生物药剂学与药物动力学资料

由此式可以计算静脉注射后，随时间变化的血药浓度值
血药浓度与时间关系
用图解析：
C0 lgC logC0 斜率(slope)= C= C0 e-Kt lgC1
K
2.303
C
=
lgc2-lgc1 t2 - t1
gC0- Kt/2.303
t2
t
Y=a + bt
最小二乘法求算k 和C0
= fss = (1- e
–0.693 n)
5. 达稳态血药浓度后，中止给药时血药浓度 1）设：T 中止给药时的时间 2）体内药物量的变化只与排泄，即消除速度有关 3）反应过程为一级反应过程 此时： K
C0 = Css =
0
KV
K0 –K(t – T) – Kt ’ e = C = Css e KV 取对数得： K0 K lgC = lg (t-T) KV 2.303
lgC=lgC0- Kt/2.303 Y=a + bt
n 1 n t i Yi ( t i )( Yi ) n i 1 i 1 i 1 b n 1 n 2 2 t ( t ) i i n i 1 i 1
n
n 1 n a ( Yi b t i ) n i 1 i 1
无吸收过程的线性单室模型
Kex
Xu Xm Xb
X0
X V C
X= Xu+ Xm+ Xb K=Kex+Km+Kb
Kex：尿中排泄速度常数（hr-1） Km：代谢速度常数（ hr-1 ） Kb：胆汁，肺，汗腺等其它 排泄速度常数（ hr-1 ） Xu：尿中排泄的药物量（mg） Xm：被代谢的药物量（mg） Xb：其它途径排泄的药物量（mg）
积分得：
K0 (1- e-Kt ) X = K
因为 X= V C C = K0 (1- e-Kt ) KV
K0 (1- e X = K 由 dX
dt dX dt
–Kt )
的推导
K0 K K0 K
两边积分得
= K0 — K X + KX = K0
xeKt =
两边同除
eKt + I （积分常数） eKt
（一）速率法－－尿排泄速度与时间的关系
dXu dt
尿中药物的排泄速度：
dXu dt = Ke X = Ke Xo e-Kt
两边取对数得： lg
dXu dt
=lg Ke X0-K t/2.303
对上式中 lg
dXu dt
对t 作图得一条直线
可以求出Ke
lg Ke X0
lg
dXu
dt
斜率=slope= -
Ka / K = e
–Kt max
e –K tmax ＝0
/ e
–Ka t max
tmax=
ln Ka-ln K
Ka-K
=
2.303
Ka-K
lg
Ka K
峰浓度（Cmax）
Ka / K = e
–Kt max
/ e
–Ka t max
代入到：
X=
KaFXo Ka-K
(e
–Kt
-e
–Ka t
)
得： Cmax=
–Kt )
K K0 C= C0 e-Kt + (1- e KV
第三节 血管外给药
(口服, 肌肉注射, 皮下注射, 透皮给药等) 一、血药浓度的解析法： 1. 模型的建立： Xa:给药部位药物量(mg) Ka:吸收速度常数(hr-1) K:消除速度常数(hr-1) F:吸收率(生物利用度) K Xe
生物半衰期和消除速度常数的关系 生物半衰期t1/2 ：体内药物减少一半所需要的时间 推导过程： 由关系式： X=X0e-kt 当时间t为 t1/2 时 X=X0/2 得：X0/2=X0e-K t ½ 同除以X0, 取对数 得：ln1/2=-K t1/2, ln1/2=0.693
t1/2= 0.693/K
V(Ka-K)
一般情况下：Ka > Ke 但是经过一定时间后，吸收结束——无吸收 即： 无吸收时： C= KaFXo
e –Kt 》 e –Ka t =0
V(Ka-K)
e –Kt
推导过程
dX
dt dX =KaXa -KX
两边同乘：e Kt dX dt
e Kt
+ KX e
Kt=
KaFXo e-(Ka –K)t
生物药剂学与药物动力学
Biopharmaceutics and Pharmacokinetics
浙江大学药学院药物制剂研究所
邱利焱 博士, 教授
第八章 单室模型
内容概要 静脉注射 静脉滴注 血管外给药

