药物分析(word版)

药物分析学
1.《中华人民共和国药品管理法》第一百零二条
药品，指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症、用法和用量的物质，包括药材、中药饮片、中成药、化学原料及其制剂，抗生素、生化药品、放射性药品、血清制品和诊断药品等。

药品是一种特殊商品，只有合格与不合格,没有次品和处理品。

2.《药品管理法》第三十二条规定
药品必须符合国家药品标准。

药品特殊，必须安全有效！
3.《药品管理法》第十二条
药品生产企业必须对其生产的药品进行质量检验；不符合国家药品标准，不得出厂。

所以为了保证人们用药的安全、有效，在药品的研制、生产、供应以及临床使用过程中都必须执行严格的科学管理制度,并用各种有效的分析方法,如物理学的、化学的、物理化学的、生物学的以及微生物学的方法,对药品的质量进行严格的控制。

第一部分药物分析学概述
药物分析学是研究药物质量控制方法学的综合性应用技术学科。

主要向学生讲授制订和执行药品质量标准的知识，以及常用药物及其制剂的质量控制方法，完成药物成品的检验、新药质量标准的制订及药物生产、贮存、使用过程的质量控制等任务。

生物药物分析是在传统西药药物分析和中药药物分析的基础上，为了满足生物药物迅猛发展的需要，而快速发展起来的一门新的学科。

它是以分析化学、仪器分析，分子生物学，免疫学等为分析手段，研究生物药物的分析鉴定方法的学科。

主要目的是培养药学专业的学生掌握生物药物分析的基本方法以及如何建立分析方法和评价方法。

生物药物分析内容主要包括生物药物分析与检验常用的方法，杂质与安全检查，氨基酸、多肽和蛋白质等类药物的分析与检验，生物技术药物在生产、贮存、使用过程的质量控制，生物技术药物的现代分析方法与检验技术等。

第一章绪论
一、药物分析学的性质和任务
1. 药物分析学的性质
药物分析学是一门研究与发展药品全面质量控制的“方法学科”，或者说是一门涉及多学科内容的综合性应用学科。

是整个药学科学领域中一个重要的组成部分。

药物分析是一个方法学，它可以为药品的开发研究提供良好的分析系统和手段；建立与改进研究方法。

2. 药物分析学科的任务
药物分析工作不是一项消极的质量监督工作或分析检验工作，应该与：
1. 与生产单位紧密配合控制药品生产过程中的质量.
2.与管理部门密切协作考察药品的稳定性.
3.与使用单位密切配合指导合理用药.
药物分析不仅仅是静态的常规检验，而是运用现代分析的方法和技术，深入到工艺流程、反应历程、生物体内代谢过程和综合评价的动态分析监控中。

总之其任务静态: 药品的常规理化检验;药品质量标准的研究与制定
动态: 药物进入生物体内的综合评价,如生物利用度;生物等效性等.
药物分析的主要的任务：
对药品质量进行检验分析;对药品的生产过程进行质量控制;
对药品的贮存过程进行质量控制;积极开展临床药物的分析.
药物分析尤其在新药研发以及药品生产等方面扮演着重要的角色。

分析检验的对象涉及化学药物、中药、生物药品、药厂水质、洁净区环境、药品包装材料等。

药物分析的任务：根据药品质量标准的规定及药品质量管理规范的有关规定，全面控制药品质量，保证用药安全。

以“药品质量全面控制”为中心开展工作——
1、成品（原料药、制剂）的检验工作
2、药物生产过程的质量控制
3、药物贮存过程的质量考察
4、必要的临床药物分析
1.以“药品质量全面监控”为中心,开展药品质量检验.
①成品药检验（原料、制剂）②生产过程中质量控制（中间体）优化工艺
③贮藏过程中的质量控制（稳定性考察）
2.为新药研究开发提供科学的质量控制方法
①新药开发及新剂型药物质量及稳定性研究
②天然产物活性成分的化学结构确证.
③现代生物技术所研制的生化药物和基因工程药物质量标准研究.
3.临床药学研究
药物质量优劣、使用时剂量、方式是否合理,使用后是否安全有效,还应以临床实际疗效来决定。

开展临床研究,研究药物进入体内的吸收、分布、代谢、排泄等过程,研究药物作用机制,为临床合理用药提供科学指导,以提高药物疗效,降低其毒副作用.
4.药物分析新技术的应用
追踪国际药物分析新技术的发展前沿,改进或自主开
发质量控制平台和分析技术,以使我国药品质量研究
与世界同步.进而达到——药品标准的国际化.
二、药品质量管理规范
药品质量不是检验出来的全面控制药品
质量的科学管理
对药品质量进行全面的控制是一项涉及到药物的研
究、生产、供应、临床和检验各环节的综合性工作。

