再障和低危MDS的鉴别
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Does not meet diagnostic criteria for PNH,MGUS, or MBL
再障和低危MDS的鉴别
编辑ppt
1
病例
患者，女，38岁 主诉：发现贫血八年余，加重半月 病史：患者八年余前产检发现贫血，无不适，予输血对症治疗（具体不详），后复查
血常规指标较前升高（未见报告），患者未予重视。 三年前患者劳累后出现头晕乏力，偶有头痛，余无不适。至浙一就诊， 血常规：WBC 2.7*10^9/L，N 1.4*10^9/L，HB 85g/L，PLT125*10^9/L，Ret2.0％。 骨髓涂片：有核细胞量少，粒红系增生活跃，巨核细胞数量中等, 产板功能佳。 VitB12、叶酸、血清铁、自身抗体无殊。 Coomb’s试验阴性。 CD55、CD59检测未见异常， 予升血宁及铁剂等对症治疗，自觉上述症状好转。
➢Cytopenic patients only with dysplasia will rarely carry chromosomal abnormality (?).
编辑pAptm J Hematol. 2013 October ; 88(10): 83215 –837
RCC（ refractory cytopenia of childhood ） 骨髓细胞数和核型异常
➢ There is no single gene that is mutated in the
majority of cases of MDS.
编辑ppt
32
MDS mutation landscape
编辑ppt
33
Mayo Clin Proc. July 2015;90(7):969-
MDS基因突变的特异性？
形态学
• 骨髓细胞学 • 骨髓活检
细胞遗传学
• 染色体核型分析 • FISH
结合临床 80%MDS患者可以诊断
20%？
编辑ppt
12
AA 与hMDS鉴别诊断
1. 形态 2.克隆证据 3.克隆演变
编辑ppt
13
difference in morphologic diagnoses
Discordance, defined as a difference in morphologic diagnoses between the referring center and MDACC, was documented in 109 of the 915 (12% patients.
排除反应性病态造血和其他血 细胞减少
恶
证明病态造血和血细胞减少是 MDS克隆所致
编辑ppt
9
Overlap in bone marrow failure syndromes
编辑ppt
10
鉴别诊断应做的检查
多部位骨穿，包括胸骨穿刺
编辑ppt
……
haematologica | 20091;194(2)
MDS mutation landscape
编辑ppt
30
Mayo Clin Proc. July 2015;90(7):969-
当缺乏特定形态诊断标准时，基因突变是 否可以替代染色体异常作为MDS证据？
编辑ppt
31
MDS基因突变的频率？
Frequency---exclusion
➢No JAK2 mutation----- PV is essentially excluded.
编辑ppt
Histopathology (2012) 61, 10–17
15
形态易鉴别
原始比例（>5%） 有病态，病态比例高，有特殊病态类型(RARS) 合并较明显骨髓纤维化---MDS合并MPN
编辑ppt
16
各系特各征性系形发态育改异变常表现
红系
粒系
巨核系
细胞核 核出芽，核间桥 核碎裂，多核（奇数） 核分叶减少，
编辑ppt
2
半月前上述症状加重，劳累时出现头痛，有耳鸣，听力下降，至当地查血常规 WBC 1.78*10^9/L ,N1.6*10^9/L ,HB 69g/L, PLT 123*10E9/L”，
予中药治疗自觉无好转，遂至我院门诊，2015-8-17拟“贫血”收住。
编辑ppt
3
血常规：WBC 2.2，N 1.2，L 0.8，HB 45，MCV 110.3， MCH 38.5，PLT98，Ret 3.2%。
Specificity --- presumptive evidence
编辑ppt
34
编辑ppt
35
AA的克隆证据
Metaphase karyotyping & SNP-A karyotyping
编辑ppt
BLOOD, 23 JUNE 2011 VOLUME 117, NU3M6BER 25
编辑ppt
Interim analysis of studies EWOG-MDS 1998 and 2006.
