临床试验方案

临床试验方案
研究目标
本研究的目的是基于以往取得良好临床疗效的基础上，通过与对照药比较，评价痔血宁合剂治痔出血的有效性。

研究内容
本研究通过与目前已上市的三类中药（痔宁片）对照，通过盲法对各期痔出血病人开展临床观察，以评估痔血宁的有效性与安全性。

研究方案（双盲）
（一）研究设计：采用平行对照、随机区组、双盲双模拟、多中心设计方法。

（二）样本含量：根据《新药审批办法》的要求，以100对作为该研究样本含量，考虑不超过20%的退出率，总例数定为120对，共计240例。

（三）随机分组：采用整体分层区组随机化方法。

按中心进行分层，层数为2，区段
为14，区组长度为6。

通过SAS统计软件PROC PLAN 过程语句，给定种子数，产生240例受试者所接受处理（试验组与对照组）的随机安排，即列出流水号为001-240所对应的治疗分配（即整体随机编码表）。

（四）对照方法：对照药选用，系已上市的功效主治与本药相近的药，其疗效肯定，符合有效、可比的原则。

（五）盲法设计：按照双盲临床试验规范化操作步骤，对试验药和对照药进行重新包装和分配，包括应急信件。

采用两级盲法设计，第一级为各号所对应的处理（盲底），第二级为两处理组所对应的代号（随机指定为A和B）。

两级盲底分别单独密封，各一式两份，分别存放于组长单位药品临床研究基地办公室和申办者处。

病例收集结束，建立数据库并锁定数据后进行两级揭盲，先明确各编码号对应的处理组代号进行统计分析，完成统计分析后在明确各代号对应的处理。

出现严重不良事件、或死亡、或需紧急抢救时，由分中心负责研究者报告监查员及主要研究者，决定是否需拆开应急信件。

盲底泄露或应急信件拆阅率超过20%，即定为双盲试验失效。

应急信件：每一编号的试验药物均有对应的应急信件，应急信件内装有该编号药物属何种类的纸条。

应急信件保存于各试验中心主要研究者处。

病例选择
（一）诊断标准：
1.西医诊断标准
根据2000年4月中华医学会外科学分会肛肠外科学组成都会议及中药新药临床研究指导原则制定的诊断分类标准。

（1）症状
①间歇性便时肛门部出血，表现为大便带血、染血、滴血或射血。

②大便或劳累后，有囊性肿块脱出肛门外，能自行复位或需手法复位或不能复位。

③肛门部有异物感，伴有坠胀不适和疼痛。

（2）体征
齿线上见红色囊性肿块，常见于右前、右后、左侧，表面粘膜充血、糜烂或
有纤维化病变。

（3）内痔分期（根据《中药新药治疗痔疮的临床研究指导原则》）
Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期
便血染纸或滴血滴血、射血量多少或不出血少或大便带血
脱出不脱出脱出可自行还纳易脱出，需手还纳脱出嵌顿或不能还纳
痔粘膜改变充血，轻度糜烂充血，糜烂，有明显出血点增生纤维
化增生纤维化
痔核大小囊性隆起，较小多大于1cm2 痔核大，界线不清长呈环状
符合症状中①、②项和体征者可作出内痔诊断，并根据症状体征轻重进行分期。

