单克隆抗体药物的全面解析

单克隆抗体药物的全⾯解析
在全球⽣物制药市场与研发中，单克隆抗体药物是最重要的品类之⼀。

单抗药物具备特异性⾼、靶向性强和毒副作⽤低等特点，受到了诸多药企的追捧，属于最热门的研发领域之⼀。

迄今美国FDA已经批准上市了⼏⼗种治疗性抗体药物，抗体产业增长迅猛，产⽣了巨⼤的社会效益和经济效益。

⽬前国内外处于临床前、临床研究的各类⽣物技术药物中也以抗体类制品最多，其中则以抗肿瘤抗体药物最多。

⽬前，单克隆抗体已⼴泛应⽤于肿瘤的临床治疗。

根据最新财报数据显⽰，2018年全球销量排名前10位的药物中，有5个是单抗药物。

各⼤药企单抗药物在2018年都保持了稳定的⽔平，其中修美乐更是再创新⾼，销售额达到199.36亿美元，同⽐增长了8.2%。

⼴阔的市场、优秀的治疗效果引来了诸多药企纷纷布局，另外由于销售排名前六位的阿达⽊单抗、英夫利昔单抗、利妥昔单抗、贝伐珠单抗、曲妥珠单抗都在2019年前专利到期。

国内也应市出现了恒瑞、复星这类的优秀⽣物制药企业。

这次我们主要以利妥昔单抗来进⾏单抗药物发展的时间隧道的畅游。

利妥昔的美国专利保护已于2018年8⽉份到期，这⽆疑是给CD20⽣物类似药的研究发展带来了春天的⼀股暖风。

由复宏汉霖⾃主研发的⾸个国产⽣物类似药-汉利康（利妥昔单抗注射液）的获批，信达⽣物等公司的利妥昔单抗⽣物类似药制剂也均已进⼊III期临床阶段，开启了中国⽣物类似药的新时代。

利妥昔的发展历程
1997年利妥昔单抗-美罗华在美国上市，是全球最畅销的单抗类药物之⼀，获批的适应症有：滤泡性⾮霍奇⾦淋巴瘤、弥漫⼤B细胞性⾮霍奇⾦淋巴瘤（DLBCL）等。

⾄今已在市场上驰骋20年，近⼏年业绩如下：2014年75亿美元；2015年73亿美元； 2016年72.27亿美元；2017年73.88亿美元； 2018年68.01亿。

从国内⾓度：
2000年批准利妥昔进⼝，在2015年PDB国内样本医院中，美罗华销售额统计为15.9亿⼈民币。

国内利妥昔单抗于2018年在研并注册申报的企业已经有 14 家，复宏汉霖、信达⽣物、海正药业、正⼤天晴、信达⽣物等知名企业争相布局，竞争⼗分激烈。

2014年3⽉,复宏汉霖HLX01（重组⼈⿏嵌合抗CD20单克隆抗体注射液）获得CFDA⾮霍奇⾦淋巴瘤(NHL)的I、II、III期临床试验批件，2015年3⽉该适应症开启三期临床。

⽬前三期进⾏顺利。

2015年5⽉，复宏汉霖公司HLX01获得了类风湿性关节炎（RA）的适应症临床批件，⽬前在⼀期临床。

2016年9⽉，复宏汉霖治疗弥漫性⼤B细胞淋巴瘤相关临床试验患者招募将结束，研究内容为多中⼼、随机、双盲、阳性平⾏对照⽐较重组⼈⿏嵌合抗CD20+单克隆抗体（HLX01）联合CHOP⽅案（H-CHOP）与利妥昔单抗（MabThera）联合CHOP⽅案（R-CHOP）在弥漫性⼤B细胞淋巴瘤（DLBCL）初治患者中的III期临床疗效及安全性的临床研究。

招募病例⼈数为320⼈
2017年10⽉复宏汉霖的利妥昔单抗注射液（原名为重组⼈⿏嵌合抗 CD20 单克隆抗体注射液）申报上市，受理号 CXSS1700026，适应症为⾮霍奇⾦淋巴瘤。

2017年12⽉11⽇，上市申请获CDE 承办受理。

2018年1⽉29⽇,CDE发布拟纳⼊优先审评程序药品注册申请的公⽰(第⼆⼗六批),公司控股⼦公司“利妥昔单抗注射液”上市申请被纳⼊优先审评公⽰名单。

国内⾸个⽣物类似药上市进⼊最后冲刺阶段。

2018年2⽉6⽇，正式纳⼊优先审评审批。

2019年2⽉25⽇：国家局官宣，复宏汉霖「利妥昔单抗」获批上市。

此也宣告着⾸个国产⽣物类似药利妥昔单抗获批上市。

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利妥昔单抗（抗CD20单抗），那么CD20是什么？
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⼀：
我们来看⼀下CD20的蛋⽩结构，它由4个跨膜结构域、2个细胞外环和2个细胞质结构域组成，胞质结构域形成N和C端。

