 响其体内分布，具体的内化方式分为内吞和融合。 • 1.内吞：根据入胞物质的不同大小，以及入胞机制的不同 可将内吞作用分为三种类型： • （1）吞噬 • （2）吞饮 • （3）受体介导的内吞 • 2.融合：主要针对脂质 体的细胞摄取而言。脂质 体膜中的磷脂与细胞膜的 组成类似，因此可与细胞 膜完全混合。 固体颗粒 液体 代谢物、激素、蛋白
12 第十六章 靶向制剂
二、靶向制剂的体内作用机制和分类
根据靶向制剂载体内所达到的部位，可以分为 ： ①第一级到达特定的靶组织或靶器官，如靶向至 肝脏或肺粘膜组织的靶向制剂 ②第二级到达特定的靶细胞，可靶向浓集与肿瘤 细胞，在增加药效的同时降低对其他实质细胞 的伤害。 ③第三级到达细胞内的特定部位，表面修饰主动 靶向因子。
4、按照靶向给药机制分为： 被动、主动、物理化学靶向制剂三种。
2017年10月10日
• (1) 被动靶向制剂(passive tageting preparation)
• 是将药物包裹或镶嵌入各种类型的微粒中，根据 机体内不同组织、器官或细胞对不同微粒具有不 同的滞留性而靶向富集的制剂。 • 利用载体的组成、粒径、电荷等特征，通过生物 体内各组织细胞的内吞、融合、吸附和材料交 换，通过毛细血管截留，或利用病变组织的毛细 血管高通透性特征，而传递至靶区的制剂。
• 二、影响因素： • 粒径是影响被动靶向制剂体内分布的首要因素。 • 例如：粒径>7μm的微粒通常被肺部毛细血管截 留，被单核细胞摄取进入肺组织或肺泡；而<7μm 的微粒一般被肝、脾中的巨噬细胞吞噬二富集于 这两个组织。 • 微粒的表面性质对于体内分布也有较为重要的作 用。单核吞噬细胞系统对微粒的识别和摄取主要 通过微粒表面的调理苏和吞噬细胞上的受体完 成。 • 若微粒表面为亲水性，则不易被调理素调理，能 在血液中长期循环，但若吸附了免疫球蛋白，则 其表面具有疏水性，易于被吞噬而新宿从血液中 清除。
2017年10月10日 12
• (3)物理化学靶向制剂 通过设计特定的载体材料和结构，使其能够响应 于某些物理或化学条件而释放药物。 磁导向制剂(磁性微球、磁性纳米囊)； 热敏感制剂(热敏脂质体、热敏免疫脂质体) pH敏感制剂(脂质体、口服结肠定位给药系
靶向制剂--精品医学课件
• 修饰方法：①表面修饰；②连接特定的配 体，③连接单克隆抗体。此外还有一些靶 组织特异性的酶响应型载体系统。
靶向制剂的设计
• 是指表面经修饰后的药物微粒给药系统， 不被单核吞噬系统识别
PEG化
靶向制剂的设计
• 是指表面经修饰后的药物微粒给药系统， • 其上连接有特殊的配体或抗体， • 使其能够与靶细胞的受体或抗原结合；
• 前体药物在特定的靶部位再生为母体药物 的基本条件：①使前体药物转化的反应物 或酶均应仅在靶部位才存在或表现出活性； ②前体药物能同药物的受体充分接近；③ 酶须有足够的量以产生足以量的活性药物； ④产生的活性药物应能在靶部位滞留，而 不漏入循环系统产生毒副作用。
前体药物（prodrug）
（1）抗癌药前体药物 （2）脑部靶向前体药物 （3）结肠靶向前体药物
• 肿瘤等组织中血管内皮细胞的间隙较大， 使粒径在100nm以下的粒子容易渗出而 滞留在肿瘤组织中，这一现象被称为 EPR效应。
被动靶向
No penetration
Enhanced penetration
Normal tissue
Tumour tissue
Free drug
Nanoparticles
靶向给药制剂
第一节 靶向制剂
靶向制剂系指能选择性地将药物定位或 富集在靶组织、靶器官、靶细胞或细胞 内结构的药物载体系统。也有的称为靶 向载体或靶向药物输送系统(targeting drug delivery system)
• 理想靶向制剂的特性：
