头孢呋辛酯片在中国健康受试者的药动学及生物等效性研究

２０２０，Ｖｏｌ．３７，Ｎｏ ４
药品评价
［基金项目］　十三五“重大新药创制”科技重大专项（编号：２０１７ＺＸ０９３０４００１，项目名称：恶性肿瘤等疾病示范中药新临床评价技术平台建设）［作者简介］　李敏，女，高级工程师，研究方向：头孢抗生素一致性评价研究。

Ｅ ｍａｉｌ：ｌｅｅｍｉｎｍａｉｌ＠１２６ ｃｏｍ
［通讯作者］　王菊勇，女，研究员，博士，研究方向：Ⅰ期临床试验研究。

Ｅ
ｍａｉｌ：ｗａｎｇｊｕｙｏｎｇ１＠１２６ ｃｏｍ头孢呋辛酯片在中国健康受试者的药动学
及生物等效性研究
李敏１，李雪２，陈潮２，胡利敏１，张锁庆１，王菊勇２
（１．华北制药河北华民药业有限责任公司，河北石家庄０５２１６５；２．上海中医药大学附属龙华医院Ｉ期临床试验研究室，上海２０００３２）
［摘要］　目的：评价２种头孢呋辛酯片在中国健康受试者的生物等效性及安全性。

方法：按单中心、开放、随机、单次给药、两制剂、两序列、两周期、交叉试验设计。

空腹和餐后条件下各入组３４例受试者，随机交叉单次口服受试制剂和参比制剂１２５ｍｇ，用ＬＣ ＭＳ／ＭＳ法测定血浆中头孢呋辛的浓度，用ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ６ ３软件计算头孢呋辛的药动学参数，并进行生物等效性评价。

结果：受试者服用受试制剂和参比制剂后，空腹组血浆中头孢呋辛的主要药代动力学参数如下：Ｃｍａｘ分别为（
１９０４ ２±４１９ １６），（１９９６ ４±３８６ ５５）ｎｇ·ｍＬ－１；ＡＵＣ０ ｔ分别为（５９４２ ８８４９±１２７８ ８８５５），（６０１７ ２７８７±１１９９ １８０８）ｈ·ｎｇ·ｍＬ－１
；ＡＵＣ０ ∞分别为（
５９９７ ４０６３±１２６７ ７０５５），（６０７７ ５７６７±１１９６ ４６１９）ｈ·ｎｇ·ｍＬ－１
；餐后组血浆中头孢呋辛的主要药代动力学如下：Ｃｍａｘ分别为（２２２３ ２±４６７ ７２），（２１１９ ７±５０４ ４１）ｎｇ·ｍＬ－１
；ＡＵＣ０ ｔ分别为（７４５４ ２６８７±１０６４ ２３３４），（７４７１ ５３６４±１０３０ ６３７７）ｈ·ｎｇ·ｍＬ－１；ＡＵＣ０ ∞分别为（
７５１２ ５１２６±１０６０ ９５５７），（７５４１ ２８９８±１０５０ ７０８４）ｈ·ｎｇ·ｍＬ－１。

２种制剂的Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０ ｔ和ＡＵＣ０ ∞，经对数转换后几何均值比（９０％ＣＩ）分别为空腹状态下９４ ９６％（８７ ８４％～１０２ ６５％），９８ ５７％（９３ ９８％～１０３ ３８％），９８ ５２％（９４ ０２％～１０３ ２４％）；餐后状态下１０５ ３９％（９７ ５１％～１１３ ９１％），９９ ６８％（９７ １８％～１０２ ２４％），９９ ５７％（９７ １２％～１０２ ０７％）。

