研究生治疗阿尔茨海默病的药物发展
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1986, 发表口服疗法他克林治 疗AD的第1篇报道
Auguste Deter
Alois Alzheimer
1906, 德国 Alois Alzheimer医生首先报道 了精神病院一名死亡的51 岁女性患者脑内的病理改 变：异常沉积物沉积
1994, 11月5日前 美国总统 Ronald Reagan 写信宣布: 他患了阿尔茨海默 病
3
什么是痴呆？
痴呆(Dementia)是一种以认知功能缺损为 核心症状的获得性临床综合征，其认知损 害的程度足以影响日常生活、社交或职业 功能或与个人以前相比有显著下降。
American Psychiatric Association. 1994.
4
痴呆的病程
认知症状 独立生活能丧失 行为障碍
护理院安置
抑制剂 PPAR-gamma agents γ－PPAR因子
JL Cummings2,72008
Disease-Modifying Treatment of Alzheimer’s Disease
Tau-related therapies Tau蛋白相关治疗 Kinase inhibitors 激酶抑制剂
老年痴呆的病理机制 与药物治疗进展
熊文碧
四川大学华西医学中心药理室
1
2
痴呆的临床症状(ABC)
认知功能损害 Cognition 记忆 定向 计算 逻辑推理 抽象思维 语言能力 视空间能力 执行功能
行为精神障碍 Behaviour 抑郁 焦虑 幻觉 妄想 徘徊 人格改变 攻击或敌意 睡眠障碍
日常生活能力减退 Ability of daily living 工具性生活能力 躯体性生活能力
Ronald Reagan
AD的临床表现
功能
语言 记忆 抽象 视空间 行为 步态
姿势 MMSE
阶段Ⅰ （轻度） 命名不能
遗忘 损害 轻到中度损害 淡漠,妄想 正常
正常
30-21分
阶段Ⅱ （中度） 感觉性失语 近期/远期
损害 异常 淡漠,妄想 徘徊 （小步态） 正常
20-11分
阶段Ⅲ （重度） 严重损害 无法测试 无法测试 无法测试 激越,昏睡,妄想
23
Disease-Modifying Therapy
改善疾病病程的治疗
Intervene in the primary disease mechanism leading to cell death对导致细胞死亡的原发病进行 干预
Slow the course of disease progression减缓疾病的 进展 Change in slope of decline 改变功能恶化曲线 Delay to major milestone 延缓里程事件
Effect increases over time随着时间增加疗效
24
Disease-Modifying Therap
20
MMSE
10 1
2
3
4
Years
5
25
Anti-amyloid Therapies
Vaccination / immunization疫苗/免疫接种 Gamma secretase inhibitors /modulators γ
29
Symptomatic Alzheimer’s Disease Therapies
Disease-modifying therapies may not improve symptoms 改善疾病病程的治疗可能不会改善症状
Symptomatic agents improve symptoms and delay progression 对症治疗的药物可以改善症状并延缓疾病 进展
促进其它微管蛋白在此核心上延伸形成微管 保持微管的稳定性，降低微管蛋白的解离 与其它蛋白质相互作用并调节蛋白的定位和功能，
JL Cummings, 2008 20
病 因 与 机 制
21
Alzheimer’s Disease Treatment Strategies
Prevention 预防 Symptomatic treatments对症治疗 Disease-modifying therapies改善疾病病程的治疗
我国医政部门统计，我国每年AD费用大约100亿。 AD已成为仅次于心脏病、癌症、中风之后导致死亡 的第4大病症。
Zhang ZX et al. 2005; 62:447-453.