• 1、使药物浓集于靶区，易于进入薄壁组织； • 2、在靶区的毛细血管中分布均匀； • 3、药物以预期的速率控制，能达到有效剂量； • 4、制剂载药量高； • 5、在通往靶位的过程中药物渗漏少； • 6、具生物相容性的表面性质； • 7、载体可生物降解，对机体无不良反应。
靶向制剂的设计
• 是指表面经修饰后的药物微粒给药系统， 不被单核吞噬系统识别
PEG化
靶向制剂的设计
• 是指表面经修饰后的药物微粒给药系统， • 其上连接有特殊的配体或抗体， • 使其能够与靶细胞的受体或抗原结合；
• 前体药物在特定的靶部位再生为母体药物 的基本条件：①使前体药物转化的反应物 或酶均应仅在靶部位才存在或表现出活性； ②前体药物能同药物的受体充分接近；③ 酶须有足够的量以产生足以量的活性药物； ④产生的活性药物应能在靶部位滞留，而 不漏入循环系统产生毒副作用。
前体药物（prodrug）
（1）抗癌药前体药物 （2）脑部靶向前体药物 （3）结肠靶向前体药物
• 肿瘤等组织中血管内皮细胞的间隙较大， 使粒径在100nm以下的粒子容易渗出而 滞留在肿瘤组织中，这一现象被称为 EPR效应。
被动靶向
No penetration
Enhanced penetration
Normal tissue
Tumour tissue
Free drug
Nanoparticles
靶向给药制剂
第一节 靶向制剂
靶向制剂系指能选择性地将药物定位或 富集在靶组织、靶器官、靶细胞或细胞 内结构的药物载体系统。也有的称为靶 向载体或靶向药物输送系统(targeting drug delivery system)
• 理想靶向制剂的特性：
• 1、使药物浓集于靶区，易于进入薄壁组织； • 2、在靶区的毛细血管中分布均匀； • 3、药物以预期的速率控制，能达到有效剂量； • 4、制剂载药量高； • 5、在通往靶位的过程中药物渗漏少； • 6、具生物相容性的表面性质； • 7、载体可生物降解，对机体无不良反应。
靶向制剂
载体 乳剂 脂质体 微球和纳米粒
纳米囊 纳米球
二、被动靶向制剂
载体 乳剂 脂质体
主动TDS
用修饰的药物载体作“导弹”，将 药物定向地运送到靶区浓集发挥药 效，如连接特定的配体、单克隆抗 体或前体药物。
修饰的药物载体 修饰脂质体 修饰纳米球 修饰微乳 修饰微球
物理化学TDS 靶向制剂应用某些物理化学
方法使靶向制剂在特定部位 发挥药效。
磁导向制剂(磁性微球、磁性纳米囊 热敏感制剂(热敏脂质体、热敏免疫脂质体) pH敏感制剂(pH敏感脂质体、pH敏感的口服 结肠定位给药系统) 栓塞靶向制剂等
微球和纳米粒 纳米囊 纳米球
5
6
（一）脂质体 1、定义及其结构原理 Liposomes, 类脂小球，液晶微囊 将药物包封于类脂质双分子层形成 的薄膜中间所制成的超微型球状体
靶向制剂 一、概述 二、被动靶向制剂 三、主动靶向制剂 四、物理化学靶向制剂
要求 1、掌握靶向制剂的概念和分类 2、掌握脂质体的定义 3、了解靶向乳剂和纳米粒 4、了解主动靶向制剂和物理化学靶向制剂 5、了解前体靶向药物
1
2
一、概述
靶向制剂概念是Ehrlich P在1906年提出。
1、定义
靶向给药系统 targeting drug system TDS
是载体将药物通过局部给药或全 身血液循环而选择性地使药物浓 集定位于靶器官、靶组织、靶细 胞或细胞内结构的给药系统
为第四代药物剂型，且被认为是抗癌药的适宜剂型
3
2、理想的TDS
定位浓集 控制释药 无毒可生物降解
4
1
3、分类 靶向部位
靶器官、靶组织 靶细胞 细胞内结构
被动TDS
自然靶向制剂 药物载体被单核－ 巨噬细胞摄取，通过正常生理过程 运送至肝脾等器官，到达其它靶部 位较困难
靶向制剂
23
另报道利用胃肠道生理学的“恒定性”， 研制 出胃肠定位释放的微粒给药系统，例如日本研
制成一种在病人口服后2~3h到大肠才溶解的制
剂，具有靶向和定位作用。
24