结论：２种头孢呋辛酯片在中国健康受试者中具有生物等效性。

［关键词］　头孢呋辛酯片；中国健康受试者；药代动力学；生物等效性
［中图分类号］　Ｒ９６９ ４ ［文献标志码］　Ａ ［文章编号］　２０９５－３５９３（２０２０）０４－０２９１－０４
ＰｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃａｎｄＢｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅｏｆＣｅｆｕｒｏｘｉｍｅＡｘｅｔｉｌＴａｂｌｅｔｓｉｎＣｈｉｎａＨｅａｌｔｈｙＳｕｂｊｅｃｔｓ
ＬＩＭｉｎ１，ＬＩＸｕｅ２，ＣＨＥＮＣｈａｏ２，ＨＵＬｉ ｍｉｎ１，ＺＨＡＮＧＳｕｏ ｑｉｎｇ１，ＷＡＮＧＪｉｕ ｙｏｎｇ
２
（１．ＮＣＰＣＨｅｂｅｉＨｕａｍｉｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏ．，Ｌｔｄ，ＨｅｂｅｉＳｈｉｊｉａｚｈｕａｎｇ０５２１６５，Ｃｈｉｎａ；
２．ＤｒｕｇＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ′ＬｏｎｇＨｕａＨｏｓｐｉｔａｌＳｈａｎｇｈａｉＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２０００３２，Ｃｈｉｎａ）［Ａｂｓｔｒａｃｔ］　Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：ＴｏｅｖａｌｕａｔｅｔｈｅｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅｏｆｔｗｏｋｉｎｄｓｏｆＣｅｆｕｒｏｘｉｍｅＡｘｅｔｉｌＴａｂｌｅｔｓｉｎＣｈｉｎａｈｅａｌｔｈｙｓｕｂｊｅｃｔｓ Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ｔｈｉｓｗａｓａｓｉｎｇｌｅ ｃｅｎｔｅｒ′ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ′ｏｐｅｎ ｌａｂｅｌ′ｓｉｎｇｌｅ ｄｏｓｅ′ｔｗｏ ｐｅｒｉｏｄ′ｃｒｏｓｓ ｏｖｅｒｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓｔｕｄｙ Ａｔｏｔａｌｏｆ３４ｓｕｂｊｅｃｔｓｉｎｆａｓ ｔｅｄａｎｄ２４ｓｕｂｊｅｃｔｓｉｎａｆｅｄｓｔａｔｅｗｅｒｅｇｉｖｅｎｓｉｎｇｌｅｏｒａｌｄｏｓｅｏｆｔｅｓｔａｎｄｒｅｆｅｒｅｎｃｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆＣｅｆｕｒｏｘｉｍｅＡｘｅｔｉｌＴａｂｌｅｔｓ（ｅａｃｈ１２５ｍｇ），ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ ＴｈｅｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｏｆｃｅｆｕｒｏｘｉｍｅｉｎｈｕｍａｎｐｌａｓｍａｗａｓｍｅａｓｕｒｅｄｂｙＬＣ ＭＳ／ＭＳ Ｍａｉｎｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｐａｒａｍｅｔｅｒｓｗｅｒｅｃａｌ ｃｕｌａｔｅｄｂｙｕｓｉｎｇＷｉｎＮｏｎｌｉｎ６ ３ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｒ
ｅｓｕｌｔｓ：Ｔｈｅｍａｉｎｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｐａｒａｍｅｔｅｒｓｏｆｃｅｆｕｒｏｘｉｍｅｏｆｔｈｅｔｅｓｔａｎｄｔｈｅｒｅｆｅｒｅｎｃｅｐｒｅｐ ａｒａｔｉｏｎｓｗｅｒｅａｓｆｏｌｌｏｗｓ：ｔｈｅｆａｓｔｉｎｇｓｔａｔｅＣｍａｘｗｅｒｅ（１９０４ ２±４１９ １６），（１９９６ ４±３８６ ５５）ｎｇ·ｍＬ－１
．ＡＵＣ０ ｔｗｅｒｅ（５９４２ ８８４９±１２７８ ８８５５），（６０１７ ２７８７±１１９９ １８０８）ｈ·ｎｇ·ｍＬ－１；ＡＵＣ０ ∞ｗｅｒｅ（（５９９７ ４０６３±１２６７ ７０５５），（６０７７ ５７６７±１１９６ ４６１９）ｈ·ｎｇ·ｍＬ－１ ＴｈｅｆｅｄｓｔａｔｅＣｍａｘｗｅｒｅ（２２２３ ２±４６７ ７２），（２１１９ ７±５０４ ４１）ｎｇ·ｍＬ－１．ＡＵＣ０ ｔｗｅｒｅ（７４５４ ２６８７±１０６４ ２３３４），（７４７１ ５３６４±１０３０ ６３７７）ｈ·ｎｇ·ｍＬ－１．ＡＵＣ０ ∞ｗｅｒｅ（７５１２ ５１２６±１０６０ ９５５７），（７５４１ ２８９８±１０５０ ７０８４）ｈ·ｎｇ·ｍＬ－１ Ｔｈｅｇｅｏｍｅｔｒｉｃｍｅａｎｒａｔｉｏ（９０％ＣＩｃｏｎｆｉｄｅｎｔｉａｌｉｎｔｅｒｖａｌ）ａｆｔｅｒｌｏｇａｒｉｔｈｍｉｃｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎｆｏｒＣｍａｘ、ＡＵＣ０ ｔａｎｄＡＵＣ０ ∞ｗ
ｅｒｅ９８ ９４ ９６％（８７ ８４％－１０２ ６５％），９８ ５７％（９３ ９８％－１０３ ３８％），９８ ５２％（９４ ０２％－１０３ ２４％）ｉｎｆａｓｔｉｎｇｇｒｏｕｐａｎｄｗｅｒｅ１０５ ３９％（９７ ５１％－１１３ ９１％），９９ ６８％（９７ １８％－１０２ ２４％），９９ ５７％（９７ １２％－１０２ ０７％）ｉｎｆｅｄｇｒｏｕｐ Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：Ｔｗｏ
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１９２·
２０２０年第３７卷第４期
ｋｉｎｄｓｏｆＣｅｆｕｒｏｘｉｍｅＡｘｅｔｉｌＴａｂｌｅｔｓａｒｅｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄｔｏｂｅｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ．
［ＫｅｙＷｏｒｄｓ］　Ｃｅｆｕｒｏｘｉｍｅａｘｅｔｉｌｔａｂｌｅｔｓ；ＨｅａｌｔｈｙＣｈｉｎｅｓｅｓｕｂｊｅｃｔｓ；Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ；Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ
头孢呋辛酯为二代头孢菌素类抗生素，其特点是抗菌谱广、肾脏毒性较低、渗透性强，且对β 内酰胺酶具有较高的稳定性。