第一节 静脉注射
一、血药法解析药物动力学参数：
X0
X V C
K
Xe
X0：给药量（mg） X ：体内药物量（mg） V ：表观分布容积（L） C ：血药浓度（ug/ml） Xe：排出体外的药物量（mg） K ：消除速度常数（hr-1）
–Kt )
= 1- e
–Kt
t 1/2 用个数 n 来表示
Kt = 0.693
t 1/2
Ke KV
n t ½ =0.693 n
(1- e
–0.693 n)
代入到：
C =
C = Css (1- e
–0.693 n)
C
Css 取对数： lg(1 - fss) = - 0.693 n/2.303 n = - 3.32 lg (1 – fss)
∞ Xu = ∞ Xu
Ke X0 K
X0
Ke K
=
Ke
K
Xu =
∞ Xu
(1-e-Kt ) =
X0 (1-e-Kt ) -K t/2.303
移项取对数得：
∞ ∞ lg(Xu -Xu)=lgXu
图解
∞ Xu=Xu（1-e-Kt） ∞ lg(Xu -Xu)=lgXu ∞ lg(Xu-Xu) ∞
- K t/2.303
排泄
X0
Xa
给药部位
Ka F
X V C
体循环
dXa
dt dX
= -Ka Xa
dt
= KaXa -KX
当 t=0 时 Xa=Xo X=0 给药部位的吸收率为 F(0~1)
KaFXo Ka-K (e –Kt - e –Ka t )
X=
因为：X=VC KaFXo (e –Kt - e –Ka t )
C=
所以：
图解
Css =
C =
K0 KV
K0 KeV e
–Ke(t - T)
lg
K0 KV K0 KV K 2.303
lg C
C
lgC = lg
(t-T)
Slope=-K/2.303
t
达到稳态血药浓度后，中止给药时的血药浓度变化
t
6. 负荷剂量(首剂量) 血管内滴注和快速静注并用 在静脉滴注开始时，需快速静脉注入负荷剂量
Km Kb
经各种途径消除药物的路径
体内药物按一级反应速度递减时
dX = KXn = KX dt
积分得： X=X0 e-kt
(n=1)…… (1)
(2) (3)
两边取对数得：lgX=lgX0 - Kt/2.303
推导过程：
dX dt = KX dX X = Kdt
对 t 从 0 积分到 t，0 t 当 t=0 时，X=X0（给药量），X0 x dX x0 X x = -K t o dt
K
2.303
t
单室模型静脉尿药排泄速度-时间半对数图
* 注意问题

作图所得的直线斜率仅与体内药物总消除速度常数有关
dXu/dt 用Xu/t代替 t用中点时间tc表示

t集尿时间间隔，不大于或等于2倍药物半衰期
（二）亏量法（总和减量法） －－尿排泄量与时间关系
∞
当药物完全以原型药物经肾排泄时： Xu = X0 即原型药物由尿排泄总量=静脉给药剂量
单位：ml/min
二、尿药法解析药物动力学参数
应用背景：

药物本身测定困难；


某些药物血药浓度过低，难以准确测定；
血液中存在药物测定的干扰物质； 缺乏医护条件，不便对用药对象多次采血； 符合条件：药物服用后，较多原形药物从尿中排泄， 并且尿中原形药物出现的速度与体内当时的药量成 正比（肾排泄符合一级速度过程）。
两边积分得： Xe
Kt=
KaFXo Ka-K
e -（Ka-K)t+I
dt
+ KX = KaXa
考虑吸收率 F 时 Xa 的初始值为FXo
则 Xa=FXo e-Ka t
代入上式得： dX
两边同除：e Kt KaFXo e -Kat+I e -Kt X= Ka-K Ka t= 0 时 X= 0： I=FXo Ka-K KaFXo
Xu
尿 中 药 物 累 积 排 泄 量
∞ Xu
∞ lgXu
slope=-K/2.303
t
t
*