3、脂质体、微球剂在基因治疗中的应用 90年代初期，科学家们已对人类基因组作为药物 设计中的靶受体进行研究，并预测这将是本世纪 最具魅力的研究领域，据近年报道脂质体有关基 因治疗方面的研究正在深入，通过脂质体介导比 利用病毒转导进行基因转移具有以下优势：
21
新一代脂质体因表面含有棕榈酰葡萄糖苷酸或 聚乙二醇 (PEG) 等类脂衍生物，能有效地阻止
血液中许多不同组分特别是调理素与它的结合，
从而降低了与吞噬细胞的亲合力。
22
靶向微球也具有靶向和缓释双重作用。 有关具有定位、控释作用的靶向制剂。如结肠靶 向粘附释药系统 (CSSBDDS) 的研究，据报道这种 释药系统使药物经口服后，避免在上消化道释放， 而将药剂运送到人体回盲肠后开始崩解和释放出 药物，且在一定时间内粘附于结肠粘膜表面，以 一定速度释放药物，从而达到提高药物局部浓度 和生物效性的目的。
靶向制剂
中国药科大学药剂学教研室 lvhuxia@ By吕慧侠
1
靶向制剂的发展
1906年,Ehrlich P首次提出靶向制剂的概念 。
70年代末80年代初，开始比较全面地研究靶向制剂，包括
它们的制备、性质、体内分布、靶向性评价以及药效与毒 理。 1993年FlorenceAT创办了“Journal of Drug Targeting”，专门刊载靶向制剂的研究论文，促进了医药
中间所制成的超微型球状体，是一种类似微型
胶囊的新剂型。
1971 年英国莱门 (Rymen) 等人开始将脂质体用
另报道利用胃肠道生理学的“恒定性”， 研制 出胃肠定位释放的微粒给药系统，例如日本研
制成一种在病人口服后2~3h到大肠才溶解的制
剂，具有靶向和定位作用。
24
3、脂质体、微球剂在基因治疗中的应用 90年代初期，科学家们已对人类基因组作为药物 设计中的靶受体进行研究，并预测这将是本世纪 最具魅力的研究领域，据近年报道脂质体有关基 因治疗方面的研究正在深入，通过脂质体介导比 利用病毒转导进行基因转移具有以下优势：
21
新一代脂质体因表面含有棕榈酰葡萄糖苷酸或 聚乙二醇 (PEG) 等类脂衍生物，能有效地阻止
血液中许多不同组分特别是调理素与它的结合，
从而降低了与吞噬细胞的亲合力。
22
靶向微球也具有靶向和缓释双重作用。 有关具有定位、控释作用的靶向制剂。如结肠靶 向粘附释药系统 (CSSBDDS) 的研究，据报道这种 释药系统使药物经口服后，避免在上消化道释放， 而将药剂运送到人体回盲肠后开始崩解和释放出 药物，且在一定时间内粘附于结肠粘膜表面，以 一定速度释放药物，从而达到提高药物局部浓度 和生物效性的目的。
靶向制剂
中国药科大学药剂学教研室 lvhuxia@ By吕慧侠
1
靶向制剂的发展
1906年,Ehrlich P首次提出靶向制剂的概念 。
70年代末80年代初，开始比较全面地研究靶向制剂，包括
它们的制备、性质、体内分布、靶向性评价以及药效与毒 理。 1993年FlorenceAT创办了“Journal of Drug Targeting”，专门刊载靶向制剂的研究论文，促进了医药
中间所制成的超微型球状体，是一种类似微型
胶囊的新剂型。
1971 年英国莱门 (Rymen) 等人开始将脂质体用
药剂学 -被动靶向制剂
被动靶向制剂载体 –乳剂
释药机理
➢ 透过油膜扩散：W/O型，W/O/W型属透过油膜扩散。 ➢ 载体传递转运：载体可使亲水物质变为疏水性。 ➢ 胶束转运：复乳中含有表活剂，可形成胶束通过油膜。
乳剂在肠道被吸收经淋巴转运，可避免肝脏的首过效 应，提高药物的生物利用度，如5-氟尿嘧啶的W/O型 乳剂口服后在癌和淋巴组织中的含量明显高于血浆。
➢ 乳化聚合法：单体→含乳化剂水相中→胶束和 乳滴→引发 聚合→相分离。
➢ 液中干燥法：先将载体溶于有机溶剂→制成O/W型向制剂载体 –纳米粒
应用
➢作为抗肿瘤药物的载体； ➢提高抗生素和抗真菌、抗病毒药物治疗细胞内细
胞感染的功效； ➢作为口服制剂，可防止多肽、疫苗类等药物在消
被动靶向制剂载体 –纳米粒