它通过与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白结合，抑制细胞分裂和生长，最后使细菌溶解和死亡。

头孢呋辛具有广谱抗菌作用，适应范围广，可用于敏感菌所致的呼吸道感染、耳、鼻、喉科感染、泌尿道感染、皮肤和软组织感染、骨和关节感染、淋病、败血症及脑膜炎等其他感染。

口服经胃肠道吸收后，在酯酶作用下迅速水解为头孢呋辛而发挥抗菌作用。

根据国家药品监督管理局药品审评中心《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究指导原则》的要求，结合ＦＤＡ《头孢呋辛酯片生物等效性指导原则》，本研究进行空腹和餐后给药试验，通过用ＬＣ ＭＳ／ＭＳ法检测中国健康受试者空腹及餐后状态下单次交叉口服受试制剂与参比制剂后血浆中头孢呋辛的浓度，比较两者的药代动力学参数，评价２种国产和进口制剂的生物等效性，为药物注册和临床试验提供理论依据［１ ４］。

１　材料与方法
１ １　药品与仪器
受试制剂头孢呋辛酯片：规格１２５ｍｇ，批号：Ｅ３１２１７１１６１，含量９８ ７％，有效期至２０１９年３月，华北制药河北华民药业有限责任公司提供；参比制剂头孢呋辛酯片，规格：２５０ｍｇ，批号：Ｃ７７４４０４；含量（按头孢呋辛计）：１００ ４％，有效期至２０１９年４月，ＧｌａｘｏＷｅｌｌｃｏｍｅＯｐｅｒａｔｉｏｎｓ生产。

头孢呋辛对照品，批号１４５１ ０１６Ａ１，含量９９ ４％，ＴＬＣＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｔａｎｄ ａｒｄｓ（ＴＬＣ）提供；头孢呋辛 ｄ３（内标），批号：２ ＧＡＣ ６４ １，化学纯度９８ ０％由ＴｏｒｏｎｔｏＲｅｓｅａｒｃｈＣｈｅｍｉｃａｌｓＩｎｃ 。

ＬＣ ３０ＡＤＸＲ高效液相色谱系统，日本岛津公司产品；ＡＢＳｃｉｅｘＡＰＩ５５００质谱仪为美国应用生物系统公司。

１ ２　研究设计
本研究采用单中心、开放、随机、单剂量、两周期、两交叉、空腹和餐后给药试验设计。

由筛选期（－１５～－２）及试验期组成，其中试验期分为第一周期（２ｄ）、清洗期（５ｄ）和第二周期（２ｄ）。

筛选期选择合格的健康成年受试者３４名，每种性别不少于总人数的１／３。

随机分配至Ａ（受试制剂／参比制剂）、Ｂ（参比制剂／受试制剂）两个序列组中，按顺序交叉给药。

本研究由上海中医药大学附属龙华医院国家药物临床试验机构承担，研究方案经上海中医药大学附属龙华医院伦理委员会审批通过。

１ ３　受试者
所有受试者均在签署书面知情同意书后进入试验。

经询问病史，用药史和过敏史，无心、肝、肾、内分泌、消化道、免疫系统、呼吸系统、代谢异常、肿瘤和重症肌无力等病史，无克林霉素或林可霉素、青霉素药物过敏史或过敏体质，青霉素类、头孢类、青霉素衍生物、青霉胺及头霉素类过敏者；无烟、酒嗜好，无药物滥用史。