Hematolog编y辑Apmpt Soc Hematol Educ Program. 2011;202161:84-9
+8、20q-、-y不能作为MDS唯一的推定证据
编辑ppt
27
MDS克隆证据——基因突变
编辑ppt
40
author
非肿瘤患者外周血DNA的全外显子测序
NO.
composition
gene
Genovese et al
12,380
6135 (psychiatric disorders), 6245(healthy Controls)
unselected for cancer or hematologic phenotypes
胞质 巨大血小板 气球样血小板
红系巨幼变诊断MDS意义最小，微巨核细胞为最可靠的
发Байду номын сангаас异常标志。
编辑ppt
17
MDS形态学改变( 病态发育）
最常见的骨髓细胞发育异常征象
多核
35%
巨幼变
56%
细胞核改变
40%
假性佩尔格尔细胞
49%
颗粒形成减少
45%
单圆核巨核细胞
47%
核碎裂
32%
小巨核细胞
29%
编辑ppt
Leukemia. 2014 Feb;28(2)
编辑ppt
28
MDS基因突变
频率
Papaemmanuil, et al. Blood. 2013 Nov 21;122(22):3616-27 编辑ppt
29
Hafelach et al. Leukemia. 2013. (e-pub ahead of print)
STAT3/5B—T/NK
FLT-ITD, IDH1/2, NPM1– AML
germline mutations: RUNX1, CEBPA, GATA2, ETV6,
DDX41,
TERT, DKC1---IBMF, secondary MDS
编辑ppt
39
AA 与hMDS鉴别诊断
1. 形态 2.克隆证据 3.克隆演变
Jaiswal et al 17,182
22 population-based cohorts in three consortia(genomic
risk factors for cardiovascular morbidity and mortality)
160 genes ( known associated with myeloid and lymphoid cancers
➢Acquisition of cytogenetic abnormalities was detected in 107 patients (29%).
➢Cytopenic patients (< 5% bone marrow blast) will carry less chromosomal abnormality (21%).
18
单纯病态发育如何鉴别？
部分AA可有轻度红系病态（巨幼样变） ➢ 单一轻度红系病态慎重诊断为MDS 粒系和巨核系病态对MDS重要意义 病态发育并非MDS特有
编辑ppt
19
骨髓活检的鉴别价值
不成熟前体细胞异常定位、原始细胞簇— hMDS
脂肪组织增生—AA 网硬蛋白超过（++），排除AA
编辑ppt
N Engl J Med. 2014 Dec 25;371(26):2477-87
41
N Engl J Med. 2014 Dec 25;371(26):2488-98
CHIP, Clonal Hematopoiesis of Indeterminate Potenial
Absence of definitive morphological evidence of a hematological neoplasm
37
辨别真克隆与假克隆？
编辑ppt
38
Hematology Am Soc Hematol Educ
基因突变的意义？
Highly frequent gene mutation: not specific
less frequent gene mutation:
➢ may be specific
➢ Somatic mutation: BRAF-- HCL
编辑ppt
J Clin Pathol 1985;38:122018-24
AA 与hMDS鉴别诊断
1. 形态 2.克隆证据 3.克隆演变
编辑ppt
21
中国专家共识
寻找MDS克隆性造血证据的手段 —常规染色体核型分析、FISH、流式细胞术检测、基因芯片、基因点突变分析
编辑ppt
22
MDS克隆证据——染色体核型分析
18 genes --- 439 patients in NUESnAgl J Med. 2011 Jun 30;364(26)
111 genes --- 738 patients in Europe
Blood 2013; 112(22)
104 genes --- 944 patients in Japan & German
编辑ppt
14
Morphological differentiation of severe aplastic anaemia from hypocellular refractory cytopenia of childhood
RCC, Refractory cytopenia of childhood; SAA, severe aplastic anaemia
Chromosomal abnormalities considered presumptive evidence of disease
编辑ppt
23
编辑ppt
24
Acquisition of Cytogenetic Abnormalities (ACA) in Patients with IPSS defined Lower-Risk Myelodysplastic Syndrome
叶酸 8.42，血清维生素B12 532pg/ml，铁蛋白 585.6ng/ml.
