Connexin43介导的缝隙连接与心血管疾病研究进展

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㊀通信作者,E Ｇm a i l :２８３９２８４３０＠q q
．c o m .㊀㊀本文引用格式:沈文娟,张琛,刘语新,等．C o n n e x i n ４３介导的缝隙连接与心血管疾病研究进展[J ]．国际检验医学杂志,２０１８,３９(２１):２７０２Ｇ
２７０５．
综㊀㊀述
C o n n e x i n ４３介导的缝隙连接与心血管疾病研究进展
沈文娟１,张㊀琛２,刘语新３,徐建辉３综述,魏㊀威３ә审校
(湖北省孝感市中心医院:１．重症监护室;２．急诊科;３．中心实验室,湖北孝感４３２０００
)㊀㊀摘㊀要:半通道蛋白C o n n e x i n (C x )是一种跨膜蛋白,通常以六聚体形式在细胞膜的特定区域形成缝隙连接通道,允许小分子物质通过.心血管系统内有多种C x 蛋白表达,其中C x ４３表达最为广泛,由C x ４３组成的缝隙连接介导心肌细胞间电化学信号传递和物质交换,在维持正常心脏功能中起着重要的作用.近年来文献报道,C x ４３结构㊁数量或其分布的变异与多种心血管疾病有关,如先天性心脏病㊁肥厚型心脏病㊁心律失常㊁高血压以及心力衰竭等.因此,该文对C x ４３与心血管疾病关系作一综述.
关键词:缝隙连接;㊀C o n n e x i n ４３;㊀心血管疾病
D O I :１０．３９６９/j ．i s s n ．１６７３Ｇ４１３０．２０１８．２１．０２８中图法分类号:R ５４
文章编号:１６７３Ｇ４１３０(２０１８)２１Ｇ２７０２Ｇ０４
文献标识码:A ㊀㊀细胞膜上存在两类主要的转运蛋白,
即载体蛋白和通道蛋白.通道蛋白是一类横跨质膜的亲水性通道,允许适当大小的离子顺浓度梯度通过.在脊椎动物界,目前认为存在两种通道蛋白:C o n n e x i n (C x )
和P a n n e x i n (P a n x ).６个半通道蛋白C x 环绕组成六聚体,镶嵌在细胞膜而形成半通道,相邻细胞的半通道蛋白可两两对接形成缝隙连接.缝隙连接在开放状
态时允许小分子(＜１０００ˑ１０
３
)物质通过,可传导电化学信号,从而形成细胞间通讯参与细胞病理生理活
动[１]
.目前,在人类基因组中２１种C x s 亚型和小鼠
基因组中的２０种C x s 亚型已经被确认.C x s 蛋白家族有着相似的拓扑膜结构,其中包括４个跨膜结构域
(M １~M ４),２个胞外环(E １㊁E ２),３个胞内段[N 末端
(N Ｇ)㊁细胞C 末端(C Ｇ)和胞浆环].已有研究发现C x s 家族胞外环E １㊁E ２及跨膜结构域M ３变异较大,而C 端和N 端则相对保守,这些不同程度的变异导致了C x s 蛋白家族的多态性.有研究表明,C x s 蛋白的功能调节位点大多位于羧基端,各类激素及炎症因子理化因素等可使C x s 蛋白羧基端(２４１~３８２位氨基酸)磷酸化,从而调节缝隙连接的功能,C x ４３的磷酸化大多发生在丝氨酸上[
２
].１㊀C x s 在心血管系统中的表达
１．１㊀在心脏组织中有多种C x s 蛋白广泛表达,且不同的C x s 有不同的表达模式.C x ２㊁C x ３㊁C x ４在某些特定的心肌组织中(如心室肌细胞㊁心房肌细胞和传导系统)表达量随时间变化而变化,如胚胎期和出生后的C x ２表达量不同.C x ４０㊁C x ４３㊁C x ４５和C x ３０．２
的表达具有时空特异性,见图１.C x ４５是心脏发育中
最先表达的通道蛋白,且在心脏组织中广泛表达,其他C x s 在心脏发育后期特定表达,C x ３０．２在传导系统中特异性表达,C x ４３主要表达在心室肌细胞和心房肌细胞.随着心脏组织发育,C x ４３和C x ４０共表达逐渐增加,导致C x ４５表达水平显著低于其他C x 蛋白水平,目前的实验方法(如免疫荧光法等)无法准确地
检测C x ４５表达部位及表达含量[３]
.C x ４３在种间具
有高度保守性,人类和与大鼠C x ４３氨基酸序列同源
性高达９７％,
仅９个氨基酸不同[４
].图１㊀㊀心脏组织中C x 表达模式
１．２㊀C x ４３在心脏组织发育过程中的表达有严格的
