分子靶向药物治疗疗效评估的重要性及其进展课件

GIST的囊性变
Desai J和Chen等学者发现，在伊马替尼治疗 GIST的过程中，囊性变是肿瘤对治疗反应的一个 特征，因此提出了利用RECIST的标准结合CT表现 出的囊性变来评价治疗的反应。
因此，将CT表现的模式分为5 种：局部进展 （FP），广义上的进展（GP），广义上的囊性改 变（GC），新的囊性病灶（NC）和新的实体病灶 （NS）。
目前认为， 18FDG-PET是评估肿瘤疗效最为敏感的 方法之一。
PET扫描
GIST患者在18FDG-PET上对伊马替尼的反应表现为 葡萄糖代谢的明显降低，这种降低通常发生在治 疗后1个月，但是最早也可以在接受治疗后的24 小时，甚至2个小时就有体现。
伊马替尼治疗疗效良好的GIST患者，18FDG-PET扫 描SUVmax的绝对值通常下降至2.5以下，平均下 降幅度超过90%。
当时，RECIST标准的可行性和准确性在对4000多 例GIST肿瘤患者的疗效评估中得到了验证。
RECIST标准
主要定义： 1）.完全缓解（CR）是指肿瘤完全消失，在4周后 得到确证； 2）.部分缓解（PR）是指肿瘤缩小≥30%，在4周 后得到确证； 3）.疾病稳定（SD）是指没有达到PR或PD标准； 4）.疾病进展（PD）则指肿瘤增大≥20 %，在此 之前没有CR、PR或SD的证据。
PET检查比CT敏感
PET疗效判定 患者（n）
完全缓解
11
CT疗效判定*
部分缓解
稳定
9
2
进展
部分缓解
2
1
1
稳定
2
1
1
进展
6
6
* EORTC的 PET评价标准（PR定义为所有病灶的SUV值大于25%）
Stroobants S. et al. Eur J Cancer 39 (2003) 2012–2020
依据肿瘤体积为标准的评估方法
——WHO和RECIST标准比较
WHO1
靶病灶根据面积测量，所测量的2个长 径要求≥2cm
部分缓解判定：所有可测量病灶最长 径乘积之和比基线降低≥50%，4周后 需要进行疗效确认
RECIST2
靶病灶根据最长径单径测量
靶病灶的最小测量体积，要求大于2倍 CT扫描层厚 部分缓解：所有靶病灶最长径之和比 基线降低≥30%，4周后需要进行疗效 确认
然而，WHO标准在使用中存在很大差异，不同研究 的结果之间常常没有可比性。
RECIST标准
1994年，欧美的肿瘤研究组织（EORTC、美国NCI 和加拿大NCI）共同成立了专门的工作组，对WHO 标准进行修订；
1999年ASCO年会上，公布了经过讨论取得共识的 RECIST标准（Response Evalua-tion Criteria in Solid Tumors），且发表于2000年2月
传统疗效评价标准的局限性
在早年有关GIST的B2222等研究中，对于 疗效判定就是直接采用RECIST标准，即完 全是根据肿瘤大小来评估伊马替尼的治疗 反应。
由于RECIST标准的敏感性低，判断伊马替 尼有效的患者比例（CR+PR）可能低于实 际；所以获得“SD”患者的生存获益与PR 患者类似。
（CR+PR %）可能低于实际发生的比例; 局部进展 的患者，可能不一定伴有体积的变化。
传统疗效评价标准的局限性
随着伊马替尼等治疗和研究的不断深入， 人们发现以肿瘤形态为基础的RECIST标准 存在明显的局限性，往往明显地低估了 GIST患者接受伊马替尼治疗后真正的临床 获益，不能准确而全面地反映患者的生活 质量和生存状态。
主要内容
概述 传统的RECIST标准 FDG-PET扫描 Choi标准及其优越性 总结
概述