而药物分析的检验工作只是其中的一个环节。

（一）药品生产的特点
原料、辅料品种多，消耗大；采用机器体系进行生产，拥有比较复杂的技术装备；
药品生产的复杂性、综合性；产品质量要求严格；生产管理法制化。

(二) 药物的全面质量控制包含以下多个
环节：
1、研制：实验室→原料及制剂标准
制订→法令性文件：GLP
2、生产：工厂→质检部→法令性文
件：GMP
3、供应：医药公司→质检部（科）
→法令性文件：GSP
4、使用：医院、药房→质检科→法
令性文件：GCP
（三）药品质量管理规范
我国对药品质量标准控制的全过程
起指导作用的法定性文件有：
1、GLP (Good Laboratory Practice, GLP)
《药品非临床研究质量管理规范》
提高药品临床前研究的质量；指药品
在实验室研究阶段质量控制的有关规定。

2、GMP (Good Manufacture Practice, GMP) 《药品生产质量管理规范》
3、GSP (Good Supply Practice, GSP) 《药品经营质量管理规范》
4、GCP (Good Clinical Practice, GCP) 《药品临床试验管理规范》
5、GAP《中药材生产质量管理规范》
6、GUP《医疗机构药剂质量管理规范》
7、GPP 《优良药房工作规范》8、AQC 《分析质量管理》
1.GLP药品非临床研究质量管理规范（Good Laboratory Practice）
是为提高药品非临床研究的质量，确保试验资料的真实性、完整性和可靠性，保证人民用药安全而制订的.
适用：为申请药品注册而进行的非临床研究
任何科研单位和部门为了研制出安全、有效的药物，必须按照GLP的规定开展工作。

《规范》从各个有关方面明确规定了如何严格控制药物研制的质量，以确保实验研究的质量与实验数据的准确可靠。

2.GCP《良好药物临床试验规范》(Good Clinical Practices)
这项《规范》的制定有两个作用：一是为了在新药研究中保护志愿受试者和病人的安全和权利；二是有助于生产厂家申请临床试验和销售许可时，能够提供符合质量的、有价值的临床资料。

《规范》对涉及新药研究临床的所有人员都明确规定了责任，以保证临床资料的科学性、可靠性和合理性。

药品临床试验管理规范（GCP）是为了保证药品临床过程规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全而制订的。

主要包括方案设计、组织、实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告。

凡是进行各期临床实验均须按此规定进行。

3.GMP《良好药品生产规范》(Good Manufacturing Practices)
在我国制药企业系统称之为“药品生产质量管理规范”。

GMP作为
制药企业指导药品生产和质量管理的法规，在国际上已有三十余年
历史。

在我国，卫生部正式发布《药品生产质量管理规范》文件是
在1988年。

生产企业为了生产全面符合药品质量标准的药品，必须
按照GMP的规定组织生产和加强管理。

药品生产质量管理规范（Good Manufacture Practice，GMP）应用
于药品制剂生产的全过程、原料生产中影响成品质量的关键工序。

主要包括原液、中间产品和成品的内控标准和检验操作规程，制订
取样和留样制度等，规定的十分具体和明确，是药品生产和质量管理的基本准则。

（1）质量保证（QA）、质量控制（QC）和GMP 是药品生产质量管理的相互关联的三个方面——GMP 是质量保证的一部分,质量控制是GMP 的一部分.
（2）质量控制（QC）的主要职能——
制定原料、辅料、包装材料、中间产品、成品质量控制标准及检验方法，并依此进行抽样检验、判断结果合格与否，保证不合格的物料不投入生产，不合格的中间产品不进入下工序，不合格的产品不释放出公司.
关键质量控制环节——
规范的供应商管理体系，质量管理从源头开始；严格的物料接收、检验、储存、发放管理；
适时有效的设施设备、工艺、清洁方法等验证；定期进行环境监控；工艺用水系统监控；
严格的工序质量控制，产品状况清楚；物料/产品平衡管理，防止差错和混淆；
不合格的物料和产品独立存放并有序，规范处理；产品出厂及销售管理；
批生产记录审核及成品检验合格后放行；产品销售记录和用户投诉处理；收回产品程序和返回产品处理；严格执行稳定性监控制度并及时进行结果分析评价。