9
阿尔茨海默病
Alzheimer’disease，AD
1910, Emil Kraepelin 在 《精神病学》教材第8版中将 其学生的发现命名为 “Alzheimer’s disease”
17
Amyloid Protein (Aß) is Central to the Pathogenesis of Alzheimer’s Disease
APP
淀粉样蛋白前体
Beta-Secretase β分泌酶
Amyloid
淀粉样蛋白
Aggregation; oligomer Formation形成寡聚体
AD 34%
VaD 18%
65岁以下人群
Other
DLB 5%
20%
AD
VaD
55%
20%
65岁以上人群
Count Overa AD VaD Other VaD/
ry
ll (%) (%) (%) (%) AD
韩国 9.5 5.5 1.9 2.8 0.4
中国 7.8* 4.8 2.4 0.5 0.7
日本 6.7 3.1 2.1 1.5 0.7 印度 2.4 1.2 2.0 0.0 1.4 世界 6.3 4.5 1.0 0.8 0.2
损害
蜷曲,卧床
10-0分
11
AD的影像学表现
大脑皮层萎缩以额叶、颞叶、顶叶为著， 尤其海马萎缩，脑沟增宽，脑回变窄
12
PET scan 扫描对照图
皮层萎缩主要发 生在学习和记忆 处理区，这种萎 缩主要是由皮层 突触减少和神经 元死亡所引起的
正子断层扫描 （PET scan）显 示正常人较 AD 患者具有较高水
Gamma-Secretase
γ分泌酶
Fibrillization;
plaque formation
形成斑块
Synaptotoxicity (LTP); Neurotoxicity神经毒性
18
(© JL Cummings, 2008)
Amyloid Oligomers Initiate a Cascade of
30
Symptomatic Treatments
20
MMSE
10 1
2
3
4
Years
5
31
上游 中游
痴呆的治疗
下游
32
tau蛋白的功能
Tau蛋白是含量最高的微管相关蛋白（microtubuleassociated protein, MAP）
正常脑中tau蛋白的主要细胞功能 促进微管的形成 ，参与微管组装早期的核心的形成，
脑血管 葱管样 硬化
脑血管 内血栓 形成
白质缺 血
16
Molecular Mechanisms of AD
分子水平发病机制
Beta amyloid protein production and aggregation are central to AD β－淀粉样蛋白的生成和聚集是AD发病的 关键
急性起病 阶梯样加重 危险因素 额叶损害 神经体征 步态不稳 影像证据
逐渐起病 记忆丧失 检查正常
帕金森征 幻觉
情绪波动 额叶损害 视空间损伤
行为障碍 额叶损伤 家庭病史 年轻起病
血管性 痴呆
阿尔茨 帕金森 额颞 海默病 病痴呆 叶痴呆
7
世界和亚洲国家痴呆患病率
Ot h er 29%
FT D DLB 12% 7%
5
变性性 阿尔茨海默病(AD) 路易体痴呆(LBD) 帕金森病痴呆(PDD) 额颞叶痴呆(FTD) 皮克病(Pick)
亨廷顿病(HD)
运动神经元病 多发性硬化 肌萎缩侧索硬化 进行性核上麻痹 肝豆状核变性
原发性丘脑变性
原发性基底节钙化
痴呆的原因
血管性 多发梗塞性痴呆 战略性部位的单个 梗塞 皮质下动脉硬化性 脑病(BD) 低灌注性痴呆 出血性痴呆 CADASIL病 脑淀粉样血管病 伴脑血管病的AD
结节性动脉炎
颞动脉炎
意外损伤 感染
脑外伤
艾滋病合并痴呆
拳击手痴呆 克-雅病(CJD)
脑缺氧
单纯疱疹性脑炎
蛛网膜下腔 脑膜炎/脑炎 出血
一氧化碳中 神经梅毒 毒
中毒
酒精中 毒
重金属 中毒
有机溶 剂中毒
代谢/内分泌 维生素B12缺 乏 叶酸缺乏
甲状腺功能 低下
6
常见的痴呆类型
可逆性原因？
痴呆
MCI/CIND?
平的葡萄糖吸收
（红色，黄色表 示）。
13
AD与VaD的临床鉴别
Alzheimer
AD with CVD
Vascular dementia
14
AD与VaD的临床鉴别
15
神经纤维 缠结
老年斑
AD与VaD的临床鉴别
脑淀粉样 血管病
脑血管玻 璃样变
Alzheimer
Vascular
脑血管 纤维样 增生
分泌酶抑制剂/神经递质 Beta-secretase inhibitorsβ分泌酶抑制剂 Aggregation inhibitors抑制聚集反应 Metal protein attenuating agents金属蛋白衰
减因子 RAGE inhibitors晚期糖基化终末产物 受体
Neuroprotection神经保护 Dimebon Omega-3 fatty acids ω－3脂肪酸 Curcumin 姜黄 Anti-apoptotic 抗细胞凋亡
Neurorestoration神经再生 Nerve growth factors神经生长因子 Stem cells-related interventions干细胞相关介入治疗
*北京地区
Tian J. Cambridge Handbook on Age and ageing 2005; PP261~2783.