速度法与亏量法比较
亏量法作图容易，k值求算准确
亏量法需求出Xu ，收集尿样时间长(7个t1/2)
dXu lg =lg Ke X0-K t/2.303 dt
∞
∞ ∞ Lg(Xu -Xu)=lgXu -
K t/2.303
+I
x=
e-Kt
两边同乘
dX dt
e
Kt
eKt
+KX d
eKt = K0 eKt
t= 0 时，X= 0, 则 I= K K0 (1- e –Kt ) X = K
K0
左边式为
dt
(xe
Kt)
C =
K0 KV
(1- e
–Kt )
3. 稳态血药浓度(坪浓度) Css
K0 (1- e C = KV
–Kt )
-Kt AUCiv = Co 0 e dt
t * 梯形求和公式
=Co[-
e-Kt/K
]
∞ 0
=Co/K
清除率（总体清除率）：TBCL
清除率是指机体在单位时间内能清除掉相当于多少 体积的血液中的药物。 TBCL=
-dX/dt 因为 又因为
dX
dt = KX
C
KX C
TBCL=
V=X/C
TBCL=K V,
表观分布容积 （V）
X0 V C0
X0:静注剂量， C0：初始浓度
血药浓度-时间曲线下的面积（AUC）
t从0到∞ ∞ AUC = 0 C dt AUCiv =Co/K =Xo/KV 单位：ug.hr.ml-1 C= C0e-Kt
C
C0
AUC 对曲线 下的面积积分
推导过程：
∞ AUCiv = 0 C dt ∞
负荷剂量=首剂量= X0 = Css V
快速静脉给药和静脉滴注并用时体内药物的经时变化
快速静脉给药时： X= X0e-Kt
C= C0e-Kt 两者同时合用时：
静脉滴注时：
X = K0
K
(1- e
–Kt )
K0 (1- e C = KV X = X0 e-Kt + K0 (1- e
–Kt ) –Kt )
第二节 静脉滴注 (静脉输注)
一、血药浓度
1. 模型建立: 以恒定速度向血管内连续注入药物，涉及两个速度常数。
K0
0级
X V C
K
1级
Xe
K0：0 级速度常数：滴注速度常数（ug/hr） K ：一级速度常数：消除速度常数（hr-1）
2. 药物量( X )随时间关系
dX dt = K0 — K X
C
V=
t C
梯形法：
N-1 AUC = C
i+1+C i
i=0
2
(t i+1- ti)+
Cn K
t
4. 残数法求k和ka
C= KaFXo V(Ka-K) (e –Kt - e –Ka t ) KaFXo V(Ka-K)
FXo V e
–Kt max
=
KaFXo KV
e
–Ka t max
抛物线方程：C＝A0＋A1t＋A2t2 C
Tm对应Cm，
dC dt
=A1+2A2t =0
t
tmax = - A1 2A2
3. 表观分布容积(V)和AUC
积分法：
AUC = ∞ FXo C dt = 0 KV FXo K AUCpo
t
∞
C=Css
C
Css
滴速为2倍
Css= K0 KV
K0 即：Css = C∞= KV
滴速为1/2倍
静脉滴注后血中药物浓度与时间的关系
t
4. 达稳态所需时间 （达坪分数fss与半衰期t1/2的关系）
静脉滴注达坪浓度前 C < Css, 任意时刻的 C 值与Css的 某一分数表示为达坪分数fss
K0 即 C fss = = Css KV (1- e K0 KV
(三)肾清除率(renal clearance ratio）
肾清除率：指在一定时间内（以每分钟为单位）肾脏能 清除多少容积（ml）血浆中药物的能力。 肾清除率 =
dXu dt
单位时间内肾脏排泄药物的总量 当时血浆中的药物浓度
Clr =
dXu dt
C
= Clr * C
=
Ke X
C
= Ke V
肾清除率的正常值=125ml/min 单位：ml/min, L/h
X 积分：
ln X X X0 =-Kt
t [lnX] = -k[t] x0 o lnX-lnX0=Kt
X0
=e-Kt
X= X0e-Kt
logX=logX0-Kt/2.303
X=CV
血管内给药时 C0=X0/V
（4）式代入到（2）或（3）式得
C= C0e-Kt
(4)
(5) (6)
logC=logC0-Kt/2.303
X=
+ KX = KaFXo e-Ka t C=
Ka-K
(e –Kt - e –Ka t )
(e –Kt - e –Ka t )
dt
KaFXo
V(Ka-K)
2. 达峰时间（tmax）
C= KaFXo V(Ka-K) (e –Kt - e –Ka t )
dC Ka2FXo e –Katmax － KaKFXo V(Ka-K) dt ＝ V(Ka-K)