特点
➢缓释性： 表面粘附性和细小粒径，延长疗效
➢靶向性： 可改变膜的转运机制，利于肝内靶向作用 ➢提高疗效：在靶向处药物浓度高
➢降低毒副作用：进入其他组织的相对含量少
➢保护药物：可通过胃肠道淋巴结进入血液循环，避免 破坏和肝脏首过 效应。
被动靶向制剂载体 –纳米粒
制备方法
•
大多具有生物降解性
被动靶向制剂载体 –微球
微球的制备 以明胶微球的制备为例
含药明胶液 含乳化剂的蓖麻油 V 乳化
W/O型乳状液 饱和戊二醛甲苯溶液
固化乳 离心破乳
沉降球 异丙醇脱水+乙醚洗、干燥
粉状含药明胶微球
被动靶向制剂载体 –纳米粒
概念 是一类以天然或合成高分子物质为载体制成的
载药微颗粒(Φ=10~1000nm)，具有一定的生物组 织靶向性，可分散于水中形成近似于胶体的溶液。
➢
脂质体
➢
第十六章--靶向制剂
四、pH敏感靶向脂质体
疾病状态会改变病理组织的pH
实体瘤细胞外pH6.5低于生理pH7.4 溶酶体囊泡内pH明显低于细胞质pH 消化道不同部位pH不同
载体将药物通过局部给药或全身血液循环而选择性地浓集于靶组织、靶器官、靶细胞或者细胞内结构的制剂。
利用人体生物学特性，如pH梯度(口服制剂的结肠靶向) 、毛细血管直径差异、免疫防卫系统、特殊酶降解、受体反应、病变部位的特殊化学环境(如：pH值) 和一些物理手段(如：磁场) 。
靶向到达的部位分为三级： 一级指到达靶组织或靶器官 二级指到达细胞（如肿瘤细胞而 不是正常细胞，肝细胞而不是Kupffer细胞） 三级指到达细胞内的特定部位
targeted drug delivery system（TDDS）
第二十章 靶向制剂
第十六章 靶向制剂
01
概述
02
被动靶向原理
03
主动靶向原理
04
靶向给药系统简介
05
靶向性评价
CONTENTS
第一节 概述
靶向给药系统 (target-oriented drug delivery system,简称TODDS)又称靶向制剂,指借助载体、配体或抗体将药物通过局部给药、胃肠道或全身血液循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统.
通过肝内皮细胞或淋巴进入脾骨髓中
微粒表面性质： 单核吞噬细胞系统对微粒的识别和摄取主要通过微粒表面的调理素和吞噬细胞上的受体完成，而微粒表面性质决定了吸附调理素的成分和程度，进而决定了吞噬途径
微粒表面： 亲水性==不易被调理素调理==血液中长循环 疏水性（如吸附了免疫球蛋白）==易被吞噬从血肿清除 带负电==肝的单核巨噬细胞系统吞噬滞留于肝 带正电==截留于肺
疾病状态会改变病理组织的pH
实体瘤细胞外pH6.5低于生理pH7.4 溶酶体囊泡内pH明显低于细胞质pH 消化道不同部位pH不同
载体将药物通过局部给药或全身血液循环而选择性地浓集于靶组织、靶器官、靶细胞或者细胞内结构的制剂。
利用人体生物学特性，如pH梯度(口服制剂的结肠靶向) 、毛细血管直径差异、免疫防卫系统、特殊酶降解、受体反应、病变部位的特殊化学环境(如：pH值) 和一些物理手段(如：磁场) 。
靶向到达的部位分为三级： 一级指到达靶组织或靶器官 二级指到达细胞（如肿瘤细胞而 不是正常细胞，肝细胞而不是Kupffer细胞） 三级指到达细胞内的特定部位
targeted drug delivery system（TDDS）
第二十章 靶向制剂
第十六章 靶向制剂
01
概述
02
被动靶向原理
03
主动靶向原理
04
靶向给药系统简介
05
靶向性评价
CONTENTS
第一节 概述
靶向给药系统 (target-oriented drug delivery system,简称TODDS)又称靶向制剂,指借助载体、配体或抗体将药物通过局部给药、胃肠道或全身血液循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统.