2.中医证候诊断标准（参照1995年《中华人民共和国中医药行业标准》制定）
3.湿热下注证：便血色鲜，量较多，肛内肿物外脱，可自行回缩，肛门灼热。

舌红，苔黄腻，脉滑数。

4.症状分级量化
（1）便血
0：正常0分
1：轻度2分带血
2：中度4分滴血
3：重度6分射血
（2）坠痛
0：正常0分
1：轻度2分肛门不适，下坠为主
2：中度4分坠胀，有轻度疼痛
3：重度6分疼痛较重，需用止痛药
（3）脱垂
0：正常0分
1：轻度1分能复位
（4）痔粘膜
0：正常0分
1：轻度2分充血
2：中度4分糜烂
3：重度6分有出血点
（5）痔大小
0：正常0分2个时相为正常，如2~4，7~9
1：轻度1分每增加1个时相，如2~5，7~10
2：中度2分每增加2个时相，如2~6，7~11
3：重度3分每增加3个时相，如2~7，7~12
（6）局部不适
0：正常0分
1：潮湿1分
2：分泌物2分
3：瘙痒3分
（7）大便干燥或秘结
0：无0分
1：有1分
（8）小便黄赤
0：无0分
1：有1分
（9）口苦咽干
0：无0分
1：有1分
（10）舌质红，苔黄腻
0：无
1：有
（11）脉滑
0：无
1：有
（二）纳入标准
1.符合西医诊断标准的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期内痔或混合痔的内痔部分及中医诊断为湿热下注证者
2.年龄在18-65岁者，性别不限
3.住院或门诊患者
4.已签署进入知情同意书者
5.治疗期间同意不使用其它针对痔的治疗
（三）排除标准
1.痔合并肛瘘、肛周脓肿者、直肠息肉、肛乳头瘤、直肠恶性肿瘤或畅道感染者
2.两周前使用过与治疗本病疗效有关的药物或疗法者
3.妊娠或哺乳期妇女
4.过敏体质及对多种药物过敏者
5.合并心血管、脑血管、肝、肾、造血系统等原发性疾病，精神病患者
6.下列实验室指标异常：尿蛋白>+，镜下尿红细胞>+（尿HB不作为判断指标）；ALT、SCr、BUN超过正常值上限20%以上；有临床意义的心律失常。

7.怀疑或确有酒精、药物滥用病史，或根据研究者的判断具有降低入组可能性或使入组复杂化的其他病变，如工作环境经常变动等已造成失访的情况
8.正在参加其他药物临床试验的患者
9.病情危重，难以对新药的有效性和安全性作出确切评价者
（四）受试者退出试验的条件
1.研究者决定的退出
受试者退出试验是指已经入选的受试者在试验过程中出现了不宜继续进行试验的情况下，研究者决定该病例退出其试验。