对研究用药及对青霉素类、头孢类、青霉素衍生物、青霉胺及头霉素类过敏者；入选前３个月内献过血，或因其他原因失血超过４００ｍＬ；非妊娠期或哺乳期妇女。

无４８ｈ内饮用任何包含咖啡因的饮料或食物；经实验室检查包括血常规、尿常规、肝功能、肾功能、血脂、血液妊娠检查、体格检查、静息状态生命体征和１２ 导联心电图检查均正常或无临床意义异常，乙醇呼吸检查阴性。

试验期间统一饮食，禁止吸烟、饮酒、摄入饮料，禁止剧烈运动。

１ ４　给药方法
受试者于每个周期给药前１ｄ入住病房。

服药前禁食至少１０ｈ，空腹组受试者空腹单次口服受试制剂或参比制剂，２４０ｍＬ温水送服。

餐后组受试者于服药当天早上７：３０左右开始进食高脂高热量餐，要求必须在３０ｍｉｎ内进餐完毕。

开始进餐后３０ｍｉｎ准时单次口服受试制剂或参比制剂，２４０ｍＬ温水送服。

服药前１ｈ及服药后１ｈ内禁止饮水。

服药后４ｈ内禁食，服药后４、１０ｈ统一进食标准午餐和晚餐。

第一周期受试者服药受试制剂或参比制剂，则第二周期服用参比制剂或受试制剂。

１ ５　血样采集及处理
每个周期于服药前１ｈ，服药后０ ２５、０ ５、０ ７５、１、１ ５、２、２ ５、３、３ ５、４、５、６、８、１２ｈ受试者前臂静脉全血约４ｍＬ置于ＥＤＴＡ Ｋ２抗凝剂真空负压采血管中，轻柔颠倒混匀３～５次，采集后即刻置于冰浴中，于１ｈ内４℃离心１０ｍｉｎ（１５００ｇ），离心分离后的血浆样品被分成两份，其中取１ｍＬ血浆加入检测管中，剩余血浆样本放入到备份管内，２ｈ内放置于超低温冰箱，直至样本转运。

转运过程全程冷链监控（约－８０℃）。

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２
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２０２０，Ｖｏｌ．３７，Ｎｏ ４药品评价
１ ６　测定方法
１ ６ １　测定条件　色谱条件：色谱柱为ＡＣＱＵＩＴＹＵＰＬＣＢＥＨＣ
１８
（２ １ｍｍ×５０ｍｍ，１ ７μｍ）；流动相Ａ为２ｍｍｏｌ·Ｌ－１醋酸铵的０ １％甲酸的水溶液，流动相Ｂ为０ １％甲酸的乙腈溶液；梯度洗脱；柱温为６０℃；流速为０ ６０ｍＬ·ｍｉｎ－１；自动进样器温度为６℃；进样量为５ ０μＬ。

质谱条件采用电喷雾离子源（ＥＳＩ源），负离子扫描，离子喷射电压：－４５００Ｖ；温度５００℃喷雾气（Ｎ２）压力６０ｐｓｉ；辅助气（Ｎ２）压力６０ｐｓｉ；气帘气体（Ｎ２）压力４０ｐｓｉ；负离子方式检测；扫描方式为多重反应检测（ＮＲＭ）；头孢呋辛离子对ｍ／ｚ４２３ ０～２０６ ８，内标头孢呋辛 ｄ３离子对ｍ／ｚ４２６ ０～２１０ ０，碰撞能量为－２０ｅＶ。

１ ６ ２　血浆样本处理　血浆样本在冰浴条件下进行处理，取５０ ０μＬ样本置于９６孔板中，加入２０ ０μＬ内标工作溶液（内标１０００ｎｇ·ｍＬ－１，乙腈∶水 １∶１）加入２００μＬ含０ １％甲酸的甲醇溶液，涡旋３ｍｉｎ，４℃、４０００ｒ·ｍｉｎ－１，离心１５ｍｉｎ）。

取上清液１００μＬ至新的９６孔板中，加入２００μＬ水混合后于４℃、４０００ｒ·ｍｉｎ－１，离心１５ｍｉｎ后进样分析。

１ ７　方法学验证
在测定条件下，待测物头孢呋辛和内标保留时间约为０ ４３ｍｉｎ，头孢呋辛和内标通道出峰保留时间出相互未见明显干扰，高浓度进样后未见明显残留。

空白血浆制备标准曲线浓度为：１０ ０、２０ ０，１００，２５０，５００，２５００，４０００，５０００ｎｇ·ｍＬ－１，进行前处理后进样检测得头孢呋辛峰面积与内标峰面积之比和浓度线性回归方程ｙ＝０ ００２２９２ｘ＋０ ００４４４９。

