慢性阻塞性肺疾病呼吸肌功能不全发病机制

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慢性阻塞性肺疾病呼吸肌功能不全发病机制
丁立君阎锡新王红芹
【摘要】研究发现慢性阻塞性肺疾病（ｃｈｒｏｎｉｃｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｐｕｌｍｏｎａｒｙｄｉｓｅａｓｅ，ＣＯＰＤ）患者由于肺气肿、慢性低氧、高碳酸血症、营养不良及医源性因素等多种原因，呼吸肌尤其是膈肌可出现肌纤维发生结构及功能变化，导致呼吸肌功能不全。

呼吸肌功能不全是发生呼吸衰竭的重要的病理生理机制之一。

本文对ＣＯＰＤ发生呼吸肌功能不全机制进行综述。

【关键词】慢性阻塞性肺疾病；呼吸肌功能不全；发病机制
Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｙｏｆｉｍｐａｉｒｅｄｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｍｕｓｃｌｅｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｃｈｒｏｎｉｃｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｐｕｌｍｏｎａｒｙｄｉｓｅａｓｅ
ＤＩＮＧＬｉ－ｊｕｎ’。

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Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ
ａｕｔｈｏｒ：ＹＡＮＸｉ—ｘｉｎ
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］ＩｔｉｓｄｉｓｃｏｖｅｒｅｄｔｈａｔｔｈｅｃｈａｎｇｅｏｆｓｔｒｕｃｔｕｒｅａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｍｕｓｃｌｅｆｉｂｅｒｅｓｐｅｃｉａｌｌｙｉｎｄｉａｐｈｒａｇｍａｔｉｃｍｕｓｃｌｅｄｕｅｔＯｅｍｐｈｙｓｅｍａｃｈｒｏｎｉｃｈｙｐｏｘｉａ。

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［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］Ｃｈｒｏｎｉｃｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｐｕｌｍｏｎａｒｙｄｉｓｅａｓｅ；Ｉｍｐａｉｒｅｄｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｍｕｓｃｌｅ；Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｙ
慢性阻塞性肺疾病（ｃｈｒｏｎｉｃｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ
ｐｕｌｍｏｎａｒｙｄｉｓｅａｓｅ，ＣＯＰＤ）主要累及肺，但也可引
起全身（或肺外）的不良效应［１］。

晚期或重症ＣＯＰＤ
患者由于全身炎症反应、营养不良等常出现肌肉萎
缩，发生呼吸肌功能不全。

呼吸肌疲劳是ＣＯＰＤ发
生呼吸衰竭重要的病理生理机制之一。

ｌ呼吸肌的组成及特点
呼吸肌分为吸气肌和呼气肌。

吸气肌包括膈
肌、肋间外肌，呼气肌包括腹肌、肋间内肌等。

在正
常情况下膈肌在吸气中所起的作用占６０％～８０％。

膈肌的肌纤维根据其肌凝蛋白重链（ＭＨＣ）特点分为
４种类型［２］：１种慢型（Ｉ型）和３种快型（ⅡＡ、１１Ｂ、
ⅡＸ）。

慢型肌纤维收缩速度较慢，线粒体含量丰
富，以有氧代谢获能，耐疲劳；１１Ｂ和ⅡＸ纤维收缩
速度快。

线粒体含量少，主要以糖酵解方式获能，易
作者单位；０７２５５０保定．徐水县人民医院内三科（丁立君、王
红芹）；０５００００石家庄，河北医科大学第二院呼吸内科（阎锡新）
通讯作者：阎锡新．综述．
疲劳，在人类膈肌中ⅡＢ并不显著；ⅡＡ纤维线粒体
含量比较多，能以有氧代谢和糖酵解两种方式获能，
耐疲劳性居中，肌纤维中ＭＨＣ含量不同影响其收
缩力量的大小口］。