通过肝内皮细胞或淋巴进入脾骨髓中
微粒表面性质： 单核吞噬细胞系统对微粒的识别和摄取主要通过微粒表面的调理素和吞噬细胞上的受体完成，而微粒表面性质决定了吸附调理素的成分和程度，进而决定了吞噬途径
微粒表面： 亲水性==不易被调理素调理==血液中长循环 疏水性（如吸附了免疫球蛋白）==易被吞噬从血肿清除 带负电==肝的单核巨噬细胞系统吞噬滞留于肝 带正电==截留于肺
17-2靶向制剂被动主动物理靶向
2. 前体药物 prodrug
Drug
modifier
特定部位酶
抗癌药(制成磷酸酯或酰胺类前体药物)； 脑部靶向(增加脂溶性)； 结肠靶向
基本条件：
Ø 转化酶仅在靶区存在或表现活性 Ø 前体药物与药物受体充分接近 Ø 足够量的酶→足够量的活性药物 Ø 滞留足够时间 Ø 双重前体药物（前体再衍生化→改善稳定性和转运）
2. 温度敏感 温度敏感脂质体，热敏免疫脂质体
3. pH敏感 pH敏感脂质体、pH敏感口服结肠定位给药系统
4. 栓塞（阻断靶区的供血和营养） 栓塞微球、栓塞微乳
Ø 修饰的药物载体 Ø 前体药物 Ø 大分子复合物
1. 修饰的药物载体
PEG修饰 → 长循环（非肝脾组织靶向） 免疫修饰（抗原-抗体、配体-受体） 糖（残）基修饰：半乳糖残基→肝实质细胞
甘露糖残基→肝K细胞 氨基甘露糖→肺
载体：脂质体、乳剂、微球、纳米粒 进一步进行表面修饰 长循环脂质体 免疫脂质体 糖基修饰脂质体 长循环免疫脂质体
3. 大分子复合物
Drug
聚合物
modifier抗体 配体主要用于肿瘤靶向研究——EPR效应 举例：环孢菌素C -琥珀酰壳聚糖
CPU
三、物理化学靶向制剂（physical and chemical targeting
preparation） 应用物理化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效 1. 磁敏感（Fe2O3 ） 磁性脂质体、磁性纳米粒、磁性微球
第16章 靶向制剂
片段2
16.2节——靶向制剂类别
一、被动靶向制剂 (passive targeting preparation)
即自然靶向制剂，载药微粒被单核-巨噬细胞系统巨 噬细胞（尤其是肝的Kupffer细胞）摄取，因此是通过 正常生理过程送至肝、脾等器官，若要求达到其它的靶 部位就有困难。
第十六章靶向制剂
•
（一）脂质体 • 脂质体进入体内可被巨噬细胞作为异物 而吞噬摄取，在肝、脾和骨髓等单核-巨噬 细胞较丰富的器官中浓集，可治疗肿瘤扩 散转移，以及肝寄生虫病、利什曼病等单 核-巨噬细胞疾病。同时可明显降低药物的 毒性。 • 脂质体属于胶体系统，其组成与细胞膜 相似，能显著增强细胞摄取，延缓和克服 耐药性，脂质体在体内细胞水平上的作用 机制有吸附、脂制成微球后主要特点是缓释长效和 靶向作用。靶向微球的材料多数是降解材 料，如蛋白类、糖类、合成聚酯类。 • 小于3μm时一般被肝、脾中的巨噬细胞 摄取，大于7 μm的微球通常被肺的最小毛 细血管床以机械方式截留，被巨噬细胞摄 取进入肺组织或肺气泡。 • 微球中药物的释放机制为扩散、材料的 溶解和材料的降解。
一、概述
• 靶向制剂又称靶向给药系统(targeting drug system, TDS)，是指载体将药物通过局部给药或全身血药循环 而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细 胞内结构的给药系统。
利用人体生物学特性，如pH梯度(口服制剂的结肠 靶向) 、毛细血管直径差异、免疫防卫系统、特殊酶 降解、受体反应、病变部位的特殊化学环境(如：pH 值) 和一些物理手段(如：磁场)，将药物传送到病变器 官、组织或细胞。
（二）乳剂
乳剂靶向性特点在于它对淋巴的亲合性。乳 滴静脉注射经巨噬细胞吞噬后，在肝、脾中高度 浓集，实现靶向；而肌肉、皮下或腹腔注射，具 有淋巴靶向性。 • W/O型和O/W型乳剂虽然都有淋巴定向性，但 两者程度不同。 • 乳剂中药物的释放机制主要有透过细胞膜扩散、 通过载体使亲水性药物变为疏水性而更易透过油 膜或通过复乳中形成的混合胶束转运等。 • 乳剂的粒径大小，乳化剂的种类、用量和乳剂 的类型对靶向性有影响。 •