胃肠道间质瘤(Gastrointestinal stromal tumors,GIST) 是一组独立起源于胃肠间质干细胞 的肿瘤，主要是由于c-kit癌基因突变导致KIT酪 氨酸激酶持续活化，细胞增殖分化失控形成的。
Journal of the National Cancer Institute。
目前，已在临床研究和实际工作中广泛应用。
RECIST标准
RECIST标准仍然坚持以肿瘤缩小为疗效判断标准 的基本原则，但是简化了肿瘤大小的测量方法， 只测量肿瘤的最长径，用病灶最长径之和（肿瘤 单径的和）来代替二维测量和径线乘积。
0.0271）。 尽管上述研究在RECIST评估的基础上，更多地关注
到肿瘤内部的变化对于疗效评估的重要性，但其本 身不是一个量化的标准，并不能进行准确、客观和 方便的评估。
新问题
今天，分子靶向治疗方兴未艾、发展迅速,，除了 对于GIST陆续有舒尼替尼（Sutent）、CCI-779等 新药不断问世，在其他许多肿瘤治疗领域也已经 带来了巨大的进步，应用日益广泛。
B2222 II期试验：Kaplan-Meier生存曲线
PD (n=17) 中位36周
SD（n=23) 中位未获得
PR（n=98) 中位248周
百分比
总Βιβλιοθήκη Baidu存期
最佳缓解 PR SD
危险患者数目
周0
40
80
98
97
92
23
22
20
中位持续时 间
248周 未达到
下限 226 149
95%CI 上限 未达到 未达到
PD
17
7
4
36周
15
56
of CD. CI：confidence interval 可信区间；LL：lower limit 低限； N/A: not available 无效的；UL：upper limit 高限
Adapted with permission Blanke MD .Poster presented at:42nd Annual Meeting of ASCO June 2-6.2006
迫切需要在分子靶向治疗的研究和实践中探索建 立一个能够客观、准确和比较全面地反映对肿瘤 治疗效果的新的临床评估标准。
PET扫描
[18F]-氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描（18F FDG-PET）是以检测肿瘤组织的代谢改变为基础， 利用肿瘤组织代谢旺盛的特点而与周围组织区分显 像的新技术手段。
手术是GIST的首要治疗手段，但是术后有高达85% 的患者出现复发、转移；而复发转移性GIST对化
疗不敏感，同时也对放疗抵抗，治疗棘手。
概述
甲磺酸伊马替尼（STI571，格列卫）是第一个肿 瘤分子靶向治疗（MTT）领域的信号传导抑制剂， 也是迄今为止经过5年以上的随访证实了安全性和 有效性的酪氨酸激酶抑制剂。
GIST的囊性变
Desai J等研究回顾性分析了17例GIST，采用伊马 替尼治疗,随访11个月.如根据RECIST标准，8例无 反应（PD），9例有反应（CR、PR和SD）;而在CT 表现上，9例有反应的患者中5例GC，1例NC，3例无 任何变化。8例PD的患者分别表现为GP、FP和NS。
GC/NC和CR/PR/SD的总生存时间优于GP患者（P =
疾病进展：所有可测量病灶最长径乘 积之和比最小值增加50%或者超过 10cm2或者已消失的病灶再次出现， 出现任何新病灶，或者由于疾病恶化 而不能复诊
疾病进展：所有靶病灶最长径之和比 肿瘤最小时增加≥20% ，或出现新发 病变
1.Green S et al. Invest New Drugs. 1992;10:239-253. 2.TherasseP et al. J Nat Cancer Inst.2000;92:205-216.