Ｒ２＝０ ９９８２，线性范围为１０～５０００ｎｇ·ｍＬ－１，定量下限为１０ ０ｎｇ·ｍＬ－１
采用定量下限（ＬＬＯＱ）、低（ＱＣＬ）、中（ＱＣＭ）、高（ＱＣＨ）４个浓度血浆质控样品（１０ ０、３０ ０、２０００、３７５０ｎｇ·ｍＬ－１），每个浓度平行６份，批内准确度偏差为－２ ９％～３ ５％，批内变异系数≤３ ５％，批间准确度偏差为－２ １％～２ ０％，批间变异系数≤２ ９％。

采用ＱＣＬ、ＱＣＭ、ＱＣＨ血浆质控样品，提取回收率分别为９２ ２％、９４ ４％、９４ ７％，变异系数为１ ５％。

内标平均提取回收率为９６ １％，变异系数为２ ５％。

ＱＣＬ、ＱＣＭ、ＱＣＨ浓度质控样品内标归一化基质效应变异系数为２ ５％、０ ６％和１ １％，脂血、溶血基质对待测物和内标测定无显著影响。

待测物贮备液和工作液在－２０℃条件下稳定３３ｄ，在室温避光条件下分别稳定２４ ６ｈ；全血在黄光灯或日光灯下，室温和冰浴条件下均稳定２ｈ；血浆基质样品室温下稳定２３ ７ｈ，－２０℃和－８０℃条件下稳
定３７ｄ和１０９ｄ；制备后样品在６℃条件下稳定１６５ｈ；血浆基质样品在－２０℃和－８０℃条件下反复冻融５次后稳定。

１ ８　药动学参数计算及生物等效性判定
应用ＰｈｏｅｎｉｘＷｉｎＮｏｎｌｉｎ６ ３软件进行统计分析，计算药动学参数，对主要药动学参数（Ｃ
ｍａｘ
、ＡＵＣ
０ ｔ
及
ＡＵＣ
０ ∞
，）进行自然对数转换后，考虑周期效应、制剂
效应、序列效应，以ｌｎＣ
ｍａｘ
、ｌｎＡＵＣ
０ ｔ
、ｌｎＡＵＣ
０ ∞
为因变
量进行多因素方差分析，对ｔ
ｍａｘ
进行非参数检验，以方差分析结果为基础，采用９０％ＣＩ分析法，当受试制
剂与参比制剂药动学参数Ｃ
ｍａｘ
、ＡＵＣ
０ ｔ
及ＡＵＣ
０ ∞
的几何均值比的９０％ＣＩ均在８０ ００％～１２５ ００％等效区间内，则认为两制剂生物等效。

２　结果
２ １　受试者入组和完成情况
试验分为空腹给药组和餐后给药组，空腹组受试者和餐后组受试者全部完成试验，均纳入安全性分析集、药动学参数分析集及生物等效分析集。

空腹组入组３５名受试者，完成试验３３名，男性２１例，女性１２例，平均年龄为（２５ ４±３ ０９）岁，平均身高为（１６６ ７５±８ ４３）ｃｍ，平均体重为（６３ ０８±９ ５０）ｋｇ，平均体重指数（ＢＭＩ）为（２２ ５７±１ ８０７）ｋｇ·ｍ－２；餐后组入组３４名受试者，男性１９例，女性１５例，平均年龄为（２５ ４±３ ０１）岁，平均身高为（１６７ ５５±８ ３１）ｃｍ，平均体重为（６２ ９９±９ １７）ｋｇ，平均体重指数（ＢＭＩ）为（２２ ３５±１ ９６）ｋｇ·ｍ－２。

２ ２　血药浓度 时间曲线
空腹组口服头孢呋辛酯受试制剂和参比制剂后平均血浆药物浓度 时间曲线见图１，餐后组口服头孢呋辛酯受试制剂和参比制剂后平均血浆药物浓度 时间曲线见图２，无论空腹或餐后给药，服用受试制
剂和参比制剂后药时曲线均相似。

图１　受试者空腹口服头孢呋辛酯片后平均血药浓度 时间曲线
·
３
９
２
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２０２０年第３７卷第４期
２ ３　药动学参数
空腹和餐后口服头孢呋辛酯受试制剂和参比制剂后主要药动学参数见表１。