（1）使用受试药物的受试者在一定时间内病情未达到某种程度的改善，虽然尚未完成规定的疗程，为了保护受试者，让该受试者退出试验，接受其他有效治
疗。

（2）在临床试验中，受试者发生了某些合并症、并发症或特殊生理变化，不适宜继续接受试验者。

（3）使用了禁止合用的其它治疗或药物等，影响有效性和安全性判定者。

（4）发生不良事件及严重不良事件，不适宜继续接受试验的受试者。

（5）受试者不按时复诊或失访，依从性差者。

2.受试者自行退出试验
根据知情同意书的规定，受试者有权中途退出试验，或受试者虽未明确提出试验，但不再接受用药及检测而失访。

也属于“退出”（或称”脱落”)。

应尽可能了解其退出的原因，并加以记录。

如：自觉疗效不佳；对某些不良反应感到难以耐受；有事不能继续接受临床研究；经济因素；或未说明原因而失访等。

3.无论何种原因，对退出试验的病例，应保留其病例记录表，并以其最后一次的检测结果转接为最终结果,对其疗效和不良反应进行全数据分析。

（五）中止试验标准
试验中止是指临床试验尚未按方案结束，中途停止全部试验。

试验中止的目的主要是为了保护受试者权益，保证试验质量，避免不必要的经济损失。

中止试验的标准：
1.试验中发生严重安全性问题，应及时中止试验。

2.试验中发现药物治疗效果太差，甚至无效，不具有临床价值，应中止试验，一方面避免延误受试者的有效治疗，同时避免不必要的经济损失。

3.在试验中发现临床试验方案有重大失误，难以评价药物效应；或者一项设计较好的方案在实施中发生了重要偏差，再继续下去，难以评价药物效应。

4.申办者要求中止（如经费原因、管理原因等）。

5.国家药品监督管理局因某种原因勒令中止试验。

受试者退出试验条件
1.出现过敏反应或严重不良事件者，根据医生判断应该停止临床试验者，即中止该病例临床试验。

2.病程中出现病情恶化，根据医生判断应该停止临床试验者，即中止该病例临床试验，并作无效病例处理。

3.患者在临床试验过程中不愿意继续进行临床试验，向主管医生提出退出临床试验的要求，可以退出该病例临床试验。

（六）提前中止试验条件
1.试验中发生严重不良事件。

2.试验中发现试验用药疗效太差，不具有临床价值。

3.临床试验方案设计或实施中发生了重要偏差，难以评价药物效应。

4.申办者因经费等原因提出提前中止临床试验。

5.提前终止临床试验应及时通知研究各方。

（七）病例的脱落与处理
1.脱落的标准：所有填写了知情同意书并筛选合格进入随机化试验的受试者，无论何时何因退出，只要没有完成方案所规定的观察周期的受试者，均作为脱落病例。

未满1个疗程病情痊愈而自行停药者，不作为脱落病例。

2.脱落病例的处理
（1）当受试者脱落后，研究者应采取登门、预约随访、电话、信件等方式，
尽可能与受试者联系，询问理由、记录最后一次服药时间、完成所能完成的评估项目。

（2）过敏反应、不良反应、治疗无效而退出试验病例，研究者应根据受试者实际情况，采取相应的治疗措施。

（3）脱落病例均应妥善保存有关试验资料，即作留档，也是进行全分析集统计所需。

脱落病人无需另补。

（八）病例的剔除
1.“违反合法性”，即指病例选择违反了入组标准，本不应当进行随机化。

2.未曾使用试验用药。

3.在随机化之后没有任何数据。

资料统计分析前，由统计人员及主要研究者讨论判断病例是否剔除。

治疗方案
（一）药品来源
1.试验药品来源：痔血宁合剂、痔血宁合剂安慰剂、痔宁片安慰剂由申办者提供。

2.对照药品：痔宁片由湖南三九南开制药有限公司生产。

（二）处理编码
即本方案的整体随机编码，由临床试验组长单位指导产生。

（三）药品准备
按照随机对照的试验方法包装。

（四）标签与药盒准备
1.标签：统一标签格式、药品包装分配文件。

2.药盒：每位受试者一个大包装药盒。

（五）应急信件准备
每一编号的药物均有对应的应急信件。

应急信件内存放所对应的实际药物信息，保存于各试验中心主要研究者处。

（六）药品包装
每位受试者一个人一个大包装药盒，内外包装分别贴标签。

（七）药品分配
按随机确定的各中心分配的药物编号，各医院分发相应编号药物。

各中心筛选病人，合格者入选，由药品管理员按每位受试者就诊先后顺序逐例发药。

每次就诊仅给予足够一个治疗阶段，药品管理员应及时填写“试验药品使用记录表”。

（八）用药方法
试验药品：痔血宁合剂，口服，20ml/次，3次/日。

痔宁片安慰剂，口服，3片/次，3次/日。

对照药品：痔宁片，口服，3片/次，3次/日。

痔血宁安慰剂，口服，20ml/次，3次/日。

（九）疗程
7天
（十）依从性
采用药物计数法，监控受试者的依从性。

每次随访时，要求患者必须把剩余的试验药物带来，由医生亲自清点药品的数量，在病例上记录并计算依从性。

（十一）合并用药
患者在治疗期间不能同时使用针对痔的治疗，如果同时使用，则视为无效病例。

患者因其它疾病在本次治疗期间使用的药物应记录在病例报告表中的合并用药表中。

（十二）药品清点
每次复诊时，观察医生如实记录受试者接受、服用和归还药品数量，判断受试者服药依从性，并在病例报告表上及时记录。

（十三）药品保存
药品管理员负责，专柜加锁，室温干燥处保存。

（十四）研究用药品标签
临床研究批件号：编号：
临床试验方案
痔血宁合剂
（临床研究用药）
功能主治：具有清热燥湿，凉血止血之功效，用于治疗各期内痔出血，辨证属于湿热下注者。