时空调节机制.C x ４３最早出现于胚胎期(１３~１４d )心房前游离壁以及心室肌小梁.当心脏形态基本发育完成时(１６~２０d ),C x ４３几乎在整个心脏均有表达
包括心房肌细胞㊁心室肌细胞㊁窦房结㊁房室束㊁房室结和近端束支等,且在心脏发育完成后表达部位基本不变,但C x ４３在细胞上的分布有一定的变化,出生时在心肌细胞均匀分布,而后重新分布逐渐集中在心肌闰盘处.C x ４３表达水平在心脏发育中也存在一定的规律,胚胎期大鼠心脏C x ４３m R N A 表达增加,
出生
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后９d达到峰值,后逐渐降至５０％.蛋白表达水平也呈同样的趋势,但相对于m R N A时间上有所滞后,在出生后逐渐增加到峰值,随后逐渐下降到峰值的６３％.血管内皮存也在多种C x s蛋白表达(通常表达C x３７㊁C x４０㊁C x４３),与血管系统发育有关.C x３７单独缺失对血管系统发育无明显影响,而C x３７和C x４０同时缺失将导致小鼠胃肠系统㊁生殖系统㊁呼吸系统等发生严重的血管畸形,将在出生后１d死亡.而C x３７的多态性与动脉粥样硬化㊁心肌梗死等心血管疾病有关[５].C x４３则与血管内皮细胞的增殖和迁移有关,细胞周期素E可通过C x４３激活MA P K通路,调节血管内皮细胞增殖与迁移[６].C x４３是心血管系统中表达最为广泛的通道蛋白,C x４３介导的缝隙连接在心血系统的发育和功能起着重要的作用,C x４３蛋白异常与多种心血管疾病相关,本文将对C x４３介导的缝隙连接与心血管疾病作一综述.
２㊀C x４３与心律失常
２．１㊀缝隙连接是相邻的心肌细胞传导电化学信号的重要通道,维持心肌细胞间通讯,调控和保证心脏的正常节律性.C x蛋白重构包括表达量变化㊁重新分布或组合异常等,可引起心肌细胞通讯异常,从而诱发心律失常.C x４３是心脏工作细胞表达的最主要通道蛋白,它的表达水平和磷酸化水平下降以及分布异常均可使心脏传导速率降低,导致心律失常[７].C x４３表达下调９０％可使心脏电传导速率降低５０％;而C x４３表达下调５０％,除能减慢传导速率外,还可导致大量电耦合脱偶联,导致室性心律失常.C x４３缺失也可引起心律失常,G U T S T E I N等[８]发现C x４３敲除后的小鼠２个月后死于自发性室性心律失常,电生理检查显示,与对照组相比心室传导横向速率下降５５％,纵向速率下降４２％,G U T S T E I N等认为这可能是由于C x４３缺失可使心肌细胞间脱偶联和细胞通讯异常,从而导致电传导异常,引发心房颤动.２．２㊀C x４３异常分布与多种心脏疾病所致的心律失常有关,如心肌缺血㊁心肌炎㊁扩张性心肌病等.正常的心肌组织C x４３集中分布在心肌闰盘处,当C x４３发生重排,散在分布在细胞膜表面时,可引发心律失常,这可能是由于C x４３重分布,导致心肌细胞内钙超载. K I T AMU R A等[９]研究非缺血性扩张型心肌病发现,右心室射血分数与C x４３含量无明显相关,但其中２３％的持续性室性心动过速的患者,与无室速患者相比,左心室C x４３含量明显降低,且C x４３分布不均,提示C x４３表达量增加以及均匀分布的恢复在改善心肌细胞间传导和抑制心律失常中起着重要的作用.心房颤动是最常见的异构所致的持续性心律失常,包括结构重置和电重构.AM P K磷酸化在阵发性心房颤动中增加,而慢性房颤中减少,提示AM P K磷酸化增加是房颤早期适应性反应,而AM P K磷酸化下调则可加速房颤进展.C H E N等[４]在研究新生儿成纤维细胞时发现,C x４３是AM P K下游分子信号,运用AM P K激动剂可增加C x４３蛋白表达,提示房颤进展期可能与AM P K磷酸化下调所导致的C x４３蛋白表达下调有关.房颤发生后心肌细胞耗能增加,细胞内A T P水平降低,AM P K磷酸化水平降低,部分学者认为细胞内A T P水平的改变可使AM P K磷酸化,激活m T O R信号通路,从而降低C x４３蛋白的表达.而A l e s u t a n得出相反的结论,他们发现AM P K的催化亚基α１可加速C x４３泛素化,减少心肌细胞C x４３的表达,但是对C x４３转录水平并无明显影响.C x４３与AM P K磷酸化的关系还有待进一步研究.