CD55,CD59表达正常。 抗核抗体等检查阴性。
编辑ppt
4
骨髓小粒少,有核细胞量显著减少，易见多量脂肪滴。
粒系增生活跃，以中幼粒以下阶段增生为主。各阶段比例，形态无殊。
红系增生活跃，以中晚幼红细胞增生为主。幼红细胞可偶见核出芽。成熟红细胞轻度
大小不一。
成熟淋巴细胞比例明显增高占35%，形态无殊。
巨核细胞数量减少，全片共见巨核2个，皆为颗巨.
骨髓小粒呈空架状，以非造血细胞增生为主，外铁(无小粒)
编辑ppt
内铁：幼红细胞少
5
骨髓流式检查：未见明显异常原始以及幼稚细胞。 骨髓活检：骨髓造血组织增生十分低下，可见少量粒红造血血细胞以中晚幼为主，巨 核细胞偶见，并见多小簇幼稚细胞增生，网状纤维轻度增生。 染色体：46，XY[20] 基因突变：DNMT3A(+), IDH1/2(-), SFSB1(-), U2AF1(-), SRSF2(-)
编辑ppt
6
诊断： 再生障碍性贫血？ 低增生性骨髓增生异常综合征？
编辑ppt
7
AA诊断思路
再生障碍性贫血，是一组骨髓造血组织减少，造血功能衰竭，导致周围血全血细胞 减少的综合病征。
除外其他引起全血细胞减少的疾病
良
多部位骨髓检查，明确诊断
编辑ppt
8
MDS诊断思路
骨髓增生异常综合征是起源于造血干细胞的一组异质性髓系克隆性疾病
核分叶呈花瓣状、核不规则、 子母核
巨幼样变 胞质
环状铁粒幼细胞 空泡 PAS染色阳性
胞体小或异常增大 核分叶减少（假Pelger-Huët； pelgeriod） 不规则核分叶增多 环状核
胞质 颗粒减少或无颗粒 假Chediak-Higashi颗粒 Auer小体
小巨核细胞 核分叶减少
多核（正常巨核细胞为单核分 叶） 单圆核 多圆核 微巨核
再障和低危MDS的鉴别
编辑ppt
1
病例
患者，女，38岁 主诉：发现贫血八年余，加重半月 病史：患者八年余前产检发现贫血，无不适，予输血对症治疗（具体不详），后复查
血常规指标较前升高（未见报告），患者未予重视。 三年前患者劳累后出现头晕乏力，偶有头痛，余无不适。至浙一就诊， 血常规：WBC 2.7*10^9/L，N 1.4*10^9/L，HB 85g/L，PLT125*10^9/L，Ret2.0％。 骨髓涂片：有核细胞量少，粒红系增生活跃，巨核细胞数量中等, 产板功能佳。 VitB12、叶酸、血清铁、自身抗体无殊。 Coomb’s试验阴性。 CD55、CD59检测未见异常， 予升血宁及铁剂等对症治疗，自觉上述症状好转。
➢Cytopenic patients only with dysplasia will rarely carry chromosomal abnormality (?).
编辑pAptm J Hematol. 2013 October ; 88(10): 83215 –837
RCC（ refractory cytopenia of childhood ） 骨髓细胞数和核型异常
➢ There is no single gene that is mutated in the
majority of cases of MDS.
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32
MDS mutation landscape
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33
Mayo Clin Proc. July 2015;90(7):969-
MDS基因突变的特异性？
形态学
• 骨髓细胞学 • 骨髓活检
细胞遗传学
• 染色体核型分析 • FISH
结合临床 80%MDS患者可以诊断
20%？
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12
AA 与hMDS鉴别诊断
1. 形态 2.克隆证据 3.克隆演变
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13
difference in morphologic diagnoses
Discordance, defined as a difference in morphologic diagnoses between the referring center and MDACC, was documented in 109 of the 915 (12% patients.