２呼吸肌功能不全概念
呼吸肌功能不全是指由于呼吸肌负荷过重、膈
肌位置和形态改变、营养不良、代谢障碍或神经肌肉
病变等原因所致的呼吸肌力、耐力减退或呼吸肌储
备功能降低¨］。

呼吸肌功能不全包括呼吸肌疲劳和
呼吸肌无力两方面。

呼吸肌疲劳定义为叩］：呼吸肌
的舒缩活动不能产生维持一定的肺泡通气量所需要
的压力，肌肉本身可表现为肌力和或舒缩速度的下
降，且这种能力的下降经过休息能够恢复。

若休息
后不能恢复则称为呼吸肌无力。

ＣＯＰＤ患者稳定期
和急性加重期并发呼吸衰竭时的呼吸肌均有不同程
度的疲劳，主要是膈肌的疲劳。

３呼吸肌功能不全的原因及机制
３．１呼吸肌的位置和肌纤维初长度改变ＣＯＰＤ
患者肺过度充气，膈肌低平，减少膈肌与肋骨对合区万方数据
域，降低了膈肌曲度，改变膈肌的肋骨部的机械排列，增加了胸廓的弹性回缩力Ｌ６］。

肺过度充气降低了膈肌的静息长度，同样也减少了肋问肌的长度。

Ｃａｓｓａｒｔ等［７］应用螺旋ＣＴ发现膈肌的长度在冠状面于肺功能残气状态下ＣＯＰＤ与健康者比较对合区长度变短。

根据ｌａｐｌａｃｅ定律曲率半径的增加可致膈肌的被动张力增加，减少跨膈压产生的效率。

从残气位到肺总量位，肋间外肌和辅助吸气肌缩短不超过２０％，而膈肌缩短达４０％，肺气肿对膈肌肌力的影响更大，不利于跨膈压的产生［６Ｊ。

但有研究认为肺的体积对产生压力的影响上来说，对肋骨架的肌肉影响大于对膈肌的影响［８］。

３．２膈肌重构膈肌重构包括肌纤维作为一种适应的改变，肌纤维类型发生由快向慢的转变。

重构的证据包括肌细胞内线粒体浓度增加和肌纤维组成类型的变化。

ＭＨＣ所有肌凝蛋白分子ＡＴＰ酶活性的主要决定者，与肌纤维的最大收缩速度密切相关。

成人膈肌通过增加表达慢型ＭＨＣ的纤维比例，同时降低表达快型ＭＨＣ的纤维比例来适应ＣＯＰＤ。

以往研究发现，当肌肉负荷慢性增加之后，肌凝蛋白同源蛋白从具有高ＡＴＰ酶活性变成低ＡＴＰ酶活性。

在严重ＣＯＰＤ患者中，Ｉ型（慢型）肌凝蛋白比例增加，而Ⅱ型（快型）同源蛋白比例减少，肌凝蛋白比例与肺总量和功能残气量呈正相关，慢型肌凝蛋白与ＦＥＶ。

呈负相关。

快型肌凝蛋白向慢型肌凝蛋白转化的程度随着肺膨胀及气道阻塞而增加［９］。

ＣＯＰＤ患者膈肌中耐疲劳的Ｉ型纤维与对照组比较比例增高，有些耐疲劳的ⅡＡ型稍有下降，疲劳敏感的ⅡＢ型膈肌纤维非常低［１引。

肌凝蛋白亚型与某些呼吸功能指标相关表明气道阻塞和肺膨胀越严重，慢型肌凝蛋白的比例越高。

ＣＯＰＤ患者膈肌组织尚有毛细血管的密度增加及线粒体体积密度的增加改变，线粒体氧化酶的活性增强。

ＣＯＰＤ患者膈肌耐力因运动时呼吸肌的血流增加而增加。

膈肌横断面所有纤维与正常相比减少，因毛细血管到肌纤维的氧弥散距离短可能增加氧化的潜力。

ＣＯＰＤ患者通过吸气肌的训练能够增加肋间肌Ｉ型纤维的比例和Ｉ、Ⅱ型纤维的数量。

