[医学]抗高血压药研究进展

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三、β受体阻断药
常用药物：普萘洛尔、美托洛尔、 阿替洛尔
降压特点： 1．生效缓慢、降压平稳 2．用量个体差异大 3．长期用药可逆转左心室肥厚 4．不致水钠潴留，无耐受性
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降压机理
1.阻断心脏β1-R，↓心排出量 2.阻断肾小球旁细胞β1-R，↓肾素释放，
↓RAS活性 3.阻断去甲肾上腺素能神经突触前膜β2-R，
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醛固酮受体阻断药
螺内酯（spironolactone） 竞争性阻断醛固酮受体， 可影响雄激素和孕酮受体。
依普利酮（eplerenone） 选择性阻断醛固酮受体，
不影响雄激素和孕酮受体。
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心房肽(ANP)调节药
心房肽（atrial natriuretic polypeptide, ANP ） 排钠、利尿、扩张血管、抑制细胞增殖等。
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降压特点
1.降压稳定、可靠（↓15%25%） 2.不伴有反射性心率加快。 3.不影响电解质和脂质代谢 4.降压时不降低心、脑、肾血流量 5.防止和逆转高血压患者心血管重构 6.提高生活质量，降低死亡率。
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降压机制
1.抑制循环中的RAAS
AngⅡ↓→醛固酮分泌↓→血容量↓→BP↓ →血管扩张→外周阻力↓→BP↓
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内皮素受体阻断药
选择性ETA受体阻断剂有BQl123、PDl47953 等； 非选择性ET受体阻断剂有PDl45065、 PD142893、Ro46-2005、Bosentan(波生坦) 等。
Ro46-2005和波生坦属非肽类，口服有效，其
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5-HT受体阻断药
酮色林（ketanserin） 选择性阻断5-HT2AR，对抗5-HT 诱发的血管收缩。并轻度阻断α1R。
利舍平、胍乙啶 肾上腺素受体阻断药
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中枢性抗高血压药
可乐定（clonidine）
特点：降压作用中等偏强，并有镇静 及抑制胃肠运动和分泌作用，适用于 兼患溃疡病者。
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降压机理
（1）激动延髓腹外侧核吻侧端的Ⅰ1咪 唑啉受体，↓外周交感神经张力。
（2）激动孤束核α2受体， 致外周交感 活性↓ 。
[作用机制] 开放K+通道→K+外流↑→膜超极化→膜 兴奋性↓→间接抑制Ca2+通道→Ca2+内 流↓→SM松弛→BP↓
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钾通道开放剂（KCO）
米诺地尔：po有效。 长期应用可致多毛症。
二氮嗪：iv用于高血压危象 可致高血糖
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3.新型抗高血压药
①肾素抑制药 ②醛固酮受体阻断药 ③心房肽调节药 ④中性内肽酶-血管紧张素转化酶双重抑制剂 ⑤内皮素受体阻断药 ⑥ 5-HT受体阻断药 ⑦腺苷受体激动药 ⑧前列环素合成促进药
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临床应用 各型高血压
伴CHF、AMI、糖尿病、肾病者首选。
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不良反应
咳嗽（5%20%） 肾功能损害（肾动脉狭窄者）
孕妇、肾动脉狭窄者禁用。
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（二）AT1受体阻断药
常用药物：氯沙坦（losartan) 缬沙坦（valsartan) 伊贝沙坦（erbsartan)
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与ACEI相比，有以下特点： 1.不影响ACE介导的BK降解。 2.可拮抗非ACE酶类产生的AngⅡ 3.无咳嗽、血管神经性水肿等不良反应。
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肾素抑制药
第一代：肽类和拟肽类 依那吉仑(enalkiren, A64662)，不能口服。 瑞米吉仑(remikiren, R0425892), 不可口服。
第二代：非肽类 阿利吉仑（aliskiren），可口服。 占吉仑(zankiren)和环丙吉仑(ciprokiren)正进行临床研究。
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③2005年ASH:多种原因引起的一种进行性的心 血管综合征,最终可致心脏和血管结构、功能的 改变,多种心血管危险因素参与其中,并伴有多种 心血管疾病。
发病率 15%20%
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高血压定义
我国2005版高血压治疗指南
在未用抗高血压药情况下，收缩压 ≥140mmHg和/或舒张压≥90mmHg。
患者既往有高血压史，目前正在用抗高血 压药，血压虽然低于140/90mmHg，亦应该 诊断为高血压。
（2）降压时不加快心率。
（3）部分病人可致“首剂效应”。 用于中度高血压并发肾功不良者。
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α、β受体阻断药
拉贝洛尔（labetalol） 卡维地洛（carvedilol）