靶向制剂的三要素：
药剂学：第十六章 靶向制剂
➢ 单核－巨噬细胞系统对微粒的摄取主要由微粒吸附血液 中的调理素(opsonin，包括IgG、补体C3b或纤维结合 素fibronectin)和巨噬细胞上有关受体完成的：吸附调 理素的微粒粘附在巨噬细胞表面，然后通过内在的生化 作用(内吞、融合等)被巨噬细胞摄取。
➢ 被动靶向制剂的载体：乳剂(有淋巴亲和性)、脂质体、 微球和纳米粒(nanoparticale，包括纳米囊nanocapsule 和纳米球nanosphere，具有缓释、靶向、保护药物、 提高疗效和降低毒副作用的特点)等。
➢ 式中，AUCi: 由浓度-时间曲线求得的第i个器官或 组织的药时曲线下面积；脚注p和s: 药物制剂和药 物溶液。
➢ re>1，有靶向性； re≤1，无靶向性。 ➢ 相对摄取率代表了不同制剂对同一组织或器官的
选择性。
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➢ (2)靶向效率te te=(AUC)靶 / (AUC)非靶
➢ 式中，te: 表示药物制剂和药物溶液对靶器官的 选择性。
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三、主动靶向制剂
1、修饰的药物载体 ➢ 修饰的脂质体 ➢ 修饰的纳米乳 ➢ 修饰的微球 ➢ 修饰的纳米球
2、前体药物和药物大分子复合物 ➢ 前体药物（prodrug） ➢ 药物大分子复合物
四、物理化学靶向制剂
➢ 磁性靶向制剂 ➢ 栓塞靶向制剂 ➢ 热敏靶向制集定位于靶组织、靶器官、靶细胞 或细胞内结构的给药系统。
靶向制剂要求：定位浓集 控制释药 无毒，可生物降解
➢ 利用人体生物学特性，如pH梯度(口服制剂的 结肠靶向) 、毛细血管直径差异、免疫防卫系 统、特殊酶降解、受体反应、病变部位的特殊 化学环境(如：pH值) 和一些物理手段(如：磁 场)，将药物传送到病变器官、组织或细胞。
定位浓集控制释药无毒可生物降解利用人体生物学特性如ph梯度口服制剂的结肠靶向毛细血管直径差异免疫防卫系统特殊酶降解受体反应病变部位的特殊化学环境如
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主动靶向制剂与细胞膜受体的结合 凝集素最大的特点在于它们能识别糖蛋白和糖肽中，特别是细胞膜中复杂的碳水化 合物结构，即细胞膜表面的碳脂化合物决定簇。一种凝集素具有对某一种特异性糖 基专一性结合的能力，如刀豆素与α—D—吡喃糖基甘露糖（α—D— Mannopyranosy）结合；麦芽素与N—乙酰糖胺（N—acetyl glucosamine）结合。
第十六章 靶向制剂 第二十章 靶向制剂
targeted drug delivery system（TDDS）
CONTENTS
01 概述 02 被动靶向原理 03 主动靶向原理 04 靶向给药系统简介 05 靶向性评价
第一节 概述
靶向给药系统 (target-oriented drug delivery system,简称TODDS)
栓塞微球、栓塞复乳
栓塞、靶向化疗双作用
三、热敏靶向制剂
通过外界热源对靶区进行加热，使靶区温度稍高于周围未加热区，实 现载体中药物在靶区释放的一类制剂。
热 敏 脂 质 体
相转变温度
当升高温度时，脂质体双 分子层中的疏水链可从有 序排列变为无序排列，从 而引起脂质膜物理性质的 一系列变化，膜从胶晶态 变为液晶态，厚度减小、 流动性增加，造成药物释 放
<7 μm
200~400 nm 100~200 nm 50~100 nm <50 nm
进入肝实质细胞
通过肝内皮细胞或淋巴进入脾骨髓中
微粒表面性质：
单核吞噬细胞系统对微粒的识别和摄取主要通过微粒表面的 调理素和吞噬细胞上的受体完成，而微粒表面性质决定了吸 附调理素的成分和程度，进而决定了吞噬途径
微粒表面： 亲水性==不易被调理素调理==血液中长循环 疏水性（如吸附了免疫球蛋白）==易被吞噬从血肿清除