２０例ＣＯＰＤ患者开胸活检显示膈肌内线粒体的浓度高于对照组ｕ１‘。

血管内皮生长因子ｍＲＮＡ在ＣＯＰＤ增加１８％［１引，表明ＣＯＰＤ膈肌血管生成增加。

膈肌匀浆中肌联蛋白表达的测定发现肌联蛋白
含量无显著性差异，而肌联蛋白外显子的表达上调ｕ３。

免疫荧光分析显示ＣＯＰＤ膈肌上调调整片段蛋白表达。

ＣＯＰＤ膈肌单个纤维被动张力减少．结果ＣＯＰＤ患者膈肌伸展情况下被动张力减少。

目前认为：轻、中度ＣＯＰＤ患者的膈肌单个纤维收缩能力下降伴肌球蛋白的含量减少，而膈肌蛋白降解与泛素一蛋白酶体途径蛋白水解有关。

Ｏｔｔｅｎｈｅｉｊｍ等［１４］测定ＣＯＰＤ患者离体膈肌组织的ｃａｓｐａｓｅ－３细胞凋亡蛋白酶活性及２０ｓ蛋白酶体的活性，同时测２０ｓ蛋白酶体的亚单位８蛋白的水平，并采用实时聚合酶链反应方法测定泛素连接酶ｍＲＮＡ水平。

结果ＣＯＰＤ患者的膈肌中２０ｓ蛋白酶体活性增加了三倍，Ｃ８蛋白的水平无显著变化，说明蛋白酶体活性增加，而不是蛋白酶体数量的增多。

ＣＯＰＤ膈肌中泛素连接酶ＭＡＦｂｘｍＲＮＡ水平显著增加，泛素蛋白表达增加，表明肌蛋白降解与之相关。

除丢失收缩蛋白质外，剩余的收缩蛋白由于横桥循环减慢而出现功能不全情况［１引。

ＣＯＰＤ患者的单个膈肌纤维对钙离子敏感性下降，收缩力减小。

这些变化出现在ＣｏＰＤ患者的轻、中度时期，即Ｉ至Ⅱ期即出现。

３．３缺氧和高碳酸血症ＣＯＰＤ由于外周气道阻塞、肺实质破坏及肺血管的异常等导致肺气体交换容量减少，闭合容积增大，肺动态顺应性减低，出现通气和换气功能障碍产生低氧高碳酸血症［６］。

长期慢性缺氧是促进膈肌疲劳发生的重要因素之一。

低氧减少葡萄糖的有氧氧化，增加乳酸的产生，细胞内酸血症进一步减少Ｃａ２＋从肌浆网的释放，干扰钙与肌钙蛋白的结合，抑制Ｃａ２＋激活，引起肌力下降。

低氧降低了肌球蛋白ＡＴＰ酶活性，减慢横桥的分离。

低氧同时引起超微结构的改变，包括肌小节Ｚ线的模糊和溶解，Ｉ带的溶解，Ｚ线的滑动和肌小节的溶解ｍ］。

研究显示大鼠慢性缺氧后，膈肌纤维两种骨架蛋白ｔｉｔｉｎ／ｎｅｂｕｌｉｎ及其ｍＲＮＡ表达下降被认为与膈肌被动张力的下降可能有关。

慢性缺氧时，膈肌肌条的被动张力下降、顺应性增高，导致静息长度增加，远离最适初长度，收缩强度下降。

低氧不仅减低膈肌的收缩强度同时还使其耐力下降ｕ７｜。

高碳酸血症对膈肌影响机制还没有完全清楚。

其形成的因素包括呼吸肌功能，膈肌的构型，呼吸力学，气体交换，呼吸驱动，二氧化碳的阈值。

进行性的气道阻塞可导致高碳酸血症，为了达到正常二氧化碳水平呼吸肌呼出气体用力和中枢驱动增加。

研
万方数据
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究者发现这些患者需要膈肌张力指数增加２０％。