用法用量：痔血宁合剂：20ml/次，3次/日，口服
痔宁片：3片/次，3次/日，口服
规格：痔血宁合剂：200ml/瓶；痔宁片：0.48g×20片/ 盒
贮藏：阴凉干燥处
批号：
使用期限：1年
生产厂家：
注意：按医嘱服用药物，剩余药品请在复查时带回
观测指标
（一）安全性指标
1．一般体检项目
2．血、尿、便常规+潜血化验（治疗前后分别观测一次）。

3．心、肝、肾功能检查（治疗前后分别观测一次）。

4．全身反应（随时记录）。

（二）疗效性指标
1．详细询问病史，观察主要临床症状变化。

2．起效时间缓解时间
3．肛镜检查。

疗效判定标准
（一）疾病疗效判定标准（参照1992年全国肛肠学术会议制定标准，只录内痔、混合痔）
1.临床控制：便后无出血，无脱垂，肛镜检查痔粘膜恢复正常，痔核缩小，疗效指数≥95%。

2.显效：便后无出血，无脱垂，痔核红肿消退或明显消退，肛镜检查，内痔粘
膜轻度充血，痔核变小，疗效指数≥75%。

3.有效：便后仍有少量出血，伴轻度脱垂，肛镜检查痔粘膜轻度充血，疗效指数≥50%。

4.无效：症状和体征较疗前无改善，甚至加重；或疗效指数＜50%者。

（二）中医证候判定标准
1.痊愈：症状、体征消失或基本消失，疗效指数≥95%。

2.显效：症状、体征明显改善，疗效指数≥75%。

3.有效：症状、体征均有好转，疗效指数≥30%。

4.无效：症状、体征无明显改善，疗效指数＜30%。

注：疗效指数计算公式（尼莫地平法）：[（治疗前积分－治疗后积分）÷治疗前积分]×100%。

（三）单个症状疗效评定标准
1.便血
有效：疗后症状积分为0
无效：疗后症状积分大于0
2.对坠痛、痔粘膜、痔大小等症状进行疗效评定
症状消失：治疗后积分为0。

显效：治疗后积分比治疗前降低2/3以上(≥2／3)。

有效：治疗后积分比治疗前降低1／3以上，但不足2／3。

无效：治疗后积分比治疗前降低不足1／3，甚至增加。

安全性评价
本次试验中的安全性参数设为整个研究过程中的不良事件，在用药后第2、3次随访时由医生将不良事件的有关信息记录在CRF表的不良事件报告中。

在记录不良事件时应判断该事件是否为严重不良事件（SAE），是否与试验用药有关，其严重程度（应注意：重度不良事件不等于SAE）。

必要时给予适当处理，并将上述内容记录于CRF表的不良事件报告表中。

不良事件的观察
（一）不良事件的记录
1.不良事件的定义
自受试者签署知情同意书并入选试验开始至最后一次随访之间，发生的任何不利医疗事件，无论与试验药物是否有因果关系，均判定为不良事件。