３㊀C x４３与肥厚型心肌病
㊀㊀肥厚型心肌病是心肌最常见的遗传性疾病,其特征是心脏增厚,尤其是左心室壁.它与猝死有关,特别是在青壮年,在一般人群发病率为１/５００.在主动脉瓣狭窄或慢性高血压等疾病中心室压力负荷超载,从而导致心肌细胞肥大㊁排列紊乱㊁纤维化,心室改变可能是肥厚型心肌病最危险的因素之一.缝隙连接的数量和分布在肥厚型心肌病进展中不断发生变化,在代偿初期C x４３表达不变或者增加,而在进展期心肌细胞膜表面C x４３重新分布以及表达量降低.
I T O H等[１０]利用主动脉和腔静脉造瘘所创的左心室超负荷模型中,心肌肥厚初期C x４３表达增加,但在进展期表达下降;他利用颈动脉和颈动脉分流术所创的兔心室超负荷模型中也得到类似结论,分流术后１２周C x４３m R N A表达明显低于对照组,且C x４３分布发生重排,大部分散在分布在整个细胞膜表面,而心肌闰盘处C x４３分布比例相对减少.S E V E R S等[１１]研究原发性心肌扩张病时发现,浦肯野纤维网旁的心内膜处心肌细胞C x４３蛋白和m R N A表达下调伴随C x４０蛋白和m R N A表达上调,这可能是对C x４３下调的补偿机制.病理性心肌肥厚是由于心肌细胞特异性m i c r o R N AＧ１(m i RＧ１)下调,而C x４３是m i RＧ１的上游分子靶点,C U R C I O的团队发现,m i RＧ１下调与C x４３蛋白表达增加以及经MA P KＧE R K１/２途径磷酸化增强有关[１２].总之,C x４３介导的心肌肥厚机制可能是,在心肌肥厚代偿期C x４３表达增加,经C x４３介导MA P KＧE R K１/２通路磷酸化增加,从而导致心肌细胞特异性m i RＧ１下调,最终使心肌细胞肥大并出现纤维化.
４㊀C x４３和先天性心脏疾病
㊀㊀缝隙连接心脏发育过程中起着重要的调控作用,维持正常心肌细胞的增殖与分化,多项研究表明, C x４３突变可导致多种先天性心脏病.B R I T ZＧC U NＧN I N G H AM等[１３]研究儿童先天性心脏病时发现,在
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３０例患儿中２３例没有出现C x４３的氨基酸突变,而６例复杂先天性心脏病患儿发现有一个或多个丝氨酸或苏氨酸磷酸化位点突变,其中２例出现独立突变位点,５例出现S e r３６４P r o突变.体外实验显示,转染使心肌细胞C x４３蛋白的S e r３６４P r o突变,出现细胞间通讯功能失调.D A S G U P T A等[１４]对２０多种复杂先天性心脏病进行基因测序,检测２０例复杂先天性心脏病患者的C x４３基因编码序列,发现其中９例患者５号染色体上C x４３均存在４个突变位点,提示先天性心脏病与C x４３基因突变有关.C x４３蛋白表达量增加或减少也可引起心脏畸形.R E A UM E等[１５]发现, C x４３突变与胚鼠生存率密切相关,C x４３缺失的胚鼠在宫内可存活,但出生后不久则发生缺氧死亡,心脏解剖发现右心室流出道膨隆并阻塞,引起肺换气异常,最终导致胚鼠死亡,而C x４３过表达的小鼠出现右心室流出道梗阻畸形,而将C MV C x４３转入C x４３Ｇ/Ｇ小鼠体内,能明显改善小鼠的生存率.
总之,C x４３在心脏发育中具有重要的调控作用,它的表达量变化或突变,都可影响心脏的正常发育,导致先天性心脏病.提示C x４３有望成为干预先天性心脏病的新的靶点.
５㊀C x４３和高血压
㊀㊀根据目前的研究,缝隙连接通过控制肾素的释放参与高血压的形成.肾素Ｇ血管紧张素系统包括肾素㊁血管紧张素原㊁血管紧张素转化酶㊁血管紧张素Ⅰ㊁Ⅱ㊁Ⅲ,是细胞外液量和血压的调节系统,在调节肾小球血流动力学中起关键作用.C x３７㊁C x４０及C x４３在肾小球入球小动脉和肾小球旁器中均有高表达, H A E F L I G E R及其团队研究C x４３K I３２小鼠系(即C x４３编码区被C x３２编码区替代的小鼠系)发现,与野生鼠和K I３２杂合小鼠相比,K I３２纯合鼠肾素分泌明显减少.经过高盐饮食饲养４周后,野生鼠和K I３２杂合鼠肾素分泌及血压均明显升高,而K I３２纯合小鼠肾素分泌和血压均保持正常[１６].提示C x４３缺失可减少肾素分泌,从而阻止高盐模型下肾素型高血压.I R A V A N I A N等[１７]研究发现,抑制肾素Ｇ血管紧张素系统,则可增加C x４３磷酸化及其总表达量.不论在大动脉还是小动脉中,高血压均可改变血管内皮细胞和平滑肌细胞中C x蛋白的表达,在肾素型高血压中,C x４３表达明显增加,其机制可能与血管紧张素Ⅱ激活N FＧκB信号通路有关.以上研究结果提示,肾素分泌与C x４３表达可能存在相互影响,且根据设计的模型不同,互相影响的方式不同,其相互作用其机制还有待进一步研究.