4.GSP
药品经营质量管理规范（Good Supply Practice）是为保证经销药品的质量，保护用户、消费者的合法权益和人民用药的安全而制订的。

主要包括药品进、存、销环节确保质量所必备的硬件设施，人员资格及职责，质量管理程序和制度及文件管理系统。

药品供应部门为了保证药品在运输储存和销售过程中的质量和效力，必须按照GSP的规定进行工作。

分析质量的控制（Analytical Quality Control，AQC）：用于保证药物质量的分析、检验结果的可靠性，保证用药安全、合理、有效。

科学的药品质量管理规范的执行，加强了药品的全面质量控制，有利于加速我国医药产业的发展，提高
医药产业的国际竞争力。

四、药物分析课程的主要内容与学习要求
药典知识药品的质量检验药品质量标准的研究和制定药品的全面质量控制
药品的质量检验
药物成品的质量检验；生产过程的质量控制；贮藏过程的质量考察；体内药物分析；
为新药的研究开发和其他相关学科提供必要的分析方法与技术服务
药物分析工作者应具备：高度的责任感；严谨的科学作风；求实和一丝不苟的工作态度；
熟练、正确的操作技能及工作程序。

培养学生具备强烈的药品全面质量控制的观念，使学生能胜任药品研究、生产、供应和临床使用过程中的分析检验工作，并具有探索解决药品质量问题的基本思路和基本能力。

在药物分析的整个学习过程中，要求学生学会自学，善于独立思考，既重视药品质量分析的基础理论知识的学习，也重视基本实验技能的严谨训练，同时加强创新能力的基本素质培养。

因此学生不仅应研究探讨药物的化学结构、理化特征、存在状况与分析方法选择之间的关系，还应重视不同分析样本选取最佳分析方法的能力培养，能够具备为提高药品质量所需的独立分析问题和解决问题的能力。

第二部分药品质量标准
第一节概述
一、制定药品质量标准的目的和意义
1、药品：
药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能，并规定有适应症、用法和用量的特殊的商品。

药品质量标准：要对药品的质量进行全面控制，就得需要一个标准，这个标准就是---药品质量标准。

目的：保障人民用药的安全和健康。

药品质量标准是国家为保证药品质量，对药品质量、规格及检验方法所做的技术规定, 是药品生产、供应、使用、检验和药政管理部门共同遵循的法定依据，是药品生产和临床用药水平的重要标志。

一个有科学依据、切合实际的药品质量的控制标准涉及药物的研制、生产、供应、临床以及检验等诸多环节，需要多方面、多学科的密切配合。

药品质量标准：把反映药品质量特性的技术参数、指标明确规定下来，形成技术文件，规定药品质量规格及检验方法。

国家药品标准国家药品质量标准是国家对药品质量、规格及检验方法所做的技术规定：
1 组织生产,提高质量的手段
2 科学管理和技术监督的组成部分
3 联系科研、生产、供应、使用和检验的技术纽带.
中华人民共和国药品管理法药品管理法的修订是保障人民用药安全、有效，维护人民身体健康和用药的合法权宜，促进医药事业的健康发展为目的，有利于解决当前药品生产，经营领或出现的新问题，新情况，是依法制国，依法行政的根本。

《中华人民共和国药品管理法》第十条规定：药品必须按照国家药品标准和国务院药品监督管理部门批准的生产工艺进行生产，生产记录必须完整准确。

药品生产企业改变影响药品质量的生产工艺的，必须报原批准部门审核批准。

制订并贯彻统一的药品标准，将对我国的医药科学技术、生产管理、经济效益和社会效益产生良好的影响与促进作用。

搞好药品标准工作，将有利于促进药品国际技术交流和推动进出口贸易的发展。

我国药品质量标准体系
我国药品质量标准体系包括：法定标准和非法定标准；临时性标准和正式标准；内部标准和公开标准等。

其中，法定标准又可分为中国药典、局颁标准。

二、药品质量标准的分类
（一）国家药品标准
《中华人民共和国药典》，简称《中国药典》,由国家药典委员会编制，全国人大通过，卫生部国家药品监督管理局批准颁布，是国家监督管理药品质量的法定技术标准。