高碳酸血症可以减弱吸气肌的收缩力，并因二氧化碳潴留加重出现恶性循环。

膈肌的活动幅度与二氧化碳分压对吸气肌负荷呈正相关［６］。

慢性低氧血症及高碳酸血症可致吸气肌收缩力下降，进一步加重ＣＯＰＤ患者的通气功能障碍而形成恶性循环。

３．４中枢驱动ＣＯＰＤ患者膈肌做功能力下降及呼吸负荷增加，为了保持一定的肺通气，呼吸中枢驱动增加，使疲劳的膈肌产生更多的力量。

临床实践表明，中、重度ＣＯＰＤ患者相对或绝对中枢驱动不足是呼吸衰竭的发生机制之一。

有研究提示［１钔：中枢性呼吸驱动不足是膈肌疲劳的后期事件，认为该现象的出现提示中枢性膈肌疲劳的发生，推测中枢性膈肌疲劳的发生可能是机体的一种保护性反应。

当膈肌疲劳发生发展到一定程度后，膈肌中的感觉神经纤维末梢可将疲劳膈肌所发生的代谢变化传人大脑皮层，抑制中枢呼吸驱动，防止疲劳的膈肌发生进一步的损伤，使得疲劳的膈肌能以最适的收缩力量维持基本的肺通气，阻止或延缓膈肌疲劳的发展。

通常采用测定０．１Ｓ口腔闭合压反映呼吸中枢驱动的大小。

３．５营养与代谢性因素ＣＯＰＤ患者营养不良发生率可达２０％～６０％。

其原因可能与患者摄食减少，胃肠道吸收功能减退，慢性炎症反应及代谢率增加及有效睡眠减少有关。

据报道ｕ引，ＣＯＰＤ稳定期患者约２０％、急性发作期住院患者约５０％伴有明显体质量减轻。

体质量下降程度是ＣＯＰＤ患者死亡相对独立因素之一。

在相同的气道阻塞情况下，营养状况差的患者吸气肌大约较营养状况良好者低３０％。

营养不良的患者出现的吸气无力、易疲劳及呼吸困难经过营养支持治疗可以部分改善。

短期的和长期的营养小良在其他健康的动物实验巾也可发现膈肌质量下降，短期营养不良可致所有类型的肌纤维萎缩。

长期的营养不良可致膈肌的２Ｂ型纤维减少，１型和２Ａ型相对增加。

营养不良合并肺气肿可出现总的肌力下降，肌肉萎缩。

这种患者尽管肺功能下降小显著。

但其运动耐力下降。

低体质量指数的ＣＯＰＤ患者出现线粒体功能不全，电子传递链功能障碍促进肌肉耐力下降ｒ２…。

有研究表明，最大吸气压与患者的营养状态、肺过度膨胀、肺部疾病的严重程度有关，而最大呼气压仅与营养状态相关，呼吸肌力减弱的ＣＯＰＤ患者更容易合并呼吸衰竭．而最大吸气压与呼吸衰竭关系甚为密切［１９｜。