６㊀C x４３与心力衰竭
㊀㊀C x４３组成的缝隙连接在心室肌组织中广泛㊁大量表达,其信息传导具有低电阻㊁高转导的特点,在维持心肌细胞同步收缩中起着重要的作用.如若G j/ C x４３数量分布或结构发生异常,将会出现心脏同步收缩功能失常,泵血功能下降,最终导致心力衰竭, S C HU L Z等[１８]研究发现在终末期心脏动物模型中, C x４３总表达以及在由C x４３组成的缝隙连接表达下降是心力衰竭的独立危险因素.在人类心力衰竭的离体心脏组织中,C x４３表达下调且C x４３发生重分布,利用腺病毒使衰竭的心脏组织中C x４３过表达,可使心肌细胞间偶联增加,提高心肌收缩功能.G I V V IＧMA N I等[１９]在研究衰竭的心脏组织中C x４３表达变化的具体机制时发现,C x４３表达下降可能与线粒体自噬增加,以及基质金属蛋白酶活化有关,而抑制线粒体分裂则可部分逆转C x４３表达下调,还可增加m i RＧ１９a/b表达.以上研究结论提示C x４３蛋白表达下降是心力衰竭发生的危险因素,其机制可能与心肌细胞线粒体自噬有关.
综上所述,C x４３蛋白在心血管系统中广泛存在,传导细胞间电化学信号,介导细胞间通讯,在维持心脏正常发育和功能中起着重要的作用,如果C x４３发生突变㊁分布重排㊁表达水平增加或减少及磷酸化状态改变都可能导致心脏发育异常以及功能紊乱.
C x４３还通过影响肾素的合成和释放参与肾素型高血压的形成.但是由于C x４３异常而引起心血管疾病的具体机制还尚未研究清楚,仍需进一步研究.根据目前的研究成果提示,C x４３有望成为治疗心血管疾病的新靶点,针对C x４３的临床药物需进一步开发.参考文献
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)本文引用格式:黎灵锋,刘桂荣,韦慧萍．P O C T 误区分析及其分析对策[J ]．国际检验医学杂志,２０１８,３９(２１):２０７５Ｇ２７０７．
综㊀㊀述
P O C T 误区分析及其分析对策
黎灵锋,刘桂荣综述,韦慧萍审校
(中山大学附属第三医院粤东医院检验科,广东梅州５１４７００
)㊀㊀摘㊀要:㊀随着免疫技术㊁
分子生物技术的发展,以及人群整体素质和生活水平的提高,人们对自身机体健康越加重视.同时医学模式的改变,使得即时检验技术(P O C T )的应用越来越广泛.目前,P O C T 主要运用于心血管疾病㊁感染性疾病㊁内分泌疾病及优生优育等方面的检测.然而由于P O C T 自身的特点㊁质控体系的不完善㊁操作人员水平参差不齐等,使得P O C T 检测结果的可靠性低.因此,P O C T 误区认识和分析,对其正确的使用尤为重要.
关键词:P O C T ;㊀误区;㊀分析对策
D O I :１０．３９６９/j ．i s s n ．１６７３Ｇ４１３０．２０１８．２１．０２９中图法分类号:R １９７．３９
文章编号:１６７３Ｇ４１３０(２０１８)２１Ｇ２０７５Ｇ０４
文献标识码:A
㊀㊀即时检验技术(P O C T )
是指在实验室外,靠近检验对象,并且能在短时间内得到结果的一种检验技
术[１]
.它包括两个层面的含义:其一是地点,在接近
患者或者现场进行,即床旁检验;其二是时间,在发病
时进行检验,结果的即时性,即即时检验[
２]
.１㊀P O C T 的应用概况
㊀㊀美国国家临床生化科学院在其«P O C T 循证文件 草案»中,定义到 在接近患者治疗处,由未接受临床实验室科学训练的临床人员或患者进行的临床实验室检验 .该定义指出了P O C T 的特点:(１)
可由非
５０７２ 国际检验医学杂志２０１８年１１月第３９卷第２１期㊀I n t J L a bM e d ,N o v e m b e r ２０１８,V o l ．３９,N o ．２１。