排除反应性病态造血和其他血 细胞减少
恶
证明病态造血和血细胞减少是 MDS克隆所致
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9
Overlap in bone marrow failure syndromes
编辑ppt
10
鉴别诊断应做的检查
多部位骨穿，包括胸骨穿刺
编辑ppt
……
haematologica | 20091;194(2)
MDS mutation landscape
编辑ppt
30
Mayo Clin Proc. July 2015;90(7):969-
当缺乏特定形态诊断标准时，基因突变是 否可以替代染色体异常作为MDS证据？
编辑ppt
31
MDS基因突变的频率？
Frequency---exclusion
➢No JAK2 mutation----- PV is essentially excluded.
编辑ppt
Histopathology (2012) 61, 10–17
15
形态易鉴别
原始比例（>5%） 有病态，病态比例高，有特殊病态类型(RARS) 合并较明显骨髓纤维化---MDS合并MPN
编辑ppt
16
各系特各征性系形发态育改异变常表现
红系
粒系
巨核系
细胞核 核出芽，核间桥 核碎裂，多核（奇数） 核分叶减少，
编辑ppt
2
半月前上述症状加重，劳累时出现头痛，有耳鸣，听力下降，至当地查血常规 WBC 1.78*10^9/L ,N1.6*10^9/L ,HB 69g/L, PLT 123*10E9/L”，
予中药治疗自觉无好转，遂至我院门诊，2015-8-17拟“贫血”收住。
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3
血常规：WBC 2.2，N 1.2，L 0.8，HB 45，MCV 110.3， MCH 38.5，PLT98，Ret 3.2%。
Specificity --- presumptive evidence
编辑ppt
34
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35
AA的克隆证据
Metaphase karyotyping & SNP-A karyotyping
编辑ppt
BLOOD, 23 JUNE 2011 VOLUME 117, NU3M6BER 25
编辑ppt
Interim analysis of studies EWOG-MDS 1998 and 2006.
Hematolog编y辑Apmpt Soc Hematol Educ Program. 2011;202161:84-9
+8、20q-、-y不能作为MDS唯一的推定证据
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27
MDS克隆证据——基因突变
编辑ppt
40
author
非肿瘤患者外周血DNA的全外显子测序
NO.
composition
gene
Genovese et al
12,380
6135 (psychiatric disorders), 6245(healthy Controls)
unselected for cancer or hematologic phenotypes
胞质 巨大血小板 气球样血小板
红系巨幼变诊断MDS意义最小，微巨核细胞为最可靠的
发Байду номын сангаас异常标志。
编辑ppt
17
MDS形态学改变( 病态发育）
最常见的骨髓细胞发育异常征象
多核
35%
巨幼变
56%
细胞核改变
40%
假性佩尔格尔细胞
49%
颗粒形成减少
45%
单圆核巨核细胞
47%
核碎裂
32%
小巨核细胞
29%
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Leukemia. 2014 Feb;28(2)
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28
MDS基因突变
频率
Papaemmanuil, et al. Blood. 2013 Nov 21;122(22):3616-27 编辑ppt
29
Hafelach et al. Leukemia. 2013. (e-pub ahead of print)
STAT3/5B—T/NK
FLT-ITD, IDH1/2, NPM1– AML
germline mutations: RUNX1, CEBPA, GATA2, ETV6,
DDX41,
TERT, DKC1---IBMF, secondary MDS
编辑ppt
39
AA 与hMDS鉴别诊断
1. 形态 2.克隆证据 3.克隆演变
Jaiswal et al 17,182
22 population-based cohorts in three consortia(genomic
risk factors for cardiovascular morbidity and mortality)
160 genes ( known associated with myeloid and lymphoid cancers
➢Acquisition of cytogenetic abnormalities was detected in 107 patients (29%).
➢Cytopenic patients (< 5% bone marrow blast) will carry less chromosomal abnormality (21%).