2.获取不良事件信息
研究医师应用简洁的医学术语报告医生直接观察到的或者受试者自发报告的所有不良事件。

另外，治疗开始后的每次就诊均需向受试者询问不良事件情况。

3.不良事件记录
试验期间应如实填写不良事件记录表，包括不良事件的发生时间、严重程度、持续时间、采取的措施和转归。

不良事件应记录在指定的CRF不良事件表中。

4.不良反应严重程度判定标准
在填写CRF的不良事件表时，研究者将使用轻度、中度、重度来描述不良事件的强度。

为统一标准，事件强度的分级如下：
（1）轻度：不影响受试者的正常功能。

（2）中度：一定程度上影响到受试者的正常功能。

（3）重度：明显影响受试者的正常功能。

注意区别不良事件的严重程度和强度。

重度用来描述强度，不一定是SAE。

例如头痛可能在强度上表现为重度，但不能列入SAE，除非它符合下述SAE的标准。

5.不良事件与试验药物关系的判断标准
研究者应对不良事件和研究药物以及合并用药之间可能存在的关联作出评估，参照以下5级分类标准评定。

（1）肯定有关：反应出现符合用药后合理的时间顺序，反应符合所疑药物已知的反应类型；停药后改善，重复给药再出现该反应。

（2）可能有关：反应出现符合用药后合理的时间顺序，反应符合所疑药物已知的反应类型；受试者的临床状态或其它治疗方式也有可能产生该反应。

（3）可能无关：反应出现不太符合用药后合理的时间顺序，反应不太符合所疑药物已知的反应类型；受试者的临床状态或其它的治疗方式有可能产生该反应。

（4）无关：反应出现不符合用药后合理的时间顺序，反应有符合非试验药物已知的反应类型；受试者的临床状态或其它的治疗方式可能产生该反应，疾病状态改善或停止其它治疗方式反应消除，重复使用其它治疗方法反应出现。

（5）无法评定：反应出现与用药后的时间顺序无明确关系，与该药品已知的反应类型相似，同时使用的其它药物也可能引起相同的反应。

（二）SAE（严重不良事件）
1.SAE定义
不良事件符合下面1条或以上标准时归为SAE：
①死亡
②有生命危险（如：有马上死亡的危险）
③导致住院治疗或住院时间延长
④永久或严重致残
⑤先天畸形缺陷
有些还没有导致死亡、生命危险或需住院的医疗事件，经过适当的医学判断，认为其可能对受试者造成危害或需药物或外科手术治疗以避免上述情况的发生，也应视为SAE。

2.发生SAE时对病例的处理
发生与试验药物无关并对受试者无严重伤害的SAE，受试者也能按期随访，可继续试验；其他情况均应退出；退出前争取按第56天治疗结束时的要求检测全部项目。

3.SAE的记录与报告
临床试验过程中的任何SAE，必须立即报告本单位和主要研究单位临床研究基地伦理委员会、烟台荣昌制药有限公司，并在24小时内报告国家药品监督管理局安监司，同时研究者必须填写SAE表，记录SAE的发生时间、严重程度、持续时间、采取的措施和转归。

（三）应急信件的拆阅
当受试者发生紧急情况，需立即查明某一受试者服药的种类时，研究单位的主要研究者可将随每份药品下发的相应编号的应急信件拆阅，内有该受试者所服药物编号的药品名称。

同时立即将处理结果通知临床监查员。

质量控制与质量保证
1.实验室的质控措施：各参加临床试验医院实验室建立统一实验检测指标、标准操作规程和质量控制程序。

特殊检查项目必须由专人负责。

2.参加临床试验的研究者必须具有临床试验的专业特长、资格和能力，经过资格审核，人员要求相对固定。

3.临床试验开始前培训：通过临床试验开始前培训使研究人员对于临床试验方案及其各指标具体内涵有充分理解和认识。

4.对住院病人，每次服药有护士给药到位，保证服入，进行药片计数，对门诊病人，要对受试者讲清用药方案和要求，按医嘱服药，进行药片计数。

5.采用药物计数法，监控受试者依从性。

每次随访时，要求患者必须把余试验药片带来，由医生亲自清点药品的数量，在病例上记录并计算依从性。

试验药品依从性＝[（发药量－剩余量）÷处方量]×100%。

数据管理
（一）研究者填写数据要求
1.对所有填写了知情同意书并筛选合格进入试验的患者，均须认真、详细记录病例报告表中的任何项目，不得空项、漏项（无记录的空格划横线）。