当呼吸
肌能量消耗大于其能量供给，呈现乳酸堆积、血ｐＨ值降低时可出现呼吸肌疲劳。

电解质紊乱如低钙血症、低镁血症、低磷血症、低钾血症等同样可引起呼吸肌功能不全。

３．６全身炎性反应ＣＯＰＤ可以出现全身炎症和骨骼肌功能不良。

全身炎症表现为全身氧化负荷异常增高、循环血液中细胞因子浓度异常增高以及炎症细胞异常活化等；骨骼肌功能不良表现为骨骼肌质量逐渐减轻等。

研究表明ＣＯＰＤ患者和正常人比较肌肉内肿瘤坏死因子ａ（ＴＮＦ－ａ）表达增加，但是这些研究尚未被其他研究者认可［２川。

ＴＮＦ－ａ降低肌肉的合成代谢，增加肌肉的分解，抑制肌肉收缩。

ＴＮＦ—ａ通过使食欲减低减少合成代谢，并可降低肌纤维蛋白中的信使ＲＮＡ水平。

升高的ＴＮＦ．ｑ还可以增加肌肉的分解代谢，给予ＴＮＦ－ａ可分化骨骼肌。

并且呈浓度依赖性的减少蛋白的含量，丢失肌球蛋白重链。

这种分解活动依靠核因子ｌｏＢ（ＮＦ－ｘＢ）来转换。

ＮＦ＿ＫＢ的激活包含抑制蛋白．ｃＢａ磷酸化，相继发生泛素结合体和抑制性蛋白酶体降解。

有活性的核因子进入细胞核并和ＤＮＡ上的启动区域结合，最后交互作用减少肌肉蛋白的合成。

因此，ＮＦ—ＫＢ的激活及其与基因启动子区域结合后调整泛素蛋白酶体途径被认为不但是许多炎症性疾病的中心环节，还与ＣＯＰＤ患者膈肌相关蛋白减少有关。

３．７氧自由基的作用活性氧族可致肌浆网氧化损伤、肌纤维膜调节蛋白肌丝的损伤。

肌丝氧化损伤是通过钝化肌丝对于钙的激活作用，这种机制可导致肌无力而无明显的蛋白丢失。

通过环氧合酶途径产生活性氧族可能间接损害神经肌肉传递。

呼吸的氧耗量增加和周围骨骼肌效率下降共同增加氧自由基的毒忭作用。

越来越多的资料表明，活性氧产物，如过氧化氢、超氧阴离子自由基、自由羟基等都是膈肌疲劳的促发因素。

活性氧的产生与ＮＳＬ的收缩活动密切相关，且不同的活性氧通过不同的机制损伤膈肌口２｜。

３．８医源性因素机械通气可替代或辅助呼吸肌作功，使之得到休息。

但长期的控制机械通气可导致废用性萎缩，产生呼吸机依赖、撤机困难嵋引。

ＣＯＰＤ患者因肺气肿与小气道阻塞相关的内源性呼气末正压，呼吸负衙增加，这本身就是膈肌疲劳的诱因之一。

糖皮质激素的应用可偶发急性肌坏死，但更多的是发生于与肌松剂合用时。

类固醇性肌病可由局部或系统性胰岛素生长因子表达下降所介导，可减
万方数据
垦匿堕堕壅查！！堕至筮！！鲞箜！！塑！坐』墨！！逝！：塑！：！！！！：！仝！：！！！盟竺：！！
少收缩蛋白的产生。

研究［６３发现ＣＯＰＤ急性加重
或哮喘患者治疗中可出现全身性肌病。

因为类固醇
肌病患者的体质量指数较对照组下降，营养不良，而
不是皮质激素的直接作用，不除外肌肉萎缩所致。

皮质激素、药物性重症肌无力综合征等均可导致呼
吸肌肌力下降。

４结语
综上所述，ＣＯＰＤ呼吸肌功能不全是多种因素
综合作用的结果。

通过特殊的实验评估呼吸肌力量
和耐力状况能够判别ＣｏＰＤ患者这种易疲劳的呼
吸肌状态，对于采用特殊的治疗策略如呼吸肌训练，
营养疗法，代谢方面的治疗等方面很重要。

ＣＯＰＤ
急性加重期及时发现和治疗呼吸肌疲劳可以纠正呼
吸力学异常，减少呼吸功，改善氧合，缩短机械通气
的时间。

随着医学技术的不断提高，对疾病认识的
不断深入，有望针对具体的病变环节采取针对性的
治疗，取得更好的预后。

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