18
单纯病态发育如何鉴别？
部分AA可有轻度红系病态（巨幼样变） ➢ 单一轻度红系病态慎重诊断为MDS 粒系和巨核系病态对MDS重要意义 病态发育并非MDS特有
编辑ppt
19
骨髓活检的鉴别价值
不成熟前体细胞异常定位、原始细胞簇— hMDS
脂肪组织增生—AA 网硬蛋白超过（++），排除AA
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N Engl J Med. 2014 Dec 25;371(26):2477-87
41
N Engl J Med. 2014 Dec 25;371(26):2488-98
CHIP, Clonal Hematopoiesis of Indeterminate Potenial
Absence of definitive morphological evidence of a hematological neoplasm
37
辨别真克隆与假克隆？
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38
Hematology Am Soc Hematol Educ
基因突变的意义？
Highly frequent gene mutation: not specific
less frequent gene mutation:
➢ may be specific
➢ Somatic mutation: BRAF-- HCL
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J Clin Pathol 1985;38:122018-24
AA 与hMDS鉴别诊断
1. 形态 2.克隆证据 3.克隆演变
编辑ppt
21
中国专家共识
寻找MDS克隆性造血证据的手段 —常规染色体核型分析、FISH、流式细胞术检测、基因芯片、基因点突变分析
编辑ppt
22
MDS克隆证据——染色体核型分析
18 genes --- 439 patients in NUESnAgl J Med. 2011 Jun 30;364(26)
111 genes --- 738 patients in Europe
Blood 2013; 112(22)
104 genes --- 944 patients in Japan & German
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14
Morphological differentiation of severe aplastic anaemia from hypocellular refractory cytopenia of childhood
RCC, Refractory cytopenia of childhood; SAA, severe aplastic anaemia
Chromosomal abnormalities considered presumptive evidence of disease
编辑ppt
23
编辑ppt
24
Acquisition of Cytogenetic Abnormalities (ACA) in Patients with IPSS defined Lower-Risk Myelodysplastic Syndrome
叶酸 8.42，血清维生素B12 532pg/ml，铁蛋白 585.6ng/ml.
CD55,CD59表达正常。 抗核抗体等检查阴性。
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4
骨髓小粒少,有核细胞量显著减少，易见多量脂肪滴。
粒系增生活跃，以中幼粒以下阶段增生为主。各阶段比例，形态无殊。
红系增生活跃，以中晚幼红细胞增生为主。幼红细胞可偶见核出芽。成熟红细胞轻度
大小不一。
成熟淋巴细胞比例明显增高占35%，形态无殊。
巨核细胞数量减少，全片共见巨核2个，皆为颗巨.
骨髓小粒呈空架状，以非造血细胞增生为主，外铁(无小粒)
编辑ppt
内铁：幼红细胞少
5
骨髓流式检查：未见明显异常原始以及幼稚细胞。 骨髓活检：骨髓造血组织增生十分低下，可见少量粒红造血血细胞以中晚幼为主，巨 核细胞偶见，并见多小簇幼稚细胞增生，网状纤维轻度增生。 染色体：46，XY[20] 基因突变：DNMT3A(+), IDH1/2(-), SFSB1(-), U2AF1(-), SRSF2(-)
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6
诊断： 再生障碍性贫血？ 低增生性骨髓增生异常综合征？
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7
AA诊断思路
再生障碍性贫血，是一组骨髓造血组织减少，造血功能衰竭，导致周围血全血细胞 减少的综合病征。
除外其他引起全血细胞减少的疾病
良
多部位骨髓检查，明确诊断
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8
MDS诊断思路
骨髓增生异常综合征是起源于造血干细胞的一组异质性髓系克隆性疾病
核分叶呈花瓣状、核不规则、 子母核
巨幼样变 胞质
环状铁粒幼细胞 空泡 PAS染色阳性
胞体小或异常增大 核分叶减少（假Pelger-Huët； pelgeriod） 不规则核分叶增多 环状核
胞质 颗粒减少或无颗粒 假Chediak-Higashi颗粒 Auer小体
小巨核细胞 核分叶减少
多核（正常巨核细胞为单核分 叶） 单圆核 多圆核 微巨核