２ ４　生物等效性评价
健康受试者空腹口服头孢呋辛酯受试制剂和参比制剂后，主要药动学参数Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０ ｔ及ＡＵＣ０ ∞经对数转换后几何均值比分别为，进行方差分析和双单侧ｔ检验，９５％ＣＩ分别为９４ ９６％（８７ ８４％～１０２ ６５％），９８ ５７％（９３ ９８％～１０３ ３８％），９８ ５２％（９４ ０２％～１０３ ２４％），经非参数轶和检验，ｔｍａｘ差异无统计学意义（
Ｐ＞０ ０５）。

健康受试者高脂餐后口服受试制剂和参比制剂后，主要药动学参数Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０ ｔ及ＡＵＣ０ ∞经对数转换后几何均值比分别为，进行方差分析和双单侧ｔ检验，９０％ＣＩ分别为１０５ ３９％（９７ ５１％～１１３ ９１％），９９ ６８％（９７ １８％～
１０２ ２４％），９９ ５７％（９７ １２％～１０２ ０７％）。

中国健康受试者空腹或餐后口服受试制剂和参比制剂后，Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０ ｔ及ＡＵＣ０ ∞的几何均值比９０％ＣＩ均在８０ ００％～１２５ ００％，
因此两制剂生物等效。

图２　受试者餐后口服头孢呋辛酯片后平均血药浓度 时间曲线
表１　空腹组和餐后组受试者单次口服头孢呋辛酯片受试制剂和参比制剂的药动学参数
参数
空腹（ｎ＝３３）
餐后（ｎ＝３４）
受试制剂参比制剂受试制剂
参比制剂ｔｍａｘ
（ｈ）１ ９８（０ ９８，５ ００）１ ５０（０ ９８，５ ００）２ ４９（１ ００，５ ００）２ ００（１ ００，５ ００）Ｃｍａｘ
（ｎｇ·ｍＬ－１
）１９０４ ２±４１９ １６１９９６ ４±３８６ ５５２２２３ ２±４６７ ７２２１１９ ７±５０４ ４１ＡＵＣ０ ｔ（ｎｇ·ｍＬ－１
·ｈ）５９４２ ８８±１２７８ ８８６０１７ ２８±１１９９ １８７４５４ ２７±１０６４ ２３７４７１ ５４±１０３０ ６４ＡＵＣ０ ∞（ｎｇ·ｍＬ－１
·ｈ）５９９７ ４１±１２６７ ７１
６０７７ ５８±１１９６ ４６
７５１２ ５１±１０６０ ９５
７５４１ ２９±１０５０ ７１
ｔ１／２
（ｈ）１ ３１±０ １９
１ ３０±０ １６
１ ３５±０ １７
１ ４４±０ ３１
２ ５　安全性评价
本次试验空腹组为３５名受试者，２名受试者提前退出试验，进入安全性分析集的３３例受试者，空腹试验共有４例（１２ １％）受试者发生５例次ＡＥ，均为ＴＥＡＥ，其中受试制剂 参比制剂组有１例受试者发生２例次与研究药物相关ＴＥＡＥ，参比制剂 受试制剂组未发生与研究药物相关ＴＥＡＥ，ＡＥ、ＴＥＡＥ、与研究药物相关ＴＥＡＥ的发生率在两序列组别间均无统计学差异（Ｐ＞０ ０５）。

整个试验过程中，无３级及３级以上ＴＥＡＥ发生，没有ＳＡＥ发生，包括死亡。

没有受试者因Ｔ
ＥＡＥ提前退出或停用药物。

除２例受试者出现尿常规检查异常外，其他受试者的各项检查均未见异常。

所有异常均未采取治疗措施，结局均为痊愈。

餐后组试验中３４例受试者餐后试验共有７例（２０ ６％）受试者发生８例次ＡＥ，均为ＴＥＡＥ，其中受试制剂
参比制剂组有３例（１７ ６％）受试者发生３例次ＴＥＡＥ，参比制剂 受试制剂组有４例（２３ ５％）受试者发生５例次Ｔ
ＥＡＥ。