该蛋⽩功能涉及调节B细胞活化和增殖，可能作为钙离⼦通道发挥作⽤（如Fig. 1.）。

Fig. 1. Tetra-spanning structure of CD20. E (Extracellular), T (Transmembrane) and C (Cytoplasmic).
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⼆
CD20在⼤多数B细胞恶性肿瘤中都有表达，但在pro-B、⾎浆或造⾎⼲细胞上不表达，这使其具有良好的肿瘤特异性，发育初期的B细胞以及产⽣抗体的浆细胞不会受到抗CD20单抗治疗的影响。

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三
CD20的⾼表达（在⼤多B细胞系上约有1-20万copies），并且在与抗CD20单抗药物结合
后，CD20不会从细胞表⾯脱落，这使得CD20成为⼀个在补体依赖性细胞毒性反应(CDC) 和抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC) 机制中有吸引⼒的免疫治疗靶点。

综合CD20蛋⽩的特点以及结合抗CD20单抗在治疗B细胞淋巴癌的显著疗效，说明以CD20为靶点的定向治疗具有异质性的特点和作⽤机制。

CD20是淋巴癌、⽩⾎病和某些⾃⾝免疫等疾病治疗的热门⽬标靶点，其在免疫治疗领域的应⽤⾮常⼴泛。

但因为全长CD20蛋⽩的表达难度⾼、活性不稳定等因素，⽬前市⾯上很难找到合适的CD20蛋⽩⽤于活性分析。

为了解决这些问题，ACROBiosystems专门设计开发了全球独有的分别由HEK293 cells和Insect cells表达的多次跨膜全长CD20蛋⽩，并对蛋⽩的纯度、活性等性能进⾏了多⽅位的验证，推荐⽤于ELISA/ SPR/ BLI等实验。

除此之外，ACROBiosystems还可提供⽤于免疫、CD20-CAR阳性率检测的全长CD20蛋⽩，欢迎咨询。

ACROBiosystems⾃主研发的全长CD20膜蛋⽩
产品列表
分⼦：CD20/MS4A1
Cat. No.Host Product Deion
CD0-H55Ha Insect Cells-HI5Human CD20/ MS4A1Full Length Protein, His Tag (Insect cell) CD0-H52H3HEK293Human CD20/ MS4A1Full Length Protein, His Tag (HEK293)
产品特点
全长CD20蛋⽩由真核系统表达具有完整的天然构象（同时具有small loop和big loop）
全长CD20具有更好的活性，可⽤于ELISA /SPR/ BLI等实验
*ACRO还可提供⽤于免疫/ CD20-CAR阳性率检测的全长CD20蛋⽩，
ACRO提供的全长CD20蛋⽩活性经ELISA/ SPR验证，可免费提供相应的Protocol
1. ELISA (Cat. No.CD0-H55Ha, Insect cell & Cat. No.CD0-H52H3, HEK293)
Immobilized Human CD20 Full Length, His Tag, Insect cell (Cat. No. CD0-H55Ha) at 2 µg/mL (100 µL/well) on Nickel Coated Plate, can bind rituximab with a linear range of 0.313-1.25
µg/mL.
点击申请Protocol
Immobilized Ofatumumab at 10 µg/mL (100 µL/well) can bind Human CD20 Full Length, His Tag, HEK293 (Cat. No. CD0-H52H3) with a linear range of 2-31 ng/mL (in presence of DDM
and CHS).
点击申请Protocol
2. SPR (Cat. No.CD0-H55Ha, Insect cell & Cat. No.CD0-H52H3, HEK293)
Ofatumumab (Human IgG1) captured on CM5 chip via ant-human IgG Fc antibodies surface can bind Human CD20 Full Length, His Tag, insect cell (Cat. No.CD0-H55Ha) with an affinity constant of 2.977 nM as determined in a SPR assay (in presence of DDM and CHS) (Biacore T200).
Ofatumumab (Human IgG1) captured on CM5 chip via Anti-human IgG Fc antibodies surface can bind Human CD20 Full Length, His Tag, HEK293 (Cat. No. CD0-H52H3) with an affinity constant of 3.57 nM as determined in a SPR assay (in presence of DDM and CHS) (Biacore
T200).参考资料：
1. CD20-based Immunotherapy of B-cell Derived Hematologic Malignancies. Current Cancer Drug Targets, 2017, 17, 423-444.
2. The Biology of CD20 and Its Potential as a Target for mAb Therapy. Curr Dir Autoimmun. Basel, Karger, 2005, 8, 140–174.
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