阻断β＞α1，可↓心率，↓外周阻 力，降压作用温和，不影响脂代谢。
用于各型高血压，iv可治疗高血压 急症。
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2.扩血管药 （1）直接扩血管药 （2）钾通道开放剂（KCO）
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硝普钠（亚硝基铁氰化钠）
[药理作用] 扩张小A、小V→BP↓、心脏前后负荷↓ [临床应用] 高血压急症、外科手术的控制性降压、 顽固性心衰
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硝普钠
[不良反应及应用注意] 1.过度降压→头痛、心悸、呕吐、出汗 2.宜监测SCN-浓度。 3.药液宜新鲜配制和避光。
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钾通道开放剂（KCO）
6
吸烟
200
100
饮酒
-
20
体质指数（BMI） = 体重（kg）÷ 身高(m2)
正常值范围：21～25
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高血压病理改变
➢ 小动脉
中层平滑肌细胞增殖和纤维化、管壁增厚、管腔 狭窄。促进动脉粥样硬化。
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高血压发病机制
1.大脑皮层在内外环境因素长期过度刺激 下功能紊乱，使皮层下交感中枢兴奋。
2.肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）↑ 3.激肽释放酶-激肽-前列腺素系统（KKPS）↓ 4.血管反应性失调和结构改变
氢氯噻嗪 降压特点：
作用温和、持久； 长期应用无耐受； ↓心、脑并发症的发病率和死亡率。
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降压机制
1.排Na+利尿→细胞外液↓→血容量↓ →BP↓ 2.排Na+↑→小A平滑肌细胞内Na+↓→细胞内
Ca2+↓→小A扩张→BP↓ 3.排Na+↑→小A平滑肌细胞内Na+↓→小A对缩
血管物质敏感性↓→小A扩张→BP↓ 4.诱导动脉壁产生BK、PG等扩血管物质→血
NEPI-ACEI： 奥马曲拉（omapatrilat） 法西多曲（fasidotrilat） 山帕曲拉（sampatrilat）
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内皮素受体阻断药
内皮素(endothelin,ET)： 很强的血管收缩活性，分ET-1、ET-2、
ET-3三种，其中ET-1分布最广。
ET受体：
ETA (ET-1的特异性受体)：CVS ETB (非特异性受体):肾脏、肾上腺、CNS
2.干扰RAAS药 ①ACEI：卡托普利 ②血管紧张素Ⅱ受体阻断剂：氯沙坦
3.血管扩张药 肼苯哒嗪 硝普钠 钾通道开放剂（KCO）：米诺地尔
4.钙拮抗剂：硝苯地平 5.利尿药：氢氯噻嗪
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抗高血压药物分类
6.新型降压药
①肾素抑制药 ②醛固酮受体阻断药
③心房肽调节药 ④中性内肽酶-血管紧张素转化酶双重抑制剂 ⑤内皮素受体阻断药 ⑥ 5-HT受体阻断药
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直接扩血管药
共同特点：
1.降压作用：快、强、短。 2.BP↓→反射性兴奋交感N→HR↑、
CO↑→激活RAAS→水钠潴留 3.常与β-R阻断药或利尿药合用。
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肼苯哒嗪（肼屈嗪）
[药理作用] 直接扩张小A→BP↓ [临床应用] 中、重度高血压，
尤DBP偏高者。 [不良反应] 全身性红斑性狼疮样综 合征
精神紧张的职业发病率高。
噪声
环境及其它因素
超重
高盐膳食
中度以上饮酒
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高血压危险因素
吸烟 高脂血症 糖尿病 年龄＞60岁 男性或绝经后女性 心血管病家族史
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各种不良因素导致的疾病增加概率（%）
因素 急性心梗或 脑出血 脑血栓
冠心病卒死
收缩压升高 28
54
47
（10mmHg）
体质指数增高1 12
抗高血压药研究进展
（Progress in antihypertensive drugs）
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1
第一节 概述
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血压
SBP（收缩压）：心排出量 DBP（舒张压）：外周阻力
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高血压定义
①1978年WHO标准 SBP≥160mmHg及/或DBP≥95mmHg
②1999年WHO/ISH标准 SBP≥140mmHg及/或DBP≥90mmHg
治疗老年高血压疗效好。
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腺苷受体激动药
管扩张→BP↓
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临床应用
1.轻度高血压：可单用
2.中、重度高血压： 合用其他降压药
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不良反应
长期用可致电解质紊乱、 脂质代谢 紊乱、糖代谢紊乱等。
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二、ACEI及AT1阻断药
（一）ACEI
常用药物：卡托普利（captopril） 依那普利（enalapril） 赖诺普利（lisinopril）