我国65岁以上城乡居名中AD患病率超过6%，85岁以 上高达30%，与西方国家相同。
我国老年人口1亿，AD患 者约为600-700万。到本世 纪中叶，我国老年人口大 约增加到4亿，AD患者大 约会接近2000万。
Amyloid淀粉样蛋白 Over produced in familial 在家族性AD中过度表达 Aggregates in late onset AD在晚期发病者中聚集
Soluble amyloid is neurotoxic可溶性淀粉样蛋白具有神经 毒性
Soluble amyloid initiates a cascade of events leading to cell death可溶性淀粉样蛋白可启动导致细胞凋亡的级联 反应
Anti-amyloid therapies抗淀粉样蛋白治疗 Tau-related therapies Tau蛋白相关治疗 Neuroprotection神经保护治疗 Neurorestoration神经再生
22
Alzheimer’s Disease Prevention
Data sources
Cytotoxic Events
淀粉样蛋白寡聚体启动细胞毒性级联反应
Aßpeptide
Aß肽
Oligomer
寡聚体
Plaque
斑块
Neurofibrillary
Tangles
神经纤维缠结
Oxidation
氧化
Ecitotoxicity 兴奋性毒性
Inflammation
炎性反应
Cell Death细胞死亡
Currently available目前已有的 Cholinesterase inhibitors胆碱酯酶抑制剂 Memantine美金刚and NMDA receptors antagonists N甲基-D-天(门)冬氨酸受体拮抗剂
Combinatic therapies anticipated将对症和改善病程的治疗结合起来
Epidemiology Tg mouse models
Risk reduction
Education Physical activity Leisure time engagement Control of hypertension Avoid the metabolic syndrome Cholesterol reduction Avoid head injury
Auguste Deter
Alois Alzheimer
1906, 德国 Alois Alzheimer医生首先报道 了精神病院一名死亡的51 岁女性患者脑内的病理改 变：异常沉积物沉积
1994, 11月5日前 美国总统 Ronald Reagan 写信宣布: 他患了阿尔茨海默 病
3
什么是痴呆？
痴呆(Dementia)是一种以认知功能缺损为 核心症状的获得性临床综合征，其认知损 害的程度足以影响日常生活、社交或职业 功能或与个人以前相比有显著下降。
American Psychiatric Association. 1994.
4
痴呆的病程
认知症状 独立生活能丧失 行为障碍
护理院安置
抑制剂 PPAR-gamma agents γ－PPAR因子
JL Cummings2,72008
Disease-Modifying Treatment of Alzheimer’s Disease
Tau-related therapies Tau蛋白相关治疗 Kinase inhibitors 激酶抑制剂
老年痴呆的病理机制 与药物治疗进展
熊文碧
四川大学华西医学中心药理室
1
2
痴呆的临床症状(ABC)
认知功能损害 Cognition 记忆 定向 计算 逻辑推理 抽象思维 语言能力 视空间能力 执行功能
行为精神障碍 Behaviour 抑郁 焦虑 幻觉 妄想 徘徊 人格改变 攻击或敌意 睡眠障碍
日常生活能力减退 Ability of daily living 工具性生活能力 躯体性生活能力
Ronald Reagan
AD的临床表现
功能
语言 记忆 抽象 视空间 行为 步态
姿势 MMSE
阶段Ⅰ （轻度） 命名不能
遗忘 损害 轻到中度损害 淡漠,妄想 正常
正常
30-21分
阶段Ⅱ （中度） 感觉性失语 近期/远期
损害 异常 淡漠,妄想 徘徊 （小步态） 正常
20-11分
阶段Ⅲ （重度） 严重损害 无法测试 无法测试 无法测试 激越,昏睡,妄想
23
Disease-Modifying Therapy
改善疾病病程的治疗
Intervene in the primary disease mechanism leading to cell death对导致细胞死亡的原发病进行 干预