收载的品种疗效确切、生产工艺成熟、产品质量稳定可控。

《国家药品监督管理局药品标准》，简称《药品标准》。

由国家药品监督管理局编制并批准颁布，和《中国药典》同为国家药品标准。

主要收载新药标准，新版药典未收载但尚未淘汰的药品标准和原地方标准经规范化整理后适用于全国范围的药品标准。

国家标准是对产品的最低要求，最起码的标准，任何国家标准收载的产品的生产都必须符合国家标准。

国家标准的要求：
a .具有国内的先进水平； b.真正具有可控性，控制真伪、优劣的作用。

部颁标准通常收载疗效较好、国内应用广泛、准备过渡到药典的品种，但也有标准不统一而准备长期保持部颁标准的品种以及少数由上一版药典降格为部颁标准的品种。

中国药典是我国记载药品标准的法典，是国家监督管理药品质量的技术标准。

凡生产、销售和使用质量不符合药典标准规定的药品均为违法行为。

（二）临床研究用药品质量标准
药品管理法规定,已在研制的新药,在进行临床试验或试用之前应先得到药监局批准,研制单位制定由药监局批准的一个临时性质量标准—临床研究用药品质量标准.该标准仅在临床试验期间有效,并且仅供研制单位和临床试验单位用，属于非公开的药品标准。

为了保证临床研究试验药品的质量稳定和新药的安全有效，在《新药审批方法》中明确要求要制定临床研究用质量标准及生产用质量标准。

制定质量标准，必须坚持质量第一，充分体现“安全有效、技术先进，经济合理”的原则。

在新药取得批准文号后，其它研究资料均已完成历史使命，可存档备用，唯有质量标准伴随新药"终身"。

（三）暂行或试行药品标准
我国的一类至三类新药经临床试验或试用后报试生产时所制订的药品标准叫“暂行药品标准”。

该标准执行两年后，如果药品质量稳定，该药转为正式生产，此时的药品标准叫“试行药品标准”。

该标准执行两年后，如果质量仍然稳定，经卫生部批准转为部颁标准。

四类、五类新药经临床试用后没有“暂行药品标准”这一阶段，直接进入“试行药品标准”阶段。

其他要求同一至三类新药。

临床研究用药质量标准（研究阶段）
仅在临床试验期间有效，并且仅供研制单位与临床试验单位使用。

临床研究用药品标准
↓
1、2、3类 （两年） 4、5类
暂行药品标准（试生产） → 试行药品标准（正式生产）
↓（两年）
局颁标准
在发给批准文号后，质量标准仍是二年试行期，在转为正式标准之前，仍允许补充完善，这是指：中国药典 企
业
标
准 国家 标准 使用非成熟(非法定)方法 or.标准规格高于法定标准 药
品
标
准 临床研究用标准(临床研究) 暂行标准(试生产) 试行标准(正式生产初期) 药品标准 局标准 （疗效确切、广泛应用、质量可控） 非法定标准
标准专属性可加强，检验方法考查更加完善，内在质量评价更加严谨，限度制定更为合理，但处方、原料、工艺绝不允许任何改动。