餐后试验中仅参比制剂 受试制剂组发生１例次与研究药物可能有关的ＴＥＡＥ，发生在接受受试制剂阶段，
ＰＴ分类为丙氨酸氨基转移酶升高。

Ａ
Ｅ、ＴＥＡＥ、与研究药物相关ＴＥＡＥ的发生率在两序列组别间均无统计学差异（Ｐ＞０ ０５）。

整个试验过程中，无３级及３级以上ＴＥＡＥ发生，没有ＳＡＥ发生，包括死亡。

没有受试者因ＴＥＡＥ提前退出或停用药物。

除６例受试者尿常规和血生化检查中出现异常外，其他受试者的各项检查均未见异常。

所有异常均未采取治疗措施，结局均为痊愈。

受试制剂头孢呋辛酯片与参比制剂安全性均较好，受试制剂与参比制剂间未见明显差异。

３　讨论
头孢呋辛酯是临床常用抗生素，本研究中中国健康受试者单次空腹口服头孢呋辛酯片１２５ｍｇ受试制剂和１
２５ｍｇ参比制剂后快速吸收，受试制剂和参比制剂ｔｍａｘ中位数为１ ９８ｈ（０ ９８ｈ～５ ００ｈ）、１ ５０ｈ（０ ９８ｈ～５ ００ｈ），平均半衰期分别为１ ３０和１ ３１ｈ；餐后口服试制剂和参比制剂ｔｍａｘ中位数为２ ４９ｈ（１ ００ｈ～５ ００ｈ）、２ ００ｈ（１ ００ｈ～５ ００ｈ），平均半衰期分别为１ ３５和１ ４４ｈ，进餐使口服吸收略延缓，
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２０２０，Ｖｏｌ．３７，Ｎｏ ４药物管理
３　讨论
癌症往往伴随着疼痛，准确评估疼痛是合理、有效止痛治疗的前提。

疼痛是患者的主观感受，想要准确评估患者的疼痛及其严重程度，需要患者配合，并以患者的主述为主［８］。

对癌症疼痛的评估应该遵循“常规、量化、全面、动态”评估的原则［９］。

２０１１年卫生部联合中国抗癌协会发布了“癌痛规范化治疗示范病房”创建活动的通知，在全国范围的二级、三级医院中建设“无癌痛示范病房”，将癌痛规范化治疗理念全面推广和实施［１０］。

癌痛规范化示范病房对药剂科也提出了相应的要求：①需要指定专科临床药师参与创建活动，负责癌痛药物用药指导；②定期对癌痛治疗药物使用情况进行动态分析，为临床合理用药提供指导；③对全院进行癌痛治疗药物合理使用宣教；④参与创建科室的查房，对患者开展癌痛治疗药物的宣教工作，指导患者合理用药［９，１１］。

癌痛治疗方法包括：（１）因癌症本身及其并发症等引起疼痛的病因治疗；（２）根据ＷＨＯ三阶梯止痛治疗指南的药物止痛治疗；（３）通过介入治疗、针灸等其他疗法［８，９］。

ＷＨＯ在１９８６年向全球范围内推广“三阶梯止痛原则”，现仍是癌症疼痛治疗的指导原则［１２］。

ＷＨＯ推荐在药物利用研究中使用ＤＤＤ这个度量单位［１３］。

药品接近实际使用过程中的ＤＤＤ，是人为设定的［１４］。

以ＤＤＤ作为测量单位，较以往单纯的统计某药品销售金额和使用量更为合理，解决因药品价格、规格以及各种药物临床应用时剂量不同无法比较的问题，可以较好地反映出药物的ＤＤＤｓ［１５］。

但是ＤＤＤｓ分析方法只能从宏观上分析药品的使用情况，在临床应用中还应根据联合用药等情况并结合患者的生理情况、病情变化及经济状况等进行个体化考量，才能更全面地考察用药的合理性。