Slow the course of disease progression减缓疾病的 进展 Change in slope of decline 改变功能恶化曲线 Delay to major milestone 延缓里程事件
Effect increases over time随着时间增加疗效
24
Disease-Modifying Therap
20
MMSE
10 1
2
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4
Years
5
25
Anti-amyloid Therapies
Vaccination / immunization疫苗/免疫接种 Gamma secretase inhibitors /modulators γ
29
Symptomatic Alzheimer’s Disease Therapies
Disease-modifying therapies may not improve symptoms 改善疾病病程的治疗可能不会改善症状
Symptomatic agents improve symptoms and delay progression 对症治疗的药物可以改善症状并延缓疾病 进展
促进其它微管蛋白在此核心上延伸形成微管 保持微管的稳定性，降低微管蛋白的解离 与其它蛋白质相互作用并调节蛋白的定位和功能，
JL Cummings, 2008 20
病 因 与 机 制
21
Alzheimer’s Disease Treatment Strategies
Prevention 预防 Symptomatic treatments对症治疗 Disease-modifying therapies改善疾病病程的治疗
我国医政部门统计，我国每年AD费用大约100亿。 AD已成为仅次于心脏病、癌症、中风之后导致死亡 的第4大病症。
Zhang ZX et al. 2005; 62:447-453.
9
阿尔茨海默病
Alzheimer’disease，AD
1910, Emil Kraepelin 在 《精神病学》教材第8版中将 其学生的发现命名为 “Alzheimer’s disease”
17
Amyloid Protein (Aß) is Central to the Pathogenesis of Alzheimer’s Disease
APP
淀粉样蛋白前体
Beta-Secretase β分泌酶
Amyloid
淀粉样蛋白
Aggregation; oligomer Formation形成寡聚体
AD 34%
VaD 18%
65岁以下人群
Other
DLB 5%
20%
AD
VaD
55%
20%
65岁以上人群
Count Overa AD VaD Other VaD/
ry
ll (%) (%) (%) (%) AD
韩国 9.5 5.5 1.9 2.8 0.4
中国 7.8* 4.8 2.4 0.5 0.7
日本 6.7 3.1 2.1 1.5 0.7 印度 2.4 1.2 2.0 0.0 1.4 世界 6.3 4.5 1.0 0.8 0.2
损害
蜷曲,卧床
10-0分
11
AD的影像学表现
大脑皮层萎缩以额叶、颞叶、顶叶为著， 尤其海马萎缩，脑沟增宽，脑回变窄
12
PET scan 扫描对照图
皮层萎缩主要发 生在学习和记忆 处理区，这种萎 缩主要是由皮层 突触减少和神经 元死亡所引起的
正子断层扫描 （PET scan）显 示正常人较 AD 患者具有较高水
Gamma-Secretase
γ分泌酶
Fibrillization;
plaque formation
形成斑块
Synaptotoxicity (LTP); Neurotoxicity神经毒性
18
(© JL Cummings, 2008)
Amyloid Oligomers Initiate a Cascade of
30
Symptomatic Treatments
20
MMSE
10 1
2
3
4
Years
5
31
上游 中游
痴呆的治疗
下游
32
tau蛋白的功能
Tau蛋白是含量最高的微管相关蛋白（microtubuleassociated protein, MAP）
正常脑中tau蛋白的主要细胞功能 促进微管的形成 ，参与微管组装早期的核心的形成，
脑血管 葱管样 硬化
脑血管 内血栓 形成
白质缺 血
16
Molecular Mechanisms of AD
分子水平发病机制
Beta amyloid protein production and aggregation are central to AD β－淀粉样蛋白的生成和聚集是AD发病的 关键
急性起病 阶梯样加重 危险因素 额叶损害 神经体征 步态不稳 影像证据
逐渐起病 记忆丧失 检查正常
帕金森征 幻觉
情绪波动 额叶损害 视空间损伤