传统疗效评价标准的局限性
伊马替尼疗效的准确评估具有重要的临床意义
—— 了解伊马替尼的效果，避免盲目治疗； —— 在伊马替尼中断后，肿瘤会迅速进展。
n GIST药物治疗后，肿瘤体积的变化往往滞后； n 由于肿瘤坏死液化，治疗早期可能会表现为体积
增加，判断疗效时没有注意肿瘤密度的变化; n 由于敏感性低，临床判断有效的患者比例
PET检查比CT敏感
研究已经表明，18FDG-PET检测对判定伊马替尼治 疗转移性GIST的早期疗效具有高度的敏感性，且 与GIST患者的远期疗效明显相关。
18FDG-PET既可早期发现10％～15%的对伊马替尼 治疗无效的患者，以避免继续无效治疗的高昂费 用；又能防止仅凭肿瘤体积变化一项来“论英 雄”，低估或者否认伊马替尼的实际疗效而导致 不当停药。
PET检查比CT敏感
与18FDG-PET相比，CT检查在评估伊马替尼的疗效 上则存在明显的缺点，其原因是治疗后肿瘤体积 的变化往往滞后，常需数周或数月才能够在CT上 反映出来，通常FDG-PET至少要比CT提早8周发现 治疗起效。
同时，CT也会经常遇到不易判断的问题。
PET检查比CT敏感
Joensuu等观察到一些GIST肝转移的患者在治疗过 程中肝脏出现新的病灶，如果根据传统的评价标 准，疗效评价应为进展。然而这些患者有可能是 对治疗有反应，这些病灶有可能在治疗前表现为 与周围肝组织等密度，对此CT不容易辨别。当继 续伊马替尼治疗显效的时候，这些肿瘤的密度就 有了改变，变成囊性化，因此更容易辨认。
传统疗效评价标准的局限性
伊马替尼治疗GIST，早期体积变化小，而内部组织 成分变化大，比如出血、坏死、囊变和钙化等；
由于肿瘤内出血和囊变等因素，可能导致某些有效 病例在治疗早期，肿瘤的体积不减反而增大；
治疗过程中，瘤灶同时会发生体积、密度、肿瘤内 结节及肿瘤血管的明显变化；
CT扫描和根据RECIST评价中肿瘤小的体积变化有可 能在GIST的疗效方面发挥重要作用。
在抗肿瘤药物治疗的临床实践和新药研究中，建 立一个能够全面、客观、准确地反映治疗疗效的 评价体系（包括观察指标、手段和标准等）特别 重要。
概述
1981年，WHO组织制订了实体瘤近期客观疗效的评 价标准，即WHO (SWOG,UICC)标准，主要是根据肿 瘤的大小（肿瘤双径的乘积）来作为疗效判断的依 据，当时获得多国学者的认可并纷纷采用。
EORTC的PET标准
EORTC指南规定的18FDG-PET作为反应的生物标记物 的标准是： 1）完全代谢反应（CMR）：所有病灶的SUVs 降低 到周围组织的正常值以下。 2）部分代谢反应（PMR）：SUVmax降低25%。稳定 表现为SUV值在初值的±25%以内。 3）进展：靶病灶的SUV值增加超过25%，最长径 18FDG摄取超过20%或有新病灶产生。
选择性抑制KIT和PDGFR突变导致的酪氨酸激酶异 常活动，有效地抑制肿瘤细胞生长。伊马替尼的 出现，将晚期GIST患者的MST由19个月延长至57个 月，CBR高达84%，从而开创了GIST乃至整个恶性 肿瘤治疗的新纪元
概述
在恶性肿瘤的综合治疗中，除了手术和放疗之外， 药物治疗是非常重要的组成部分，统称为“三架 马车”。
GIST的囊性变
定义： FP：单一病灶的进展，达到RECIST规定的PD标准 或瘤内出现新的结节； GP：2个或更多瘤块达到PD； NS：出现一个或多个新病灶，其中有一个强化的 病灶，有或无囊性成分。 GC：为在2个或更多瘤块中出现囊性变； NC：出现一个或多个相对低密度的新病灶，没有 任何强化的成分。
B2222 II期试验：应用RECIST标准判断 伊马替尼疗效
1
2
1. Blanke C et al. Presented at: 2006 Gastrointestinal Cancers Symposium. Abstract 7. 2. Byrd DM et al. J Clin Oncol. 2007;25(18S):558s. Abstract 10054.
传统疗效评价标准的局限性
MTT药物是细胞的稳定药，不同于传统的细胞毒药 物，不是以杀伤肿瘤细胞作为目标，而是以肿瘤 细胞膜上或细胞内特异性表达或高表达的大分子 作为靶点，特异地作用于肿瘤细胞，阻断其生长、 转移或诱导其凋亡，同时对正常细胞的影响相对 比较小。
肿瘤体积大小的变化不能够直接和及时地反映MTT 后肿瘤内部发生的生物学改变，尤其是细胞代谢 状态或者活性的改变。
PET扫描
Gayed 等同时采用FDG-PET和CT对49例复发或转 移性GIST患者在接受伊马替尼治疗2个月后进行 疗效评估：
结果：71.4%的患者中PET与CT显示了一致性， 57.1%有反应和14.3%的患者显示缺乏疗效；仅在 28.4%的患者中PET和CT评估产生了分歧。进一步 的随访发现，PET在22.5%的患者中比CT更能准确 地早期判断患者对治疗的反应；同时，研究也比 较了PET、CT与临床表现的一致性的关系，