Liposomes
一、循环系统生理
血液循环对分布影响： 1.血流速度： 血流量大，血液循环好的器官，分布少 脑、肝、肾是循环较快的器官，肌肉皮肤中等，脂肪结 缔较慢 2.毛细血管通透性：（管壁的类脂屏障和微孔） 肝窦的毛细血管壁上有很多微孔，微粒易通过 脑和脊髓毛细血管壁致密，细胞间隙少，形成血脑屏 障，所以即使血流速度快，普通纳米粒无法富集于脑
被动靶向制剂
主动靶向制剂 物理化学靶向制剂
TDDS
1.被动靶向
将药物包裹或镶嵌入各种类型的微粒中，利用机体内不 同器官、组织或网状内皮系统对不同大小微粒的截留或 吞噬作用，将药物输送到靶部位的方法。
通过正常的生理过程运 送至肝、脾、肺等器官
与主动靶向制剂最大的区别 在于表面未修饰特异性配体、 抗体等，因此修饰PEG等“隐 形”分子也属于被动靶向
大分子连接物
大分子连接物(macromolecular conjugates)是指药物与大分子载体共 价连接。 常用的大分子载体包括合成聚合物及内源性蛋白如人血清白蛋白、单 抗等。 药物与大分子载体的共价连接应能控制药物释放。
微粒给药系统
微粒给药系统为分子组装体，药物分子包裹在载体内，通常在 微粒核心。 和大分子连接物相比，微粒给药系统可使药物与周围环境分离， 保护药物避免酶的降解。 由于不需共价连接，因此一种药物载体可装载不同种类的药物， 并且较大分子连接物有更高的载药量。
脂质体（ liposomes ）是将药物包封于类 脂质双分子层内形成的微型泡囊。 嵌段共聚物胶团是球形、纳米化的两亲性共聚
物的超分子装载体，粒径10－100 nm。胶团中心可 包裹疏水药物，其亲水性外壳可使胶团分散于水中
聚合物纳米粒（polymeric nanoparticle）由各种生物相容性聚合物
• 磁性物质为黑色胶体溶液，粒径 2～15nm，亦称磁流体
磁性微球
一步法制备：成球前加入磁性物质，成球 时将磁性物质包裹 eg. 磁性明胶微球：将超细磁流体分散于 明胶溶液，成乳后甲醛交联固化
两步制备法：先制成微球再磁化
eg. 多孔聚苯乙烯微球：微球硝化后，用 硫酸铁将微球磁化，并偶联单克隆抗体，
Gao W, Hu C M, Fang R H, et al. Liposome-like Nanostructures for Drug Delivery.[J]. Journal of Materials Chemistry B Materials for Biology & Medicine, 2011, 1(48):6569-6585.
配体修饰的粒子与细 胞表面受体结合
Medina S H, Tiruchinapally G, Chevliakov M V, et al. Targeting hepatic cancer cells with pegylated dendrimers displaying Nacetylgalactosamine and SP94 peptide ligands[J]. Advanced Healthcare Materials, 2013, 2(10):1337.
带负电==肝的单核巨噬细胞系统吞噬滞留于肝 带正电==截留于肺
三、隐性化原理
将聚乙二醇以共价结合的方式引入微粒表面
避免被单核-巨噬细胞吞噬
第三节 主动靶向制剂 主动靶向
修饰药物载体
前药
抗体介导
配体介导
•裂解所需酶仅靶部位特有 •改变原药物极性或大小 •修饰分子与靶部位特有的亲和性
基于抗体的主动靶向原理
第四节 物理靶向制剂
01 磁性靶向制剂 02 栓塞靶向制剂 03 热敏靶向制剂
04 pH敏感靶向制剂
一、磁性靶向制剂
• 将磁性物质包裹于载体微粒中，在体外磁场作用下，使载药微粒在 体内定向移动、定向浓集，从而富集于病变部位发挥疗效 • 常用磁性物质：FeO· Fe2O3（Fe3O4）磁粉或磁流体
又称靶向制剂,指借助载体、配体或抗体将药物通过局部给药、 胃肠道或全身血液循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、 靶细胞或细胞内结构的给药系统.