行为障碍 额叶损伤 家庭病史 年轻起病
血管性 痴呆
阿尔茨 帕金森 额颞 海默病 病痴呆 叶痴呆
7
世界和亚洲国家痴呆患病率
Ot h er 29%
FT D DLB 12% 7%
5
变性性 阿尔茨海默病(AD) 路易体痴呆(LBD) 帕金森病痴呆(PDD) 额颞叶痴呆(FTD) 皮克病(Pick)
亨廷顿病(HD)
运动神经元病 多发性硬化 肌萎缩侧索硬化 进行性核上麻痹 肝豆状核变性
原发性丘脑变性
原发性基底节钙化
痴呆的原因
血管性 多发梗塞性痴呆 战略性部位的单个 梗塞 皮质下动脉硬化性 脑病(BD) 低灌注性痴呆 出血性痴呆 CADASIL病 脑淀粉样血管病 伴脑血管病的AD
结节性动脉炎
颞动脉炎
意外损伤 感染
脑外伤
艾滋病合并痴呆
拳击手痴呆 克-雅病(CJD)
脑缺氧
单纯疱疹性脑炎
蛛网膜下腔 脑膜炎/脑炎 出血
一氧化碳中 神经梅毒 毒
中毒
酒精中 毒
重金属 中毒
有机溶 剂中毒
代谢/内分泌 维生素B12缺 乏 叶酸缺乏
甲状腺功能 低下
6
常见的痴呆类型
可逆性原因？
痴呆
MCI/CIND?
平的葡萄糖吸收
（红色，黄色表 示）。
13
AD与VaD的临床鉴别
Alzheimer
AD with CVD
Vascular dementia
14
AD与VaD的临床鉴别
15
神经纤维 缠结
老年斑
AD与VaD的临床鉴别
脑淀粉样 血管病
脑血管玻 璃样变
Alzheimer
Vascular
脑血管 纤维样 增生
分泌酶抑制剂/神经递质 Beta-secretase inhibitorsβ分泌酶抑制剂 Aggregation inhibitors抑制聚集反应 Metal protein attenuating agents金属蛋白衰
减因子 RAGE inhibitors晚期糖基化终末产物 受体
Neuroprotection神经保护 Dimebon Omega-3 fatty acids ω－3脂肪酸 Curcumin 姜黄 Anti-apoptotic 抗细胞凋亡
Neurorestoration神经再生 Nerve growth factors神经生长因子 Stem cells-related interventions干细胞相关介入治疗
*北京地区
Tian J. Cambridge Handbook on Age and ageing 2005; PP261~2783.
我国65岁以上城乡居名中AD患病率超过6%，85岁以 上高达30%，与西方国家相同。
我国老年人口1亿，AD患 者约为600-700万。到本世 纪中叶，我国老年人口大 约增加到4亿，AD患者大 约会接近2000万。
Amyloid淀粉样蛋白 Over produced in familial 在家族性AD中过度表达 Aggregates in late onset AD在晚期发病者中聚集
Soluble amyloid is neurotoxic可溶性淀粉样蛋白具有神经 毒性
Soluble amyloid initiates a cascade of events leading to cell death可溶性淀粉样蛋白可启动导致细胞凋亡的级联 反应
Anti-amyloid therapies抗淀粉样蛋白治疗 Tau-related therapies Tau蛋白相关治疗 Neuroprotection神经保护治疗 Neurorestoration神经再生
22
Alzheimer’s Disease Prevention
Data sources
Cytotoxic Events
淀粉样蛋白寡聚体启动细胞毒性级联反应
Aßpeptide
Aß肽
Oligomer
寡聚体
Plaque
斑块
Neurofibrillary
Tangles
神经纤维缠结
Oxidation
氧化
Ecitotoxicity 兴奋性毒性
Inflammation
炎性反应
Cell Death细胞死亡
Currently available目前已有的 Cholinesterase inhibitors胆碱酯酶抑制剂 Memantine美金刚and NMDA receptors antagonists N甲基-D-天(门)冬氨酸受体拮抗剂
Combinatic therapies anticipated将对症和改善病程的治疗结合起来
Epidemiology Tg mouse models
Risk reduction
Education Physical activity Leisure time engagement Control of hypertension Avoid the metabolic syndrome Cholesterol reduction Avoid head injury