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莫索尼定（moxonidine）
第二代中枢性降压药。对咪唑 啉Ⅰ1受体的选择性高。不良反应少。
治疗轻、中度高血压，每日用 药一次。
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肾上腺素受体阻断药
α1受体阻断药
哌唑嗪（prazosin） 特拉唑嗪（terazosin） 多沙唑嗪（doxazosin）
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作用特点：
（1）选择性阻断突触后膜α1受体， 舒张A、V，↓外周阻力。
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降压机制
2. 抑制局部组织ACE
（1）↓血管中AngⅡ，防止VSM增 生和血管重构，改善动脉顺应性。 （2）↓肾组织中AngⅡ，↓醛固酮
分泌，↓血容量。
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降压机制
3.减少缓激肽（BK）的降解
抑制ACE→组织中BK降解↓→局部血管内BK 浓度↑→NO↑、EDHF↑→血管扩张→BP↓ BK→激活细胞膜PLA2→花生四烯酸（AA） ↑→PGI2↑→血管扩张→BP↓
↓NA释放 4.阻断中枢β-R，↓外周交感活性
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临床应用
各型高血压。 对伴有高心排出量及高肾素活性
者、伴CHF、AMI、心绞痛、糖尿 病者疗效较好。
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四、钙拮抗药
常用药物： 硝苯地平（nifedipine) 尼群地平（nitrendipine） 氨氯地平（amlodipine）
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降压特点
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高血压分类
1.按病因分类 原发性高血压（高血压病） 95% 继发性高血压（症状性高血压） 5%
2.按血浆肾素水平，分为高、中、低肾素型。 3.按病程分类 缓进型 急进型
高血压危象
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高血压并发症
心衰 冠心病 脑血管意外 肾衰
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高血压病因
遗传因素
神经精神因素
脑力劳动者发病率高于体力劳动者。
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高血压的非药物治疗
控制体重 BMI＜24kg/m2（正常值范围：21～25）
采用合理膳食
减少钠盐摄入
减少膳食脂肪，补充适量优质蛋白质。
注意补充钾和钙 如绿叶菜、鲜奶及豆类制品等。
多吃蔬菜和水果。
限制饮酒。
增加体力活动
减轻精神压力，保持平衡心理。
戒烟
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第二节 抗高血压药
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19
一、利尿药
⑦腺苷受体激动药
⑧前列环素合成促进药
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抗高血压药的发展史
亚硝酸盐、硫氰酸盐(40’) →神经节阻断药(50’) → 血管扩张药 →噻嗪类利尿药 →利血平、胍乙啶的应 用(60’) →可乐定、α-甲基多巴(70’) →β、α1、α， β受体阻断药(70’) → 钙通道阻滞药(80’) →转化酶抑制药(80’) → ARB (90’)→新型抗高血压药的发展（90’）→ →
（3）激动外周交感神经突触前膜的α2受 体，↓NA释放。
临床应用：中度高血压
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中枢性降压药的抗高血压机制
甲基多巴 胍法新 胍那苄
选择性
α2 --肾上腺素受体
可乐定
唾液腺
末梢
蓝斑核
孤束核 交感神经活性阻滞
NE释放阻滞
莫索尼定 利美尼定
选择性
I1—咪唑啉受体
延髓腹外侧头区核
口干 镇静
血管收缩↓
BP↓
①血管平滑肌细胞内[Ca2+]↑ ②血管壁增厚、硬化
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抗高血压药物分类
1.影响交感神经系统的药物 ①中枢性抗交感药：可乐定 ②神经节阻断药：美加明 ③末梢抗交感药：利血平、胍乙啶 ④受体阻断药：α-R阻断药：哌唑嗪 β-R阻断药：普萘洛尔 α、β-R阻断药：拉贝洛尔
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抗高血压药物分类
ANP受体有 A型：A-ANP → cGMP↑ →生物学效应 B型：B-ANP → cGMP↑ →生物学效应 C型：C-ANP，清除ANP
C-ANPR抑制药：SC46542
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中性内肽酶-血管紧张素转化酶双重抑制剂 （NEPI-ACEI)
中性内肽酶（NEP）：代谢ANP 血管紧张素转化酶（ACE）：↑AngⅡ，↓BK，PG
1.降压确切，并可逆转左室肥厚。 2.短效硝苯地平可反射性兴奋交感N，
↑心率，不宜用于伴心肌缺血者。
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降压机理：选择性阻滞电压门控性
钙通道，↓Ca2+内流，松驰VSM。
临床应用：各型高血压。尤适用于
伴心绞痛、糖尿病者。
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五、其他类降压药
1. 交感神经抑制药
中枢性抗高血压药：可乐定 神经节阻断药：美卡拉明、樟磺咪芬 抗去甲肾上腺素能神经末梢药：