新药的分类
一、中药
第一类：
1. 中药材的人工制成品。

2. 新发现的中药材及其制剂。

3. 中药材中提取的有效成分及其制剂。

4. 复方中提取的有效成分。

第二类：
1.中药注射剂。

2. 中药材新的药用部位及其制剂。

3. 中药材、天然药物中提取的有效部位及其制剂。

4. 中药材以人工方法在动物体内的制取物及其制剂。

5. 复方中提取的有效部位群。

第三类：
1.新的中药复方制剂。

2.以中药疗效为主的中药和化学药品的复方制剂。

3.从国外引种或引进养殖的习用进口药材及其制剂。

第四类：
1.改变剂型或改变给药途径的制剂。

2.国内异地引种或野生变家养的动植物药材。

第五类：增加新主治病证的药品。

二、化学药品
第一类：首创的原料药及其制剂。

1.通过合成或半合成的方法制成的原料药及其制剂。

2.天然物质中提取的或通过发酵提取的有效单体及其制剂。

3.国外已有药用研究报道，尚未获一国药品管理当局批准上市的化合物。

第二类：
1.已在国外获准生产上市，但未载入药典，我国也未进口的药品。

2. 用拆分、合成的方法首次制得的某一已知药物中的光学异构体及其制剂。

3. 国外尚未上市的由口服、外用或其他途径改变为注射途径给药者，或由局部用药改为全身给药者（如口服、吸入等制剂）。

第三类：
1.由化学药品新组成的复方制剂。

2.由化学药品与中药新组成的复方制剂并以化学药品发挥主要作用者。

3.由已上市的多组份药物制备为较少组分的原料药及其制剂。

4.由动物或其组织、器官提取的新的多组分生化药品。

第四类：
1.国外药典收载的原料药及其制剂。

2.我国已进口的原料药和/或制剂（已有进口原料药制成的制剂，如国内研制其原料药及制剂，亦在此列）。

3.用拆分或合成方法制得的某一已知药物中国外已获准上市的光学异构体及其制剂。

4.改变已知盐类药物的酸根、碱基（或金属元素）制成的原料药及其制剂。

此种改变应不改变其药理作用，仅改变其理化性质（如溶解度、稳定性等），以适应贮存、制剂制造或临床用药的需要。

5.国外已上市的复方制剂及改变剂型的药品。

6.用进口原料药制成的制剂。

7.改变剂型的药品。

8.改变给药途径的药品（不包括第二类新药之3）。

第五类：已上市药品增加新的适应症者。

1.需延长用药周期和/或增加剂量者。

2.未改变或减少用药周期和/或降低剂量者。

3.国外已获准此适应症者。

三、生物制品
新生物制品的审批按《新生物制品审批办法》实施。

（四）企业标准
➢由药品生产企业自己制订并用于控制其药品质量的标准
➢仅在本厂或本系统的管理上有约束力，属于非法定标准。

➢特点：①内控标准，方法尚不够成熟，但能达到某种质控作用。

②高于法定标准要求，项目比国家标准多，限度比国家标准高。

企业标准常用于产品创优，企业竞争，特别是对保护优质产品本身的严防假冒起作用。

成功的大企业，其企业标准均远远高于法定标准，对外保密。

药品质量标准的特性
1. 权威性《药品管理法》规定，药品必须符合国家药品标准。

但各国均不排除生产厂家可以采用非药典方法进行检验，但需要仲裁时，只有各级法定标准，特别是国家药典具有权威性。

2. 科学性质量标准对具体对象研究的结果，它有适用性的限制。

在不同成药中检定某一相同药味成分，不一定方法均能适用，其方法的确定与规格的制定均有充分的科学依据。

如马钱子中士的宁的含量测定，药典收载了双波长紫外分光光度法，而含马钱子的成药九分散则收载了薄层扫描法。

又如西洋参的质量标准，进口西洋参与国内引种西洋参质量标准不仅含量限度不同，且测定方法也不同，再统一标准之前，应严格按照各自的标准评价其质量合格与否。

3. 进展性质量标准是客观事物认识的阶段小结，即法定标准也难免不够全面，随着生产技术水平提高和测试手段的改进，应对药品标准不断进行修定和完善。

三、药品质量标准制订的基础
根据药品管理法的规定，未经国家食品药品监督管理局批准的新药不得投入生产，批准新药的同时即颁布其质量标准。

所以，新药质量标准的建立显然和新药的研制是密切相关的。

通常，研究及制订新药质量标准的基础工作可从以下几方面着手。

（一）文献资料的查阅及整理
创新药物——查新证实、参考相似化合物
仿制药物——参考文献、上报文献资料
（二）有关研究资料的了解
化学结构、晶型、异构体、合成工艺、制剂工艺、制剂辅料、添加剂
一、文献资料的检阅及整理：
一类：结构全新，没有文献资料可查。

但要搞清是否是一类，要查阅大量文献，虽无直接文献可查，但可查结构相似化合物的文献作为参考
二类至五类：应系统地查阅有关文献资料、一方面供研究及制订质量标准时参考；另一方面在把建立的新药质量标准上报卫生部审批时也应该把有关的文献资料一起上报。

二、对有关研究资料的了解
在研究及制订新药质量标准时应对该药有关的研究资料，例如：化学结构、晶型、异构体、合成工艺、制剂工艺、制剂辅料、添加剂等进行了解，因为这些资料将具有重要的参考价值和指导价值。

我国制定药品质量标准的指导思想：中药标准立足于特色，西药标准立足于赶超。

四、药品质量标准制订与起草说明的原则
（一）药品质量标准制订的原则
坚持质量第一，充分体现“安全有效、技术先进、经济合理、不断完善”的原则
1、安全有效性：毒副作用小、疗效肯定
2、先进性：赶超世界先进水平，同一药品不同标准，取高标准
3、针对性：注射用药、麻醉用药>内服药>外用药
4、规范性：按照国家药监局制订的基本原则，基本要求，一般格式进行
制订药品质量标准，应遵循：
1.全面了解，加强针对性。

2.检测方法要准确、灵敏、简便、快捷，适用性与先进性并重。

3.限度规定要切合实际。

4.考虑药品的生理效用和临床应用方法，力求做到适当而有效。

（一）安全有效性。