参考文献
［１］　杨嵌，王宝云，王世宇 四川省某医院癌痛药品使用情况分析［Ｊ］．中药与临床，２０１８，２９（２）：５７ ５８．
［２］　刘琨，刘蜀宝 《新编药物学》（第１７版）简评［Ｊ］．中南药学，２０１４（９）：９４０ ９４２．
［３］　陈颖，蓝维维，刘德承 ２０１１—２０１５年癌痛患者用药规范性评价及疗效分析［Ｊ］．临床合理用药杂志，２０１６，９（６）：３４ ３６．
［４］　曾春生，曾红学，黄作超，等 “癌痛规范化治疗示范病房”创建前后癌痛药使用分析［Ｊ］．中国疼痛医学杂志，２０１５，２１（４）：３１２ ３１４，３１６．［５］　胡克勤，高玲 我院非甾体抗炎药的使用分析［Ｊ］．中国医院药学杂志，２００６，２６（１１）：１４２５ １４２６．
［６］　中华医学会骨科学分会 骨科常见疼痛的处理专家建议［Ｃ］．全国骨质疏松及代谢性骨病学术会议，２００９：１９４ １９６
［７］　覃旺军，任夏洋，李然，等 癌症疼痛管理药学专家共识［Ｊ］．中国疼痛医学杂志，２０１９，２５（１１）：８０１ ８０２．
［８］　胡夕春，王杰军，常建华，等 癌症疼痛诊疗上海专家共识（２０１７年版）［Ｊ］．中国癌症杂志，２０１７，２７（４）：３１３ ３１５．
［９］　中华人民共和国卫生部 癌症疼痛诊疗规范（２０１１年版）［Ｊ］．中华危重症医学杂志（电子版），２０１２，１７（１）：１５３ １５８．
［１０］　于世英 癌痛诊疗规范及示范病房的自评标准解读［Ｊ］．中国疼痛医学杂志，２０１２，１８（１２）：７０６ ７０８．
［１１］　北京护理学会肿瘤专业委员会，北京市疼痛治疗质量控制和改进中心 北京市癌症疼痛护理专家共识（２０１８版）［Ｊ］．中国疼痛医学杂志，２０１８，２４（９）：６４１ ６４８．
［１２］　中华人民共和国国家卫生健康委员会（国卫办医函号） 癌症疼痛诊疗规范（２０１８年版）［Ｊ］．临床肿瘤学杂志，２０１８，２３（１０）：９３７ ９４４．
［１３］　ＷＨＯＣｏｌｌａｂｏｒａｔｉｎｇＣｅｎｔｒｅｆｏｒＤｒｕｇＳｔａｔｉｓｔｉｃｓＭｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｏｒａｔｃｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎａｎｄｄｄｄａｓｓｉｇｎｍｅｎｔ［Ｍ］．１３ｔｈｅｄ Ｎｏｒｗａｙ：ＮｏｒｗｅｇｉａｎＩｎｓｔＰｕｂｌＨｌｔｈ，２００９：１６．
［１４］　李艳，丁庆明 限定日剂量在药物利用研究中的应用［Ｊ］．中国合理用药探索，２０１０，７（９）：６ ８．
［１５］　苏细妮，方美兰，秦译炜 我院第二类精神药品门急诊处方统计与分析［Ｊ］．中国药物应用与监测，２０１３，９（４）：２２４ ２２６．
（收稿日期：２０２０ ０５ ０７）
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药物暴露量增加（ＡＵＣ增加约１５％），Ｃ
ｍａｘ
略有增加。

健康受试者服用受试制剂和参比制剂后发生的与研究药物相关的不良反应发生率相似［５，６］。

本研究结果显示，受试头孢呋辛酯片与ＧｌａｘｏＷｅｌｌｃｏｍｅＯｐｅｒａｔｉｏｎｓ公司生产的的头孢呋辛酯片吸收的速度与程度基本一致，发生不良反应发生率均相似，在空腹和餐后单次给药条件下，受试药物和参比药物均生物等效。

参考文献
［１］　国家药品监督管理局药品审评中心 以药动学参数为终点评价指标的化学
药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则［ＥＢ／ＯＬ］．（２０１５ １１ ２７）［２０１９ １２ ２４］．ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｄｅ．ｏｒｇ．ｃｎ／ｚｄｙｚ．ｄｏ？ｍｅｔｈｏｄ＝ｌａｒｇｅＰａｇｅ＆ｉｄ＝３５３３４２ｃ９７６８３ｄ４ｆｂ
［２］　国家药典委员会 中华人民共和国药典（四部）［Ｍ］．２０１５年版．北京：中国医药科技出版社，２０１５：３６３ ３６８．
［３］　国家药品监督管理局 生物等效性研究的统计学指导原则［Ｓ］．２０１８．［４］　ＵＳＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ Ｄｒａｆｔｇｕｉｄａｎｃｅｏｎｃｅｐｈａｌｅｘｉｎ［ＥＢ／ＯＬ］．（２００８ ０７ ０１）［２０１９ １２ ２４］．ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ ｆｄａ ｇｏｖ／ｄｏｗｎｌｏａｄｓ／Ｄｒｕｇｓ／Ｇｕｉｄ ａｎｃｅＣｏｍｐｌｉａｎｃｅＲｅｇｕｌａｔｏｒｙＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／Ｇｕｉｄａｎｃｅｓ／ＵＣＭ１４８１８９ ｐｄｆ．
［５］　李江帆，李可欣，武志昂 药物临床试验机构生物等效性试验实施阶段质量风险管理研究［Ｊ］．中国新药杂志，２０１８，２７（１１）：１２７７ １２８２．
［６］　曹端文，陈英，左容，等 仿制药生物等效性试验中基于ＰＤ ＣＡ模式的血样质量管理［Ｊ］．中国新药杂志，２０１８，２７（７）：７３８ ７４１．
（收稿日期：２０２０ ０１ ２４）
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