2.病例报告表中所有数据需与受试者病历数据核对，保证无误。

3.病例报告表作为原始数据，做任何更正时只能划线，旁注改后数据，并有研究者签名标注日期。

4.原始化验单粘贴在病例报告表后化验单粘贴处。

5.对显著偏高或在临床接受范围以外的数据，须加以核实，由研究者做必要说明。

6.请参照病例报告表填写说明
（二）监查员监察数据要求
1.监查员在试验过程中要定期到各试验中心检查受试者的知情同意及筛选纳入情况。

2.确认所有病例报告表填写正确并与原始资料一致。

3.所有错误或遗漏均以改正或注明，经研究者签名并注明日期。

4.每一受试者的剂量改变、治疗变更、合并用药、间发疾病等均应确认并记录。

5.核实入选受试者的退出与失访均在病例报告表中予以说明。

6.确认所有不良事件均以记录在案，严重不良事件以作出报告记录在案。

7.核实试验用药品是否按照有关规定进行供应、储藏、分发、收回，并做相应的记录。

（三）数据库建立及数据录入
1．建立数据库：根据病例报告表表格的项目采用Epi –Data2.0软件建立相应的录入程序，并设定录入时的逻辑审查限定条件，对数据库进行试运行，进而建立本试验专用的数据库系统。

2．数据录入：由数据管理员进行数据同步录入，采用两次录入法。

（1）数据的审核：对数据库采用Epi –Data2.0软件中的核查功能进行每一项目的查对，报告不一致的结果值，逐项核对原始调查表，予以更正。

（2）数据管理员在录入过程中如有疑问，可填写“数据问题表”，返回监查员，由研究者对疑问表中的问题进行书面解答并签名，交回数据管理员，“数据问题表”应妥善保管。

（四）数据库的锁定
在盲态审核并认为所建立的数据库正确后，将由主要研究者、申办者、统计分析人员和药品监督管理人员对数据进行锁定。

锁定后的数据文件不允许再作变动。

数据库将交统计分析人员按统计计划书要求进行统计分析。

试验数据的统计分析
1.样本含量确定的依据
根据国家药品监督管理局颁布的《药品注册法》（2002）《新药审批办法》1999的要求，至少完成有效病例100对，随机分为试验组和对照组。

2.统计分析数据的选择
意向性分析（Intention-to-treat，ITT）：对所有经随机化分组，并至少服用一次药品的全部病例，将其中未能观察到全部治疗过程的病例资料，用最后一次观察数据结转到试验最终结果，对疗效和不良事件发生率进行意向性分析。

 符合方案数据分析（Per-Protocol population，PP）：所有符合试验方案、依从性好、试验期间未服禁止用药、完成CRF规定填写内容的病例，或服用试验用药数量在80%~120%者，对其疗效进行统计分析。

3.人群：
有三组分析人群用于评估：意向性治疗人群（ITT）、符合方案人群（PP）和安全性人群（ITT）
4.统计分析计划
统计分析将采用SPSS10.0统计分析软件进行计算。

所有的统计检验均采用双侧检验，P值小于或等于0.05将被认为所检验的差别有统计意义。

不同治疗组各次就诊的计量资料将采用均数±标准差进行统计描述。

与筛选期基础值进行比较，采用配对t检验比较组内前后差异。

两组治疗前后的变化采用方差分析（ANOVA）和Wilcoxon秩和检验进行比较。

不同治疗组各次就诊的计数资料采用频数（构成比）进行统计描述。

两组治疗前后的变化采用χ2检验或非参数检验。

 脱落分析：两组总脱落率和由于不良事件而脱落率的比较将采用χ2检验。

 基础值的均衡性分析：采用方差分析或χ2检验来比较人口学资料和其它基础值指标，以衡量两组均衡性如何。

 有效性分析：采用方差分析方法评估有效性指标。

由于本研究是一个多中心临床试验，在作此分析时，将考虑中心效应对疗效指标的影响。

 安全性分析：χ2检验采用比较两组不良事件发生率，并列表描述本次试验所发生的不良事件；实验室检验结果在试验前后正常/异常的变化情况以及发生异常改变时与试验药物的关系。

伦理学要求
本临床试验遵循赫尔辛基（2000年版）和中国有关临床试验研究规范、法规进行。

在试验开始之前，由研究单位伦理委员会批准该试验方案后方可实施本试验方案。

每一位患者入选本研究前，研究医师有责任以书面文字形式，向其或指定代表完整、全面地介绍研究的目的、程序和可能的风险。

应让患者知道他们有权退。