载体将药物通过局部给药或全身血液循环而选择性地浓集于靶
组织、靶器官、靶细胞或者细胞内结构的制剂。 利用人体生物学特性，如pH梯度(口服制剂的结肠靶向) 、毛细
附：靶向制剂的载体
大分子连接物(macromolecular conjugates) 脂质体liposomes 聚合物纳米粒polymeric nanoparticle
微粒给药系统 Microparticles systems
聚合物胶束block copolymer micelle 树状大分子dendrimer
血液 ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ环
体循环
淋巴 循环
1.直径及通透性均大于毛细血管（大分子 易进入），因此其与蛋白质回收，脂肪运 输等重要功能 2.存在防淋巴液倒流的瓣膜
EPR效应 Enhanced permeability and retention
1.肿瘤自生血管血 管壁间隙较宽，结 构完整性差 2.淋巴回流功能并 不完善
转变温度取决于磷脂
•酰基侧链越长，T越高 •脂肪酸不饱和度增加， T越低 •磷脂纯度越高，T越窄
DPPC T=41摄氏度
DSPC T=55摄氏度
不同比例混合可制备具有不 同相转变温度的热面脂质体
也可将碳酸氢铵包载于脂质体内水相，当温度高于40摄氏度时，碳酸 氢铵分解生成氨气和二氧化碳使脂质双分子层破裂
2 主动靶向
是指表面经修饰后的药物微粒给药系统，不被单核吞噬系统识别
其上连接有特殊的配体、单克隆抗体；
使其能够与靶细胞的受体结合； Cell
Cell
Microparticles
PEG化
Microparticles
主动靶向制剂与靶细胞受体的结合
凝聚素：能与细胞表面特殊糖蛋 白、糖脂的寡糖结构结合的天然 蛋白 麦胎凝集素（WGA）:在小麦胚中 分离得到的凝集素，对N-乙酰氨 基(-D-)葡萄糖/唾液酸专一。每个 分子由2个亚基组成，每个亚基含 有4个结构域和2个糖结合位点。
四、pH敏感靶向脂质体
疾病状态会改变病理组织的pH
•实体瘤细胞外pH6.5低于生理pH7.4 •溶酶体囊泡内pH明显低于细胞质pH •消化道不同部位pH不同
pH敏感脂质体
含有pH敏感基团的脂质制 备而成，在低pH时脂肪酸羟基质 子化引起六角向形成，导致膜融 合而达到细胞内靶向和控制药物 释放的功能
血管直径差异、免疫防卫系统、特殊酶降解、受体反应、病变
部位的特殊化学环境(如：pH值) 和一些物理手段(如：磁场) 。
靶向到达的部位分为三级：
一级指到达靶组织或靶器官
二级指到达细胞（如肿瘤细胞而 不是正常细胞，肝细胞而不是
Kupffer细胞）
三级指到达细胞内的特定部位
靶向传递机理--靶向制剂分为三类：
（三）免疫微球 —— 免疫磁性微球
标记分离细胞做诊断和治疗
（四）免疫复合物
——抗体间接或直接与药物连接
化疗药物DM1
曲妥单抗
KADCYLA 曲妥珠单抗与微管抑制剂DM1偶联而成
二 受体介导的主动靶向制剂
受体和其配体的结合具有高特异性、高选择性、饱和性、亲合力强和生物效应明 显等特点,利用配体为药物或放射性核素的载体,通过受体介导作用,增加病灶局 部药物浓度,提高疗效,降低毒副作用,达到靶向治疗目的。 目前研究较多的有叶酸受体、去唾液酸糖蛋白受体、表皮生长因子受体、胰岛素 受体、转铁蛋白受体、凝集素受体以及小分子蛋白多肽受体等常用受体的特性以 及作为靶向药物载体的国内外应用。
（biocompatible polymers）制成，粒径在10－1000 nm。
药物被包裹在载体膜内称为纳米囊，药物分散在载体基质中 称为纳米球。
第二节 被动靶向原理
一、 循环系统基本生理 二、 被动靶向原理 三、 隐形原理
Microspheres Microemulsions